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3,4二氢异喹啉盐衍生物.pdf

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二氢异 喹啉 衍生物
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摘要
申请专利号:

CN200680019645.3

申请日:

2006.06.01

公开号:

CN101208305A

公开日:

2008.06.25

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 217/04公开日:20080625|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D217/04 主分类号: C07D217/04
申请人: 韩瓦化学有限公司
发明人: 金君合; 李大飞; 俦俊勇; ?#25628;?#20975;; 李友荪; 纪海明
地址: 韩国首尔市
优?#28909;ǎ?/td> 2005.6.1 KR 10-2005-0046749
专利代理机构: ?#26412;?#37329;信立方知识产权代理有限公司 代理人: 黄 威
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法律状态
申请(专利)号:

CN200680019645.3

授权公告号:

||||||

法律状态公告日:

2011.03.23|||2008.08.20|||2008.06.25

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及3,4-二氢异喹啉盐衍生物。更具体地是,本发明涉及以下化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物。

权利要求书

权利要求书
1.  一种以下化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物:

化学式(I)
其中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵基;
X表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。

2.  根据权利要求1所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物,其中,R1和R2表示C1-C10烷氧基,它们之间可以相同,也可以不同。

3.  根据权利要求1所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物,其中,R3表示C1-C18烷基。

4.  根据权利要求1所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物,其中,R3表示取代?#32426;?#22522;。

5.  一种以下化学式(I)所示的抗真菌化合物3,4-二氢异喹啉盐衍生物:

化学式(I)
其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求1中的相同。

6.  一种以下化学式(II)所示的异喹啉盐衍生物:

化学式(II)
其中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵基;
X-表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。

7.  根据权利要求6所示的异喹啉盐衍生物,其中,R1和R2表示C1-C10烷氧基,它们之间可以相同,也可以不同。

8.  根据权利要求6所示的异喹啉盐衍生物,其中,R3表示C1-C18烷基。

9.  根据权利要求6所示的异喹啉盐衍生物,其中,R3表示取代?#32426;?#22522;。

10.  一种以下化学式(II)所示的抗真菌化合物异喹啉盐衍生物:

化学式(II)
其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求6中的相同。

11.  一种药物制剂,其包含药物有效量的以下化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物:

化学式(I)
其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求1中的相同。

12.  根据权利要求11所示的药物制剂,其中,该制剂具有抗真菌活性。

13.  一种药物制剂,其包含药物有效量的以下化学式(II)所示的异喹啉盐衍生物:

化学式(II)
其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求5中的相同。

14.  根据权利要求11所示的药物制剂,其中,该制剂具有抗真菌活性。

15.  一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括如下步骤:
(1)通过以下化学式(III)和化学式(IV)所示化合物间的反应,来制备以下化学式(VI);
(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(VI)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(VII);以及
(3)使以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(VII)所示化合物在催化剂作用下发生反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求1中的相同。

16.  一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括如下步骤:
(1)通过以下化学式(III)和化学式(V)所示化合物间的反应,来制备以下化学式(VI);
(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(VI)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(VII);以及
(3)使以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(VII)所示化合物在催化剂作用下发生反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求1中的相同。

17.  一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括如下步骤:
(1)通过以下化学式(III)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(□)所示化合物;
(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(□)所示化合物在催化剂作用下发生的反应,来制备以下化学式(IX)所示化合物;以及
(3)将以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(IX)所示化合物与以下化学式(V)所示化合物进行反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求1中的相同。

18.  一种通过以下化学式(X)所示化合物与以下化学式(V)所示化合物间的反应来制备异喹啉盐衍生物的方法:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-的定义与权利要求6中的相同。

说明书

说明书3,4-二氢异喹啉盐衍生物
技术领域
本发明涉及3,4-二氢异喹啉盐衍生物。更具体地是,本发明涉及以下化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物:

化学式(I)
其中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵基;
X-表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。
背景技术
真菌感染可归为皮肤癣菌病和系统性真菌病一类。由于系统性真菌病对人体可能有致命威胁,所以研?#31354;?#20204;一直在致力于开发治疗系统性真菌病的新型抗真菌制剂。尤其是,在免疫缺陷等特定状况下,可能出现某些曲霉和念珠菌等病原真菌微生物,这是导致人类死亡的真正原因。也就是说,对于AIDS一类的免疫缺陷病患者,一旦真菌感染其组织或血液后,会导?#28388;?#20129;。
控制真菌的脂代谢对抑制真菌在人体内的寄居和生长是非常重要的。麦角甾醇是真菌细胞内典型的脂类物?#21097;?#23427;是细胞膜的重要组成成分,对细胞分?#36873;?#29983;长和代谢活动有重要作用。
长期以来,抗真菌药物的研究主要集中在抑制固醇合成方面,因为真菌的生长?#35272;?#20110;固醇的生物合成。
多烯类和氮?#29992;?#21270;合物?#30416;?#22823;家所知,一般用作抗真菌药。
氮?#29992;?#25239;菌药物通过抑制霉菌固醇生物合成所需的固醇14-α去甲基化酶,来控制真菌。但是,氮?#29992;?#25239;菌药物还会抑制人体内的14-α去甲基化酶,所以有可能引起肝肾中?#38236;?#21103;作用。
所以,需要研制一种副作用较小、即使长期服用也不易产生耐药性的有效的抗菌制剂。
发明内容
技术问题
本发明的一个主要目的是要提供以下化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物:

化学式(I)
其中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵根;
X-表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。
本发明的另一个目的是要提供以下化学式(II)所示的异喹啉盐衍生物:

化学式(II)
以上化学式(II)中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵基;
X-表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。
本发明的再一目的是要提供含有药物有效量的化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物的药物组合物。
本发明的还有一目的是要提供含有药物有效量的化学式(II)所示的异喹啉盐衍生物的药物组合物。
本发明的另外一目的是要提供一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括:(1)通过以下化学式(III)和化学式(IV)所示化合物间的反应,来制备以下化学式(VI);(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(VI)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(VII);以及(3)使以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(VII)所示化合物在催化剂作用下发生反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
本发明的还一目的是要提供一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括:(1)通过以下化学式(III)和化学式(V)所示化合物间的反应,来制备以下化学式(VI);(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(VI)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(VII);以及(3)使以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(VII)所示化合物在催化剂作用下发生反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
本发明的再一目的是要提供一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括:(1)通过以下化学式(III)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(□)所示化合物;(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(□)所示化合物在催化剂作用下发生的反应,来制备以下化学式(IX)所示化合物;以及(3)将以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(IX)所示化合物与以下化学式(V)所示化合物进行反应:


其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
本发明的还一目的是要提供一种通过以下化学式(X)所示化合物与以下化学式(V)所示化合物间的反应来制备异喹啉盐衍生物的方法:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
技术方案
本发明的上述目的可以通过提供以下化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物?#35789;?#29616;。

化学式(I)
上式中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵基;
X-表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。
本发明的另一目的可通过提供以下化学式(II)所示的异喹啉盐衍生物:

化学式(II)
以上化学式(II)中,R1和R2之间可以相同,也可以不同,表示氢、卤素或烷氧基,或者,R1和R2表示亚甲二氧基、C1-C2烷氧羰基氨基或C1-C3烷氨基;
R3表示氢、烷基、C1-C18烯基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#33476;基或?#32426;?#22522;;
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之间可以相同,也可以不同,它们表示氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、?#20132;?#21462;代?#20132;?#30813;基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、取代苄氧基、甲氧基羧基、C1-C4烷氧羰基或铵基;
X-表示无机酸离子、有机酸离子和卤离子。
例如,上述3,4-二氢异喹啉盐衍生物和异喹啉盐衍生物如表1所示。
下表1中分别列出了以上化学式(I)所示的新化合物及其用沙氏葡萄糖琼脂、察氏琼脂培养基和酵母提取物-蛋白胨-葡萄糖琼脂培养基根据琼脂稀释法测定的对白色念珠菌(Candida albicans)(KCTC 1940)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)(ATCC 9642)和酿酒酵母菌(Saccharomy cescerevisiae)的相对活性。
对新化合物的相对活性进行评定并表示如下:如果一定浓度的对照药物,即咪康唑,在琼脂培养基中表现出抑真菌活性,则其相对活性是4;如果新化合物在与咪康唑相同浓度下表现出抑制真菌活性,则其相对活性是4;如果新化合物在其浓度分别是咪康唑的2倍、4倍、8倍时才表现出抑制真菌活性,则其相对活性分别是3、2、1。如果新化合物在其浓度分别是咪康唑的1/2、1/4、1/8时即表现出抑制真菌活性,则其相对活性分别是5、6、7。
表1

表2

表3


表4


表5

表6


表7


表8

表9


表10


上式(I)所示的化合物中,其中R1和R2各自独立表示甲氧基、R3表示C7-C15烷基以及Z表示取代苄基的化合物在药物疗效方面是比较理想的。
本发明的再一目的是要提供含有药物有效量的化学式(I)所示的3,4-二氢异喹啉盐衍生物的药物组合物。
本发明的还有一目的是要提供含有药物有效量的化学式(II)所示的异喹啉盐衍生物的药物组合物。
这些组合物可以制成片剂、糖浆剂、注射剂或软膏剂,还可以以口服、注射、阴道给药、皮肤涂敷的方式施用。
有效剂量可以根据上述有益的赋形剂或载体的种类或用量,在抗真菌活性或治疗高胆固醇血症?#36879;?#33026;血症活性范围内变动。
本发明的另外一目的是要提供一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括:(1)通过以下化学式(III)和化学式(IV)所示化合物间的反应,来制备下面的化学式(VI);(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(VI)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(VII);以及(3)使以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(VII)所示化合物在催化剂作用下发生反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
本发明的如以上化学式(I)所示的新化合物可以通过以下反应图解1所示方法制备。
反应图解1

以上反应图解1中,将含以上化学式(III)所示的1.0摩尔取代?#20132;?#20057;胺的?#29366;?#28342;液与含以上化学式(IV)所示的1.0摩尔取代苯甲醛加热,再冷却到室温。然后向所得产物中加入0.5-1.2摩尔硼氢化钠(NaBH4),发生还原胺化反应,以制备化学式(VI)所示的伯胺。将制得的伯胺与溶于有机溶剂中的1.0-1.2摩尔酰卤(R3COX)反应,制备化学式(VII)所示的酰胺。然后让所得混合物在磷酰卤、无机酸或路易斯酸(Lewis acid)作用下反应生成上述化学式(I)所示的化合物。
本发明的还一目的是要提供一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括:(1)通过以下化学式(III)和化学式(V)所示化合物间的反应,来制备以下化学式(VI);(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(VI)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(VII);以及(3)使以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(VII)所示化合物在催化剂作用下发生反应:


其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
图解1中的化学式(VI)所示的化合物还可以根据以下图解2所示的不同反应条件来合成。
图解2

本发明的再一目的是要提供一种制备3,4-二氢异喹啉盐衍生物的方法,其包括:(1)通过以下化学式(III)所示化合物与酰卤间的反应,来制备以下化学式(□)所示化合物;(2)通过以上步骤(1)?#26800;?#21040;的化学式(□)所示化合物在催化剂作用下发生的反应,来制备以下化学式(IX)所示化合物;以及(3)将以上步骤(2)?#26800;?#21040;的化学式(IX)所示化合物与以下化学式(V)所示化合物进行反应:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
本发明的化学式(I)所示的新化合物还可以通过以下图解3所示的不同反应条件来合成。
图解3

本发明的还一目的是要提供一种通过以下化学式(X)所示化合物与以下化学式(V)所示化合物间的反应来制备异喹啉盐衍生物的方法:

其中,R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和X-均定义如上。
本发明的化学式(II)所示的新化合物还可以通过以下图解4所示的不同反应条件来合成。
图解4

下文中,将用实施例对本发明化合物的制备方法进行详细阐述。这些实施例仅仅只是用来阐述本发明,而非限制本发明。以下实施例中的化合物编号指的是表1-表10所列的化合物编号。
实施例1:制备2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#1)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入10.43g 2-氟苯甲醛,回流加热2-3小时。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?
将浓缩的反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷反复萃取水相两次,合并有机相,用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(2’-氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将得到的1.16g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,然后缓慢加入0.44g甲酸?#38452;ィ?#23460;温下反应约1小时。将所得混合物减压浓缩,得到酰?#20998;?#38388;产物。
将中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,减压浓缩,再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.98g固体化合物2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(熔点:188-189℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(t,2H),3.94(s,3H),3.98(s,3H),4.01(br t,2H),5.44(s,2H),6.81(s,1H),7.11(t,1H),7.24(t,1H),7.38-7.43(m,1H),7.57(s,1H),7.79(t,1H),9.81(s,1H)
实施例2:制备1-甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#2)
在0℃向含1.01g N-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺然后逐滴加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。用25ml蒸馏水洗涤,反应混合物被分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离得到的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.46ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。减压除去溶剂,再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/甲烷(10∶1)洗脱,得到1.02g固体1-甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.03(s,3H),3.08(t,2H),3.96(s,3H),3.99(s,3H),4.01(br t,2H),5.35(s,2H),6.82(s,1H),7.12(dt,1H),7.26(dt,1H),7.32(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.58(dt,1H)。
实施例3:制备1-氯甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#3)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;氯乙酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到0.84g油状化合物1-氯甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.03(s,3H),3.08(t,2H),3.96(s,3H),3.99(s,3H),4.01(br t,2H),5.35(s,2H),6.82(s,1H),7.12(dt,1H),7.26(dt,1H),7.32(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.58(dt,1H)
实施例4:制备1-?#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#4)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;丙酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到0.96g固体化合物1-?#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(熔点:173℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.03(s,3H),3.08(t,2H),3.96(s,3H),3.99(s,3H),4.01(br t,2H),5.35(s,2H),6.82(s,1H),7.12(dt,1H),7.26(dt,1H),7.32(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.58(dt,1H)
实施例5:制备1-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#5)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;丁酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.12g油状化合物1-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.06(t,3H),1.32(m,2H),1.65(m,2H),3.16(t,2H),3.35(t,3H),3.96(s,3H),4.06(s,3H),4.08(t,2H),5.53(s,2H),6.94(s,1H),7.10(t,1H),7.23-7.32(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.75(t,1H)
实施例6:制备1-i-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#6)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;i-丁酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.25g固体化合物1-i-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(熔点:122℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.63(s,3H),1.65(s,3H),3.02(t,2H),3.92(br t,2H),3.94(s,3H),4.00(s,3H),5.59(s,2H),6.83(s,2H),7.09-7.15(t,1H),7.26-7.30(t,1H),7.38(s,1H),7.43-7.45(t,1H),7.64-7.70(t,1H)
实施例7:制备1-(3-?#32570;?#22522;)-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#7)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;4-氯丁酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.15g油状化合物1-(3-?#32570;?#22522;)-2-(2氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ2.29(br t,2H),3.18(t,2H),3.68(br t,2H),3.84(t,2H),3.98(s,3H),4.01(s,3H),4.09(t,2H),5.73(s,2H),6.91(s 2H),7.11(t,1H),7.24(t,1H),7.39-7.44(m,1H),7.49(s,1H),7.74(t,1H)
实施例8:制备1-(2-甲基)丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#8)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;异戊酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到0.91g油状化合物1-(2-甲基)丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.99(s,3H),1.01(s,3H),2.02-2.17(m,1H),3.23(br t,2H),3.36(m,2H),3.88(br t,2H),3.99(s,3H),4.02(s,3H),5.61(s,2H),7.02(s,1H),7.11(t,1H),7.22-7.28(m 1H),7.38(s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.81(m,1H)
实施例9:制备1-n-戊基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#9)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;己酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.31-1.47(m,4H),1.55-1.62(m,2H),3.16(t,2H),3.21(t,2H),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.20(t,2H),5.43(s,2H),6.88(s,1H),7.12(t,1H),7.25-7.30(m,2H),7.43(q,1H),7.67(dt,1H)
实施例10:制备1-n-己基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#10)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.13g油状化合物1-n-己基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,3H),1.26(m,4H),1.45(m,2H),1.51(m,2H),3.14(br t,2H),3.30(m,2H),3.94(s,3H),3.99(s,3H),4.12(br t,2H),5.42(s,2H),6.92(s,1H),7.11(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.38-7.46(m,1H),7.65(t,1H)
实施例11:制备1-n-庚基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#11)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.06g固体化合物1-n-庚基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点112℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.26-1.29(m,6H),1.46(m,2H),1.64(m,2H),3.16(t,2H),3.32(t,2H),3.94(s,3H),4.00(s,3H),4.18(t,2H),5.75(s,2H),6.80(s,1H),7.07-7.13(dt,1H),7.22(s,1H),7.25-7.29(dt,1H),7.41-7.43(m,1H),7.92-7.97(dt,1H)
实施例12:制备1-n-十一烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#12)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.24(m,14H),1.42(m,2H),1.59(m,2H),3.17(br t,2H),3.32(br t,2H),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.07(br t,2H),5.51(s,2H),6.89(s,1H),7.12(t,1H),7.25-7.29(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.74(m,1H)
实施例13:制备1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#13)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.22(m,22H),1.43(m,2H),1.59(m,2H),3.18(br t,2H),3.32(m 2H),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.12(br t,2H),5.58(s,2H),6.88(s,1H),7.11(t,1H),7.25-7.28(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.81(m,1H)
实施例14:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#14)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.03g油状化合物1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.16-3.19(m,1H),3.30-3.43(m,1H),3.62(s,3H),4.02(s,3H),4.07-4.15(m,1H),4.76-4.85(m,1H),5.35(d,J=12Hz,1H),5.54(d,J=12Hz,1H),6.44(s,1H),6.99(s,1H),7.07(t,1H),7.17(t,1H),7.30(t,1H),7.38-7.43(q,1H),7.45-7.53(m,2H),7.68-7.74(m,1H),7.85(t,1H)
实施例15:制备1-(2,3-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#15)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;2,3-二氟苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.03g油状化合物1-(2,3-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(m,1H),3.36(m,1H),3.64(s,3H),4.03(s,3H),4.16(m,1H),4.68(m,1H),5.30(dd,2H),6.42(s,1H),7.04-7.10(m,2H),7.17(t,1H),7.36-7.43(m,2H),7.55-7.56(m,2H),8.10(m,1H)
实施例16:制备1-(2,4-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#16)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;2,4-二氟苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-(2,4-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.10(m,1H),3.32(m,1H),3.64(s,3H),4.01(s,3H),4.11(m,1H),4.71(m,1H),5.31(dd,2H),6.42(s,1H),6.97-7.06(m,3H),7.17(t,1H),7.29-7.37(m,2H),7.46(t,1H),8.43-8.45(m,1H)
实施例17:制备1-(3,4-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#17)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;3,4-二氟苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.11g固体化合物1-(3,4-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:114-115℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):3.21(t,2H),3.65(s,3H),4.03(s,3H),4.38(t,2H),5.40(s,2H),6.38(s,1H),7.04(s,1H),7.10(t,1H),7.22(t,1H),7.40-7.53(m,3H),7.82-7.87(m,1H),8.02(t,1H)
实施例18:制备1-(3,5-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#18)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;3,5-二氟苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到0.96g固体化合物1-(3,5-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:118℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.26(br t,2H),3.66(s,3H),4.04(s,3H),4.34(br t,2H),5.32(s,2H),6.39(s,1H),7.03-7.15(m,3H),7.23(s,1H),7.39-7.48(m,1H),7.52-7.62(m,2H),9.06(m,1H)
实施例19:制备1-(3-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#19)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;3-氯苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.21g 1-(3-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.19-3.27(m,2H),3.62(s,3H),4.02(s,3H),4.27-4.32(m,1H),4.51-4.55(m,1H),5.45(dd,2H),6.38(s,1H),6.98(s,1H),7.08(t,1H),7.20(t,1H),7.39-7.42(m,1H),7.53(t,1H),7.60-7.65(m,2H),7.76(s,1H),8.04-8.06(m,1H)
实施例20:制备1-(4-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#20)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;4-氯苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.23g 1-(4-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.16(t,2H),3.63(s,3H),4.01(s,3H),4.39(t,2H),5.41(s,2H),6.40(s,1H),6.89(s,1H),7.04(t,1H),7.21(t,1H),7.37-7.40(m,1H),7.55-7.65(m,3H),7.87-7.90(m,2H)
实施例21:制备1-(4-n-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#21)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;4-n-丁基苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.31g固体化合物1-(4-n-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:147-149℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.96(t,3H),1.35-1.40(m,2H),1.63-1.67(m,2H),2.74(t,2H),3.18(br t,2H),3.60(s,3H),4.00(s,3H),4.41(br t,2H),5.53(s,2H),6.44(s,1H),6.85(s,1H),7.03(t,1H),7.18(t,1H),7.36-7.38(m,1H),7.44(d,J=6 Hz,2H),7.62(t,1H),7.73(d,J=6Hz,2H)
实施例22:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#22)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.45g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:125℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.39(s,9H),3.15(t,2H),3.62(s,3H),4.02(s,3H),4.21(br t,2H),5.30(s,2H),6.46(s,1H),6.88(s,1H),7.02-7.08(dt,1H),7.17-7.22(dt,1H),7.37-7.39(m,1H),7.48-7.54(dt,1H),7.60(d,J=9Hz,2H),7.66(d,J=9Hz,2H)
实施例23:制备1-(3-三氟甲基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#23)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;4-三氟甲基苯酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.11g油状化合物1-(3-三氟甲基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.17(m,1H),3.27(m,1H),3.58(s,3H),4.02(s,3H),4.13(m,1H),4.71(m,1H),5.25(d,1H),5.48(d,1H),6.30(s,1H),6.89(s,1H),7.06(t,1H),7.19(t,1H),7.34-7.42(m,1H),7.53(m,1H),7.79(s,1H),7.87-8.01(m,2H),8.61(m,1H)
实施例24:制备1-(2-氟?#20132;?甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#24)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;(2-氟?#20132;?乙酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.03g油状化合物1-(2-氟?#20132;?甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.23(t,2H),3.79(s,3H),3.99(s,3H),4.20(t,2H),4.99(s,2H),5.70(s,2H),6.77-6.84(m,2H),6.93-7.10(m,3H),7.16(dt,1H),7.22-7.30(m,2H),7.33-7.38(m,1H),7.65(dt,1H)
实施例25:制备1-(2,4-二?#32570;交?甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#25)
将实施例2中的乙酰?#28982;?#25104;(2,4-二?#32570;交?乙酰氯,根据实施例2所述的相同方法,得到1.24g固体化合物1-(2,4-二?#32570;交?甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:182℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.21(br t,2H),3.81(s,3H),3.97(s,3H),4.21(br t,2H),4.94(s,2H),5.75(s,2H),6.73-6.77(m,1H),6.78(s,1H),6.89(t,1H),7.10(t,1H),7.19(t,1H),7.29(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.71(t,1H)
实施例26:制备1-甲基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#26)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入13.9g a,a,a-三氟甲基苯甲醛,回流加热2-3小时。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?
将浓缩的反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷萃取水相,有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(4’-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.36g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,再缓慢加入0.56ml三乙胺,然后在0℃向混合物中缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#20943;压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.21g固体化合物1-甲基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:115-120℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.01(s,3H),3.13(br t,2H),3.95(s,3H),3.99(s,3H),4.06(br t,2H),5.50(s,2H),6.82(s,1H),9.34(s,1H),7.50(d,2H),7.66(d,2H)
实施例27:制备1-n-戊基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#27)
向含1.36g N-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.65g己酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.25-1.46(m,4H),1.72(m,2H),3.21(t,2H),3.29(t,2H),3.96(s,3H),4.02(s,3H),4.20(t,2H),5.81(s,2H),6.85(s,1H),7.27(s,1H),7.59-7.71(dd,J=7.8Hz,4H)
实施例28:制备1-n-庚基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#28)
将实施例27中的己酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例27所述的相同方法,得到1.13g油状化合物1-n-庚基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.81(t,3H),1.16-1.22(m,6H),1.25(m,2H),1.34(m,2H),3.16(br t,2H),3.25(q,2H),3.91(s,3H),3.97(s,3H),4.13(br t,2H),5.55(s,2H),6.93(s,1H),7.28(s,1H),7.54(d,J=9Hz,2H),7.63(d,J=9Hz,2H)
实施例29:制备1-n-十一烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#29)
将实施例27中的己酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例27所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.21(m,14H),1.42(m,2H),1.60(m,2H),3.12(br t,2H),3.21(br t,2H),3.93(s,3H),4.00(s,3H),4.04(br t,2H),5.52(s,2H),6.87(s,1H),7.27(s,1H),7.53(m,2H),7.68(m,2H)
实施例30:制备1-n-十五烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#30)
将实施例27中的己酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例27所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.25(m,22H),1.46(m,2H),1.66(m,2H),3.17(br t,2H),3.22(m 2H),3.96(s,3H),4.02(s,3H),4.10(br t,2H),5.56(s,2H),6.84(s,1H),7.27(s,1H),7.52-7.54(d,J=6Hz,2H),7.70-7.72(d,J=6Hz,2H)
实施例31:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#31)
将实施例27中的己酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例27所述的相同方法,得到0.98g油状化合物1-(2-氟?#20132;?-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.10(br t,2H),3.61(s,3H),3.99(br t,2H),4.02(s,3H),5.20(d,J=15Hz,1H),5.51(d,J=15Hz,1H),6.41(s,1H),6.96(s,1H)7.26-7.34(m,1H),7.51-7.65(m,6H),8.37(s,1H)
实施例32:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#32)
将实施例27中的己酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例27所述的相同方法,得到1.32g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:119-124℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.38(s,9H),3.20(br t,2H),3.62(s,3H),4.02(s,3H),4.29(br t,2H),5.38(s,2H),6.46(s,1H),6.87(s,1H),7.44(m,2H),7.61-7.68(m,6H)
实施例33:制备1-甲基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#33)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入11.4g p-甲氧基苯甲醛,回流加热2-3小时,冷却到室温。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?#23558;反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷萃取水相,有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(4’-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.36g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下反应约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#20943;压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.06g固体化合物1-甲基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.04(s,3H),3.06(br t,2H),3.78(s,3H),3.95(s,3H),3.96(s,3H),4.01(br t,2H),5.30(s,2H),6.79(s,1H),6.90(d,2H),7.28(s,1H),7.32(d,2H)
实施例34:制备1-n-戊基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#34)
向含1.21g N-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.64g己酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89(t,3H),1.34-1.47(m,4H),1.67(m,2H),3.14(t,2H),3.31(t,2H),3.81(s,3H),3.96(s,3H),4.00(s,3H),4.09(t,2H),5.40(s,2H),6.90(s,1H),6.92-6.95(m,2H),7.29(s,1H),7.33-7.36(m,2H)
实施例35:制备1-n-己基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#35)
将实施例34中的己酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例34所述的相同方法,得到1.13g油状化合物1-n-己基-2-(4-甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.90(t,3H),1.21-1.44(m,6H),1.73(m,2H),3.17(br t,2H),3.32(m,2H),3.81(s,3H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.13(br t,2H),5.52(s,2H),6.84(s,1H),6.93-6.95(d,J=7.8Hz,2H),7.28(s,1H),7.35-7.37(d,J=7.8Hz,2H)
实施例36:制备1-n-庚基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#36)
将实施例34中的己酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例34所述的相同方法,得到1.17g油状化合物1-n-庚基-2-(4-甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.21-1.25(m,6H),1.47(m,2H),1.67(m,2H),3.15(m,2H),3.30(m,2H),3.82(s,3H),3.96(s,3H),4.01(s,3H),4.13(br t,2H),5.16(s,2H),6.91-6.98(m,4H),7.28-7.35(m,2H)
实施例37:制备1-n-十一烷基-2-(4-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#37)
将实施例34中的己酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例34所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(4-甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.24(m,14H),1.47(m,2H),1.67(m,2H),3.15(br t,2H),3.21(br t,2H),3.81(s,3H),3.95(s,3H),4.00(s,3H),4.12(br t,2H),5.48(s,2H),6.89(s,1H),6.91-6.94(d,J=8.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.34-7.37(d,J=8.1Hz,2H)
实施例38:制备1-n-十五烷基-2-(4-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#38)
将实施例34中的己酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例34所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.24(m,22H),1.48(m,2H),1.71(m,2H),3.15(br t,2H),3.30(m 2H),3.82(s,3H),3.95(s,3H),4.00(s,3H),4.13(br t,2H),5.52(s,2H),6.84(s,1H),6.92-6.95(d,J=8.8Hz,2H),7.28(s,1H),7.34-7.37(d,J=8.8Hz,2H)
实施例39:制备1-甲基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#39)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入11.9g 3,4-二氟苯甲醛,回流加热2-3小时,冷却到室温。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?#23558;反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(3’,4’-二氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.23g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下反应约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.17g固体化合物1-甲基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:88℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.03(s,3H),3.14(t,2H),3.97(s,3H),4.01(s,3H),4.04(br t,2H),5.42(s,2H),6.81(s,1H),7.14-7.24(m,4H),7.32(s,1H)
实施例40:制备1-i-丙基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#40)
向含1.23g N-(3’,4’-二氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.46ml i-丁酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.97g油状化合物1-i-丙基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.60(s,3H),1.62(s,3H),3.11(brt,2H),3.39(m,1H),3.93(s,3H),4.01(s,3H),4.12(br t,3H),5.63(s,2H),6.91(s,1H),7.12-7.24(m,2H),7.55-7.61(m,1H)
实施例41:制备1-n-戊基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#41)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;己酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.25-1.48(m,4H),1.69(m,2H),3.20(t,2H),3.38(t,2H),3.97(s,3H),4.02(s,3H),4.15(t,2H),5.68(s,2H),6.93(s,1H),7.16(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.40-7.46(m,1H)
实施例42:制备1-n-己基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#42)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.13g油状化合物1-n-己基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.28(m,4H),1.48(m,2H),1.67(m,2H),3.18(br t,2H),3.32(m,2H),3.96(s,3H),4.02(s,3H),4.12(br t,2H),5.59(s,2H),6.91(s,1H),7.17-7.39(m,4H)
实施例43:制备1-n-庚基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#43)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.18g油状化合物1-n-庚基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.26(m,6H),1.47(m,2H),1.67(m,2H),3.18(m,2H),3.29(m,2H),3.96(s,3H),4.02(s,3H),4.14(m,2H),5.60(s,2H),6.88(s,1H)7.18-7.31(m,4H)
实施例44:制备1-n-十一烷基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#44)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.23(m,14H),1.45(m,2H),1.62(m,2H),3.14(br t,2H),3.24(br t,2H),3.93(s,3H),3.99(s,3H),4.05(br t,2H),5.43(s,2H),6.87(s,1H),7.12(t,1H),7.22-7.27(m,4H)
实施例45:制备1-n-?#21644;?#22522;-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#45)
将实施例27中的己酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例27所述的相同方法,得到1.09g油状化合物1-n-?#21644;?#22522;-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.79(t,3H),1.15-1.20(m,4H),1.24(m,2H),1.32(m,2H),3.14(br t,2H),3.24(q,2H),3.90(s,3H),3.95(s,3H),4.12(br t,2H),5.50(s,2H),6.92(s,1H),7.27(s,1H),7.53(d,J=9Hz,2H),7.62(d,J=9Hz,2H)
实施例46:制备1-n-十五烷基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#46)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.25(m,22H),1.49(m,2H),1.66(m,2H),3.20(t,2H),3.34(t,2H),3.96(s,3H),4.02(s,3H),4.18(t,2H),5.73(s,2H),6.92(s,1H),7.18-7.27(m,1H),7.29(s,1H),7.32-7.42(m,2H)
实施例47:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#47)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.02g油状化合物1-(2-氟?#20132;?2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):d 3.10(m,2H),3.62(s,3H),3.89(m,2H),4.02(s,3H),5.12(d,J=15Hz,1H),5.60(d,J=15Hz,1H),6.42(s,1H),6.86(s,1H),7.15-7.23(3H),7.32-7.38(t,1H),7.52-7.57(t,1H),7.71-7.73(q,1H),8.47(t,1H)
实施例48:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#48)
将实施例40中的异丁酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例40所述的相同方法,得到1.41g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.39(s,9H),3.20(br t,2H),3.61(s,3H),4.02(s,3H),4.13(br t,2H),5.13(s,2H),6.44(s,1H),6.88-6.92(m,1H),6.96-7.05(m,1H),7.10-7.20(m,2H),7.61-7.70(m,4H)
实施例49:制备1-甲基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#49)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入11.8g 2-氯苯甲醛,回流加热2-3小时,冷却到室温。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?#23558;反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(2’-?#32570;交?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.22g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.98g油状化合物1-甲基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.03(s,3H),3.11(br t,2H),3.83(br t,2H),3.98(s,6H),5.59(s,2H),6.79(s,1H),7.28-7.45(m,4H),7.78(m,1H)
实施例50:制备1-n-戊基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#50)
向含1.22g N-(2’-?#32570;交?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.96ml己酰氯室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.31-1.45(m,4H),1.66(m,2H),3.21(t,2H),3.37(t,2H),3.96(s,3H),4.00(s,3H),4.02(t,2H),5.60(s,2H),6.96(s,1H),7.31-7.44(m,4H),7.77(m,1H)
实施例51:制备1-n-己基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#51)
将实施例50中的己酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例50所述的相同方法,得到1.13g固体化合物1-n-己基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,3H),1.28(m,4H),1.46(m,2H),1.64(m,2H),3.20(br t,2H),3.29(m,2H),3.95(s,3H),4.00(s,3H),4.12(br t,2H),5.54(s,2H),6.94(s,1H),7.28(s,1H),7.36-7.44(m,3H),7.73-7.75(m,1H)
实施例52:制备1-n-庚基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#52)
将实施例50中的己酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例50所述的相同方法,得到1.07g固体化合物1-n-庚基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.21-1.28(m,6H),1.50(m,2H),1.75(m,2H),3.19(br t,2H),3.34(m,2H),3.96(s,3H),4.00(s,3H),4.02(br t,2H),5.77(s,2H),6.81(s,1H),7.25(s,1H),7.41-7.43(m,3H),8.00(m,1H)
实施例53:制备1-n-十一烷基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#53)
将实施例50中的己酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例50所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.24(m,14H),1.47(m,2H),1.68(m,2H),3.19(br t,2H),3.30(br t,2H),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.03(br t,2H),5.53(s,2H),6.92(s,1H),7.29(s,1H),7.40-7.46(m,3H),7.72(m,1H)
实施例54:制备1-n-十五烷基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#54)
将实施例50中的己酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例50所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.25(m,22H),1.48(m,2H),1.73(m,2H),3.16(br t,2H),3.30(m 2H),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.05(br t,2H),5.54(s,2H),6.84(s,1H),7.27(s,1H),7.41-7.47(m,3H),7.72-7.78(m.1H)
实施例55:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#55)
将实施例50中的己酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例50所述的相同方法,得到1.21g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-?#32570;交?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:117℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.39(s,9H),3.09(br t,2H),3.62(s,3H),4.01(s,3H),4.29(br t,2H),5.57(s,2H),6.49(s,1H),6.85(s,1H),7.35(m,3H),7.65(d,2H),7.78-7.80(m,3H)
实施例56:制备1-甲基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#56)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入11.9g 2,6-二氟苯甲醛,回流加热2-3小时,冷却到室温。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?#23558;反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(3’,4’-二氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.23g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.12g油状化合物1-甲基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.00(s,3H),3.02(br t,2H),3.84(t,2H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),5.41(s,2H),7.13(s,1H),7.27(t,2H),7.56(s,1H),7.57-7.65(m,1H)
实施例57:制备1-n-戊基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#57)
向含1.23g N-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.96ml己酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.10g固体化合物1-n-戊基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:196℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.27-1.36(m,2H),1.40-1.45(m,2H),1.50-1.56(m,2H),3.22(t,2H),3.36(t,2H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.24(t,2H),5.60(s,2H),6.91(s,1H),7.01-7.06(m 2H),7.29(s,1H),7.42-7.47(m,1H)
实施例58:制备1-n-己基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#58)
将实施例57中的己酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例57所述的相同方法,得到1.13g固体化合物1-n-己基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:198-199℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.27(m,4H),1.44(m,2H),1.54(m,2H),3.22(t,2H),3.34(t,2H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.22(t,2H),5.59(s,2H),6.94(s,1H),7.01-7.07(m,2H),7.29(s,1H),7.40-7.51(m,1H)
实施例59:制备1-n-十一烷基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#59)
将实施例57中的己酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例57所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.24(m,14H),1.43(m,2H),1.51(m,2H),3.20(br t,2H),3.32(br t,2H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.27(br t,2H),5.56(s,2H),6.91(s,1H),7.03(t,2H),7.27(s,2H),7.42-7.47(m,1H)
实施例60:制备1-n-十五烷基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#60)
将实施例57中的己酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例57所述的相同方法,得到1.07g固体化合物1-n-十五烷基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:104℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.24(m,22H),1.43(m,2H),1.52(m,2H),3.22(br t,2H),3.34(m 2H),3.94(s,3H),4.02(s,3H),4.22(br t,2H),5.57(s,2H),6.97(s,1H),7.01-7.07(m,2H),7.29(s,1H),7.41-7.48(m.1H)
实施例61:制备1-n-庚基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#61)
将实施例57中的己酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例57所述的相同方法,得到1.18g油状化合物1-n-庚基-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.85(t,3H),1.20(m,6H),1.39(m,4H),3.18(br t,2H),3.30(m,2H),3.93(s,3H),3.99(s,3H),4.20(m,2H),5.48(s,2H),6.97(s,1H),6.98-7.04(m,2H),7.28(d,1H),7.40-7.44(m,1H)
实施例62:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#62)
将实施例57中的己酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例57所述的相同方法,得到0.94g固体化合物1-(2-氟?#20132;?-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:79℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.29(m,2H),3.61(s,3H),4.04(s,6H),4.12-4.14(m,1H),4.63-4.82(m,1H),5.27(d,J=15Hz,1H),5.37(d,J=15Hz,1H),6.42(s,1H),6.92-7.00(m,3H),7.27(t,1H),7.37-7.40(m,1H),7.54(t,1H),7.70-7.72(m,1H),8.32(t,1H)
实施例63:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#63)
将实施例57中的己酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例57所述的相同方法,得到1.23g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2,6-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:85-87℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.37(s,9H),3.24(t,2H),3.55(s,6H),4.00(s,3H),4.33(t,2H),5.29(s,2H),6.39(s,1H),6.89(t,2H),7.10(s,1H),7.27-7.36(m,1H),7.62(m,4H)
实施例64:制备1-甲基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#64)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入13.49g 2-氯-6-氟苯甲醛,回流加热2-3小时,冷却到室温。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?#23558;反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.30g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.06g油状化合物1-甲基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.10(br t,2H),3.17(s,3H),3.88(br t,2H),3.99(s,6H),5.55(s,2H),6.85(s,1H),7.13(s,1H),7.31-7.34(d,1H),7.39-7.46(m,2H)
实施例65:制备1-i-丙基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#65)
向含1.30g N-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.46ml i-丁酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.89g固体化合物1-i-丙基-2-(2-氯-6氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:116-118℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.60(s,3H),1.62(s,3H),3.10(brt,2H),3.93(s,3H),3.96(br s,3H),4.01(s,3H),5.64(s,2H),6.93(s,1H),7.13(t,1H),7.36-7.44(m,3H)
实施例66:制备1-n-戊基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#66)
将实施例65中的i-丁酰?#28982;?#25104;己酰氯,根据实施例65所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.25-1.47(m,4H),1.60(m,2H),3.21(t,2H),3.37(t,2H),3.96(s,3H),4.02(s,3H),4.06(t,2H),5.64(s,2H),7.02(s,1H),7.16(t 1H),7.34-7.37(m,2H),7.42-7.49(m,1H)
实施例67:制备1-n-庚基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#67)
将实施例65中的i-丁酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例65所述的相同方法,得到0.91g固体化合物1-n-庚基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:170-172℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.85(t,3H),1.23(m,6H),1.40(m,2H),1.52(m,2H),3.02(t,2H),3.36(m,2H),3.74(t,2H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),5.57(s,2H),7.15(s,1H),7.42(t,1H),7.51-7.60(m,2H)
实施例68:制备1-n-十一烷基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#68)
将实施例65中的i-丁酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例65所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.24(m,14H),1.43(m,2H),1.56(m,2H),3.20(br t,2H),3.33(br t,2H),3.94(s,3H),4.01(s,3H),4.10(br t,2H),5.66(s,2H),6.94(s,1H),7.13(t,1H),7.29-7.43(m,4H)
实施例69:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#69)
将实施例65中的i-丁酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例65所述的相同方法,得到0.92g固体化合物1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:140-142℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.23(t,2H),3.63(s,3H),3.99(brt,2H),4.05(s,3H),5.26(d,J=15Hz,1H),5.47(d,J=15Hz,1H),6.43(s,1H),7.04(s,1H),7.08(t,1H),7.29(t,1H),7.34-7.40(m,2H),7.55(t,1H),7.68-7.79(m,1H),8.16(t,1H)
实施例70:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#70)
将实施例65中的i-丁酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例65所述的相同方法,得到1.21g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:98-100℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.40(s,9H),3.12(t,2H),3.63(s,3H),4.04(s,3H),4.19(t,2H),5.35(s,2H),6.47(s,1HO,6.98(s,1H),7.06(t,1H),7.26-7.28(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.58-7.64(m,4H)
实施例71:制备1-甲基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#71)
向含14.50g 3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml?#29366;?#28342;液中加入12.69g 2-硝基苯甲醛,回流加热2-3小时,冷却到室温。然后将反应混合物置于冰浴中,缓慢加入3.03g硼氢化钠,室温下搅拌1小时,之后减压去除反应混合物中的?#29366;肌?#23558;反应混合物悬浮到200ml二氯甲烷中,再向该悬浮液中加入200ml蒸馏水。分离并收集有机相。再用200ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,减压浓缩,得到一定量的N-(2’-硝基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。
将制得的1.30g胺溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.92g固体化合物1-甲基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:130-132℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ2.88(s,3H),3.13(t,2H),3.89(s,3H),3.93(s,3H),3.96(t,2H),5.67(s,2H),7.19(s,1H),7.60(d,2H),7.71(t,1H),7.83(t,1H),8.28(d,1H)
实施例72:制备1-i-丙基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#72)
向含1.27g N-(2’-硝基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺的25ml1,2-二氯乙烷溶液中加入0.50ml三乙胺,然后在0℃向该混合物中缓慢加入0.46ml i-丁酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.56ml磷酰氯,回流加热8小时,之后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.81g固体化合物1-i-丙基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:138-140℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.46(s,3H),1.48(s,3H),3.14(brt,2H),3.60(m,1H),3.68(br t,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),5.67(s,2H),7.25(s,1H),7.47(s,1H),7.58-7.64(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.78-7.86(m,1H),8.26-8.33(m,1H)
实施例73:制备1-n-庚基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#73)
将实施例72中的i-丁酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例72所述的相同方法,得到0.80g固体化合物1-n-庚基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:145℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.27-1.21(m,6H),1.24(m,2H),1.78(m,2H),3.16(t,2H),3.33(m,2H),3.89(t,2H),3.96(s,3H),4.00(s,3H),6.07(s,2H),6.81(s,1H),7.26(s,1H),7.68(t,1H),7.87(t,1H),8.18(d,1H),8.48(d,1H)
实施例74:制备1-n-十一烷基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#74)
将实施例72中的i-丁酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例72所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.25(m,14H),1.49(m,2H),1.76(m,2H),3.17(br t,2H),3.34(br t,2H),3.87(br t,2H),3.93(s,3H),4.00(s,3H),6.07(s,2H),6.83(s,1H),7.29(s,1H),7.67(t,1H),7.86(dt,J=1.2Hz,1H),8.17-8.19(dd,J=1.2Hz,1H),8.41-8.44(d,1H)
实施例75:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#75)
将实施例72中的i-丁酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例72所述的相同方法,得到1.02g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:78-80℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.38(s,9H),3.11(t,2H),3.63(s,3H),4.02(s,3H),4.12(t,2H),5.86(s,2H),6.50(s,1H),6.85(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.79-7.82(m,3H),8.12(d,1H),8.24(d,1H)
实施例76:制备1-n-庚基-2-(4-羟基-3-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#76)
将实施例71中的2-硝基苯甲醛换成4-羟基-3-硝基苯甲醛,根据实施例71所述的相同方法,得到N-(4-羟基-3-硝基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。然后将实施例71中的乙酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例71所述的相同方法,利用上述胺获得0.94g 1-n-庚基-2-(4-羟基-3-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:189-190℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.80(t,3H),1.15-1.21(m,6H),1.28(m,2H),1.41(m,2H),3.16(t,2H),3.87(s,3H),3.93(s,3H),3.97(t,2H),5.40(s,2H),6.99(d,1H),7.20(s,1H),7.34(s,1H),7.52(s,1H),7.92(d,1H)
实施例77:制备1-n-十一烷基-2-(4-羟基-3-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#77)
将实施例72中的辛酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例72所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(4-羟基-3-硝基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.22(m,14H),1.45(m,2H),1.67(m,2H),3.28(br t,2H),3.64(br t,2H),3.95(s,3H),4.02(s,3H),4.20(br t,2H),5.02(br s,1H),5.68(s,2H),6.91(s,1H),7.09(m,1H),7.29(m,1H),7.41(m,1H),8.00(m,1H)
实施例78:制备1-甲基-2-(3-溴-4,5-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#78)
将实施例71中的2-硝基苯甲醛换成3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛,根据实施例71所述的相同方法,得到N-(3-溴-4,5-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺。然后使用乙酰氯,?#35789;?#26045;例71所述的相同方法,利用上述胺获得0.63g油状化合物1-甲基-2-(3-溴-4,5-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.03(s,3H),3.10(br t,2H),3.80(s,3H),3.89(s,3H),3.95(s,3H),3.96(s,3H),4.03(br t,2H),5.32(s,2H),6.89(s,1H),6.98(s,1H),7.15(s,1H),7.38(s,1H)
实施例79:制备1-n-庚基-2-(3-溴-4,5-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#79)
将实施例78中的乙酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例78所述的相同方法,得到0.75g油状化合物1-n-庚基-2-(3-溴-4,5-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.27(m,6H),1.48(m2H),1.64(m,2H),3.17(br t,2H),3.30(m,2H),3.44(s,3H),3.86(s,3H),3.95(s,3H),3.96(s,3H),4.16(br t,2H),5.57(s,2H),6.87(s,1H),6.91(s,1H),7.28(s,1H),7.37(s,1H)
实施例80:制备1-甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#80)
将实施例1中的3,4-二甲氧基苯乙胺换成9.97g 3-甲氧基苯乙胺,?#35789;?#26045;例1所述相同方法,合成0.82g N-(2-氟?#20132;?甲基-3-甲氧基苯乙胺。将所得混合物溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.56ml三乙胺。然后在0℃缓慢地逐滴加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.46ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.78g油状化合物1-甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.08(s,3H),3.08(m,2H),3.93(s,3H),4.11(m,2H),5.72(s,2H),6.81(d,1H,J=2.0Hz),6.96(dd,1H,J=2.0,8.4Hz),7.11(m,1H),7.26(m,1H),7.44(m,1H),7.86(m,2H)
实施例81:制备1-?#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#81)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;丙酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到0.96g油状化合物1-?#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.37(t,3H),3.13(t,2H),3.40(q,2H),3.95(s,3H),4.15(t,2H),5.69(s,2H),6.95(m,2H),7.09(m,1H),7.27(m,1H),7.43(m,1H),7.61(m,1H),7.89(m,1H)
实施例82:制备1-n-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#82)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;N-丁酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.12g油状化合物1-n-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.04(t,3H),1.65(m,2H),3.16(t,2H),3.35(t,3H),3.96(s,3H),4.08(t,2H),5.51(s,2H),6.94(m,2H),7.10(m,1H),7.27(m,1H),7.42(m,1H),7.75(m,2H)
实施例83:制备1-i-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#83)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;异丁酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.25g油状化合物1-i-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(熔点:102℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.59(d,J=6.9Hz,6H),3.51(m,2H),3.66(m,2H),3.66(m,1H),3.93(s,3H),4.07(m,2H),5.66(s,2H),6.91(m,2H),7.09(m,1H),7.28(m,1H),7.40(m,1H),7.78(m,1H),7.97(m,1H)
实施例84:制备1-(2-甲基)丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#84)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;异戊酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到0.91g油状化合物1-(2-甲基)丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.99(s,3H),1.01(s,3H),2.17(m,1H),3.24(br t,2H),3.38(m,2H),3.87(br t,2H),3.94(s,3H),5.65(s,2H),6.87(d,1H,J=2.1Hz),6.97(m,1H),7.12(m,1H),7.24(m IH),7.38(m,1H),7.81(m,2H)
实施例85:制备1-n-戊基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#85)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;己酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.47(m,4H),1.55(m,2H),3.16(t,2H),3.21(t,2H),3.95(s,3H),4.20(t,2H),5.45(s,2H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.95(m,1H),7.13(m,1H),7.28(m,1H),7.43(m,1H),7.67(m,2H)
实施例86:制备1-n-己基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#86)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.13g油状化合物1-n-己基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.24(m,4H),1.46(m,2H),1.53(m,2H),3.14(br t,2H),3.30(m,2H),3.94(s,3H),4.11(br t,2H),5.49(s,2H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.95(m,1H)7.11(m,1H),7.25(m,1H),7.46(m,1H),7.77(m,2H)
实施例87:制备1-n-庚基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#87)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.06g油状化合物1-n-庚基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,J=5.4Hz,3H),1.23(m,6H),1.42(m,2H),1.57(m,2H),3.18(t,2H),3.27(t,2H),3.93(s,3H),4.23(t,2H),5.54(s,2H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.95(m,1H),7.10(m,1H),7.27(m,1H),7.39(m,1H),7.81(m,2H)
实施例88:制备1-n-十一烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#88)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.22(m,14H),1.41(m,2H),1.56(m,2H),3.14(br t,2H),3.32(br t,2H),3.95(s,3H),4.11(br t,2H),5.51(s,2H),6.89(d,J= 2.0Hz,1H),6.95(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.12(m,1H),7.29(m,1H),7.42(m,1H),7.86(m,2H)
实施例89:制备1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#89)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,3H),1.24(m,22H),1.42(m,2H),1.59(m,2H),3.18(br t,2H),3.32(m 2H),3.95(s,3H),4.12(br t,2H),5.55(s,2H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.95(m,1H),7.14(m,1H),7.28(m,2H),7.44(m,1H),7.83(m,2H)
实施例90:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#90)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.03g油状化合物1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ2.99(m,1H),3.34(m,1H),3.92(s,3H),4.09(m,1H),4.86(m,1H),5.35(d,1H,J=11.7Hz),5.60(d,1H,J=11.7Hz),6.78(m, 1H),6.88(m,1H),7.07(m,2H),7.17(m,1H),7.23(m,1H),7.35(m,1H),7.51(m,2H),7.67(m,1H),8.45(m,1H)
实施例91:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物(化合物#91)
将实施例80中的乙酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例80所述的相同方法,得到1.45g油状化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-甲氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.39(s,9H),3.16(m,2H),3.92(s,3H),4.23(m,2H),5.33(s,2H),6.79(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),7.05(m,2H),7.20(m,2H),7.38(m,1H),7.59(m,5H)
实施例92:制备1-甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#92)
将实施例1中的3,4-二甲氧基苯乙胺换成9.97g 3,4-亚甲二氧基苯乙胺,?#35789;?#26045;例1所述相同方法,合成0.82g N-(2’-氟?#20132;?甲基-3,4-亚甲二氧基苯乙胺。将所得混合物溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.50ml三乙胺。然后在0℃缓慢地逐滴加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.46ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.78g油状化合物1-甲基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.08(s,3H),3.08(m,2H),4.11(m,2H),5.72(s,2H),6.10(s,2H),6.96(s,1H),7.11(m,1H),7.28(s,1H),7.44(m,1H),7.86(m,2H)
实施例93:制备1-?#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#93)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;丙酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到0.96g油状化合物1-?#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.36(t,3H),3.13(t,2H),3.37(m,2H),4.15(m,2H),5.69(s,2H),6.11(s,2H),6.85(s,1H),7.01(m,1H),7.27(m,1H),7.43(m,1H),7.59(m,1H),7.87(m,1H)
实施例94:制备1-n-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#94)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;n-丁酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.12g油状化合物1-n-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.01(t,3H),1.32(s,2H),1.64(m,2H),3.16(m,2H),4.08(m,2H),5.55(s,2H),6.12(s,2H),6.94(m,1H),7.10(m,1H),7.29(m,1H),7.44(m,IH),7.75(m,2H)
实施例95:制备1-i-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#95)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;i-丁酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.25g固体化合物1-i-丙基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:114℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.57(d,J=6.9Hz,6H),3.50(m,2H),3.64(m,2H),3.67(m,1H),5.63(s,2H),6.11(s,2H),6.91(m,1H),7.01(s,1H),7.28(s,1H),7.40(m,1H),7.78(m,1H),7.97(m,1H)
实施例96:制备1-n-戊基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#96)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;己酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-n-戊基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.49(m,4H),1.54(m,2H),3.14(m,2H),3.21(m,2H),4.23(m,2H),5.48(s,2H),6.09(s,2H),6.92(s,1H),7.14(m,1H),7.17(m,1H),7.28(m,1H),7.43(m,1H),7.78(m,1H)
实施例97:制备1-n-己基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#97)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;庚酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.10g油状化合物1-n-己基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.24(m,4H),1.44(m,2H),1.51(m,2H),3.17(m,2H),3.28(m,2H),(4.1 2m,2H),5.51(s,2H),6.10(s,2H),6.97(s,1H),7.11(m,1H),7.25(m,1H),7.46(m,1H),7.77(m,1H),7.84(m,1H)
实施例98:制备1-n-庚基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#98)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.06g固体化合物1-n-庚基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:94℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H),1.23(m,6H),1.42(m,2H),1.54(m,2H),3.15(t,2H),3.24(t,2H),4.04(m,2H),5.56(s,2H),6.11(s,2H),6.94(m,1H),7.14(m,1H),7.28(m,1H),7.39(m,1H),7.48(m,1H),7.81(m,1H)
实施例99:制备1-n-十一烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#99)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;十二酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.16g油状化合物1-n-十一烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.23(m,14H),1.41(m,2H),1.56(m,2H),3.14(m,2H),3.32(m,2H),4.10(m,2H),5.57(s,2H),6.11(s,2H),6.92(s,1H),7.12(m,1H),7.29(m,1H),7.42(m,1H),7.54(m,1H),7.86(m,1H)
实施例100:制备1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#100)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H),1.22(m,22H),1.43(m,2H),1.59(m,2H),3.18(m,2H),3.32(m 2H),4.12(m,2H),5.55(s,2H),6.10(s,2H),6.89(s,1H),6.95(m,1H),7.14(m,1H),7.28(m,1H),7.44(m,1H),7.83(m,2H)
实施例101:制备1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#101)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;2-氟苯酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.03g油状化合物1-(2-氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(m,1H),3.39(m,1H),4.11(m,1H),4.83(m,IH),5.35(d,J=12Hz,1H),5.54(d,J=12Hz,1H),6.11(s,2H),6.44(s,1H),6.99(s,1H),7.07(m,1H),7.17(m,1H),7.32(m,1H),7.40(m,1H),7.49(m,2H),7.70(m,1H),7.85(m,1H)
实施例102:制备1-(3,4-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#102)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;3,4-二氟苯酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.11g油状化合物1-(3,4-二氟?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.22(t,2H),4.38(t,2H),5.42(s,2H),6.09(s,2H),6.38(s,1H),7.05(s,1H),7.11(m,1H),7.22(m,1H),7.49(m,3H),7.85(m,1H),8.02(m,1H)
实施例103:制备1-(3-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#103)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;3-氯苯酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.21g油状化合物1-(3-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.24(m,2H),4.30(m,1H),4.53(m,1H),5.45(dd,2H),6.09(s,2H),6.41(s,1H),6.98(s,1H),7.08(t,1H),7.20(t,1H),7.41(m,1H),7.52(t,1H),7.63(m,2H),7.76(s,1H),8.05(m,1H)
实施例104:制备1-(4-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#104)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;4-氯苯酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.23g油状化合物1-(4-?#32570;交?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.17(t,2H),4.37(t,2H),5.45(s,2H),6.11(s,2H),6.45(s,1H),6.89(s,1H),7.04(t,1H),7.21(t,1H),7.38(m,1H),7.60(m,3H),7.89(m,2H)
实施例105:制备1-(4-n-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#105)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;4-n-丁基苯酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.31g固体化合物1-(4-n-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:101℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.94(t,3H),1.37(m,2H),1.65(m,2H),2.74(t,2H),3.16(m,2H),4.34(m,2H),5.53(s,2H),6.10(s,2H),6.42(s,1H),6.85(s,1H),7.01(t,1H),7.16(t,1H),7.37(m,1H),7.45(d,J=6.0Hz,2H),7.62(t,1H),7.73(d,J=6.0Hz,2H)
实施例106:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#106)
将实施例92中的乙酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯,根据实施例92所述的相同方法,得到1.45g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:148℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.39(s,9H),3.18(t,2H),4.01(t,2H),5.33(s,2H),6.11(s,2H),6.46(s,1H),6.88(s,1H),7.06(m,1H),7.22(m,1H),7.38(m,1H),7.51(m,1H),7.60(d,J=9.0Hz,2H),7.66(d,J=9.0Hz,2H)
实施例107:制备1-甲基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#107)
将实施例26中的3,4-二甲氧基苯乙胺换成3,4-亚甲二氧基苯乙胺,?#35789;?#26045;例26所述相同方法,得到 N-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-亚甲二氧基苯乙胺。将所得混合物溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.50ml三乙胺。然后在0℃缓慢地逐滴加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.46ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.02g油状化合物1-甲基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.01(s,3H),3.13(m,2H),4.04(m,2H),5.50(s,2H),6.10(s,2H),6.82(s,1H),9.34(s,1H),7.50(d,2H),7.66(d,2H)
实施例108:制备1-n-庚基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#108)
将实施例107中的乙酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例107所述的相同方法,得到1.13g油状化合物1-n-庚基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.82(t,3H),1.21(m,6H),1.25(m,2H),1.34(m,2H),3.16(m,2H),3.25(m,2H),4.10(m,2H),5.57(s,2H),6.11(s,2H),6.99(s,1H),7.28(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.63(d,J=9.0Hz,2H)
实施例109:制备1-n-十五烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#109)
将实施例107中的己酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例107所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,3H),1.23(m,22H),1.44(m,2H),1.65(m,2H),3.16(m,2H),3.22(m 2H),4.10(br t,2H),5.57(s,2H),6.09(s,2H),6.84(s,1H),7.27(s,1H),7.53(d,2H,J=6.0Hz),7.71(d,2H,J=6.0Hz)
实施例110:制备1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#110)
将实施例107中的己酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯根据实施例107所述的相同方法,得到1.32g固体化合物1-(4-t-丁基?#20132;?-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:129-132℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.38(s,9H),3.20(m,2H),4.24(m,2H),5.40(s,2H),6.10(s,2H),6.51(s,1H),6.88(s,1H),7.43(m,2H),7.65(m,6H)
实施例111:制备1-甲基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#111)
将实施例39中的3,4-二甲氧基苯乙胺换成3,4-亚甲二氧基苯乙胺,?#35789;?#26045;例39所述相同方法,得到N-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-亚甲二氧基苯乙胺。将所得混合物溶解在25ml 1,2-二氯乙烷中,并加入0.50ml三乙胺。然后在0℃缓慢地逐滴加入0.26ml乙酰氯,室温下搅拌约1小时。将反应混合物用25ml蒸馏水洗涤,分成有机相和水相。用25ml二氯甲烷反复萃取水相两次,将分离出的有机相用MgSO4?#31245;錚?#36807;滤、减压浓缩,从而合成酰?#20998;?#38388;产物。
将所得的中间粗产物溶解到25ml乙腈中,然后加入0.46ml磷酰氯,回流加热8小时,然后冷却到室温。将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到1.17g固体化合物1-甲基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点88℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.01(s,3H),3.12(t,2H),4.04(t,2H),5.42(s,2H),6.12(s,2H),6.81(s,1H),7.14-7.24(m,4H),7.32(s,1H)
实施例112:制备1-n-庚基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#112)
将实施例111中的己酰?#28982;?#25104;辛酰氯,根据实施例111所述的相同方法,得到1.18g油状化合物1-n-庚基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:129-132℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):0.88(t,3H),1.24(m,6H),1.44(m,2H),1.67(m,2H),3.18(m,2H),3.29(m,2H),4.13(m,2H),5.63(s,2H),6.10(s,2H),6.88(s,1H)7.18-7.31(m,4H)
实施例113:制备1-n-十五烷基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#113)
将实施例111中的己酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,根据实施例111所述的相同方法,得到1.07g油状化合物1-n-十五烷基-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.86(t,3H),1.24(m,22H),1.47(m,2H),1.66(m,2H),3.20(t,2H),3.34(t,2H),4.18(t,2H),5.73(s,2H),6.11(s,2H),6.92(s,1H),7.24(m,1H),7.29(s,1H),7.38(m,2H)
实施例114:制备1-(4’-t-丁基?#20132;?-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(化合物#114)
将实施例111中的己酰?#28982;?#25104;4-t-丁基苯酰氯根据实施例111所述的相同方法,得到1.41g固体化合物1-(4’-t-丁基?#20132;?-2-(3,4-二氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-亚甲二氧基异喹啉氯化物(熔点:182℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.39(s,9H),3.20(m,2H),4.13(m,2H),5.13(s,2H),6.11(s,2H),6.44(s,1H),6.90(m,1H),6.99(m,1H),7.15(m,2H),7.67(m,4H)
实施例115:制备7,8-二氢-1-甲基-6-(4-t-丁基?#20132;?甲基-5-十一烷基噁唑基[4,5-g]异喹啉-2(1H)-酮溴化物(化合物#115)
向356mg 7,8-二氢-1-甲基-5-十一烷基噁唑基[4,5-g]异喹啉-2(1H)-酮和227mg 1-t-丁基-4-(溴甲基)苯中加入5ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.42g固体化合物7,8-二氢-1-甲基-6-(4-t-丁基?#20132;?甲基-5-十一烷基噁唑基[4,5-g]异喹啉-2(1H)-酮溴化物(熔点:116℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H),1.21(b,14H),1.28(s,9H),1.44(b,2H),1.67(b,2H),3.27(t,2H),3.29(t,2H),3.48(s,3H),4.12(t,2H),5.48(s,2H),7.28(d,2H),7.38(d,2H),7.43(s,1H),7.66(s,1H)
实施例116:制备3,4-二氢-7-甲氧基-6-(4-t-丁基?#20132;?-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#28340;化物(化合物#116)
向417mg 3,4-二氢-7-甲氧基-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#21644;227mg 1-t-丁基-4-(溴甲基)苯中加入5ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.50g固体化合物3,4-二氢-7-甲氧基-6-(4-t-丁基?#20132;?-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#28340;化物(熔点:145℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H),1.21(b,14H),1.26(t,3H),1.28(s,9H),1.44(b,2H),1.67(b,2H),3.27(t,2H),3.29(t,2H),3.32(s,3H),4.12(t,2H),4.20(q,2H),5.48(s,2H),7.28(d,2H),7.38(d,2H),7.43(s,1H),7.66(s,1H)
实施例117:制备3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉-2-(4-三氟甲基?#20132;?-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#28340;化物(化合物#117)
向386mg 3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#21644;195mg 1-三氟甲基-4-(溴甲基)苯中加入5ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.40g固体化合物3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉-2-(4-三氟甲基?#20132;?-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#28340;化物(熔点:127℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.79(t,3H),1.18(b,17H),1.36(b,2H),1.59(b,2H),3.02(t,2H),3.10(t,2H),3.99(t,2H),4.13(q,2H),5.52(s,2H),7.53(d,2H),7.62(d,2H),7.78(s,1H),7.91(d,1H),9.89(b,1H)
实施例118:制备3,4-二氢-2-(4-t-丁基?#20132;?-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#28340;化物(化合物#118)
向386mg 3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#21644;227mg 1-t-丁基-4-(溴甲基)苯中加入5ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.41g固体化合物3,4-二氢-2-(4-t-丁基?#20132;?-1-十一烷基异喹啉-6-基甲基氨基甲酸?#38452;?#28340;化物(熔点:134℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.79(t,3H),1.18(b,17H),1.32(s,9H),1.36(b,2H),1.59(b,2H),3.02(t,2H),3.10(t,2H),3.99(t,2H),4.13(q,2H),5.52(s,2H),7.24(d,2H),7.44(d,2H),7.78(s,1H),7.91(d,1H),9.62(b,1H)
实施例119:制备2-(4-t-丁基?#20132;?-3,4-二氢-7-甲氧基-N-甲基-1-十一烷基异喹啉-6-胺溴化物(化合物#119)
向386mg?#19968;?,4-二氢-7-甲氧基-N-甲基-1-十一烷基异喹啉-6-胺和227mg 1-t-丁基-4-(溴甲基)苯中加入5ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.50g固体化合物2-(4-t-丁基?#20132;?-3,4-二氢-7-甲氧基-N-甲基-1-十一烷基异喹啉-6-胺溴化物(熔点:134℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H),1.21(b,14H),1.28(s,9H),1.44(b,2H),1.67(b,2H),3.27(t,2H),3.29(t,2H),3.41(s,3H),3.89(s,3H),4.12(t,2H),5.48(s,2H),6.36(s,1H),6.97(s,1H),7.24(d,2H),7.38(d,2H)
实施例120:制备2-(4-t-丁氧羰基氨基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-1-十一烷基异喹啉氯化物(化合物#120)
向345mg 3,4-二氢-6,7-二甲氧基-1-十一烷基异喹啉-6-胺和242mg 1-t-丁基-3-(氯甲基)?#20132;?#27688;基甲酸酯中加入5ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.40g固体化合物2-(4-t-丁氧羰基氨基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-1-十一烷基异喹啉氯化物(熔点:142℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H),1.20(b,14H),1.45(s,9H),1.62(b,4H),3.10(t,2H),3.26(t,2H),3.92(s,3H),3.97(s,3H),4.01(t,2H),5.34(s,2H),6.82(s,1H),7.27(s,1H),7.60(d,1H),7.67(s,1H),7.96(s,1H)
实施例121:制备3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2-(4-铵基?#20132;?甲基-1-十一烷基异喹啉二氯化物(化合物#121)
室温下,将0.20g 3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2-(4-t-丁氧羰基氨基?#20132;?甲基-1-十一烷基异喹啉氯化物溶解到3ml二氯甲烷中,再加入0.5ml三氟乙酸溶液。将所得混合物搅拌5小时。再将溶剂浓缩,制得0.25g 3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2-(4-铵基?#20132;?甲基-1-十一烷基异喹啉二氯化物(熔点:150℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H),1.20(b,14H),1.62(b,4H),3.10(t,2H),3.26(t,2H),3.92(s,3H),3.97(s,3H),4.01(t,2H),5.34(s,2H),6.82(s,1H),7.27(s,1H),7.60(d,1H),7.67(s,1H),7.96(s,1H)
实施例122:制备6,7-二甲氧基-2-(3,4-双(?#24050;?#32688;基氨基)?#20132;?甲基-3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉氯化物(化合物#122)
向345mg 6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉和242mg3,4-双(?#24050;?#32688;基氨基)苄基氯中加入15ml乙腈溶液。然后将所得混合物加热并搅拌5小时。之后将溶剂减压浓缩,反应混合物再用硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到0.40g固体化合物6,7-二甲氧基-2-(3,4-双(?#24050;?#32688;基氨基)?#20132;?甲基-3,4-二氢-1-十一烷基异喹啉氯化物(熔点:147℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.84(t,3H),1.20(b,20H),1.62(b,4H),3.10(t,2H),3.26(t,2H),3.92(s,3H),3.97(s,3H),4.01(t,2H),4.12(q,4H),5.34(s,2H),6.78(d,2H),6.82(s,1H),7.27(s,1H),7.42(s,1H),7.50(d,1H)
实施例123:制备1-丙基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#123)
将233mg 1-丙基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉与218mg 4-t-丁基苄基氯反应,生成361mg 1-丙基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(产?#21097;?7%)  (熔点:100℃)
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.11(t,3H,J=7.5Hz),1.84(dt,2H,J=7.8Hz),3.20(t,2H,J=7.2Hz),3.32(t,2H,J=7.2Hz),3.97(s,3H),4.01(s,3H),4.15(t,2H,J=7.8Hz),5.51(s,2H),6.88(s,1H),7.29(d,2H,J=8.4Hz),7.31(s,1H),7.43(d,2H,J=8.4Hz)
实施例124:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#124)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;3-(4-t-丁基?#20132;?丙酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.41g固体化合物1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物。然后将所得混合物与2-氟苄基氯反应,得到42 1mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:103℃)
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),3.03(t,2H,J=7.2Hz),3.16(t,2H,J=7.2Hz),3.68(t,2H,J=7.5Hz),3.82(s,3H),3.97(s,3H),4.11(t,2H,J=7.5Hz),5.65(s,2H),6.76(s,1H),7.10(s,1H),7.00~7.30(m,6H),7.30~7.50(m,1H),7.80~7.95(m,1H)
实施例125:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(3,4-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#125)
将实施例124中的351mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉与223mg 3,4-二甲氧基苄基氯反应,得到462mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(3,4-二甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:100℃)
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.28(s,9H),3.00~3.20(m,4H),3.65(t,2H,J=7.4Hz),3.85(s,3H),3.87(s,3H),3.91(s,3H),3.99(s,3H),4.15(t,2H,J=7.4Hz),5.40(s,2H),6.7~6.9(m,2H),7.00~7.20(m,1H),7.08(d,2H,J=8.1Hz),7.17(s,1H),6.87(s,1H),7.29(d,2H,J=8.1Hz)
实施例126:制备1-己基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#126)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;庚酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-己基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔4-t-丁基苄基氯反应,得到389mg 1-己基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:34℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H,7-7.6Hz),1.15~1.40(m,13H),1.40~1.55(m,2H),1.60~1.75(m,2H),3.20(t,2H,J=7.5Hz),2.30(t,2H,J=8.7Hz),3.95(s,3H),4.01(s,3H),4.19(t,2H,J=7.8Hz),5.56(s,2H),6.86(s,1H),7.27(s,1H),7.31(d,2H,J=4.2Hz),7.44(d,2H,J=4.2Hz)
实施例127:制备1-十一烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#127)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;十二酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-十一烷基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔4-t-丁基苄基氯反应,得到420mg1-十一烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:85℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H,J=6.9Hz),1.31(s,9H),1.00~1.40(m,14H),1.40~1.50(m,2H),1.60~1.80(m,2H),3.22(t,2H,J=7.8Hz),3.35(t,2H,J=7.8Hz),3.97(s,3H),4.02(s,3H),4.16(t,2H,J=7.2Hz),5.52(s,2H),6.97(s,1H),7.33(d,1H,J=8.7),7.38(s,1H),7.45(d,2H,J=8.7Hz)
实施例128:制备1-十五烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#128)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-十五烷基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔4-t-丁基苄基氯反应,得到465mg1-十五烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:166℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H,J=6.6Hz),1.00~1.40(m,31H).1.40~1.55(m,2H),1.55~1.75(m,2H),3.21(t,2H,J=6.9Hz),3.32(t,2H,J=7.8Hz),3.96(s,3H),4.01(s,3H),4.17(t,3H,J=5.55(s,2H),6.93(s,1H),7.30(s,1H),7.32(d,2H,J=6.6Hz),7.44(d,2H,J=6.6Hz)
实施例129:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#129)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;4-(t-丁基?#20132;?丙酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔4-三氟甲基?#20132;?#21453;应,得到470mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:77℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),3.10(t,2H,J=7.2Hz),3.17(t,2H,J=7.2Hz),3.69(t,2H,J=7.8Hz),3.84(s,3H),3.99(s,3H),4.06(t,2H,J=7.8Hz),5.60(s,2H),6.80(s,1H),7.05(d,2H,J=8.4Hz),7.14(s,1H),7.26(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=7.8Hz),7.65(d,2H,J=7.8Hz)
实施例130:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2,3,4,5,6-五氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#130)
将实施例129中的4-三氟甲基苯酰?#28982;?#25104;2,3,4,5,6-五氟苯酰溴,按照实施例129中的相同方法,得到488mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2,3,4,5,6-五氟?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:35℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26(s,9H),3.10(t,2H,J=7.2Hz),3.25(t,2H,J=7.2Hz),3.70(t,2H,J=7.8Hz),3.81(s,3H),3.99(s,3H),4.10(t,2H,J=7.8Hz),5.70(s,2H),6.80(s,1H),7.10(d,2H,J=8.4Hz),7.14(s,1H),7.26(d,2H,J=8.4Hz)
实施例131:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#131)
将实施例129中的4-三氟甲基苄基?#28982;?#25104;2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基溴,按照实施例129中的相同方法,得到528mg1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:38℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26(s,9H),3.11(t,2H,J=6.9Hz),3.28(t,2H,J=6.9Hz),3.70(t,2H,J=7.5Hz),3.81(s,3H),3.99(s,3H),4.56(t,2H,J=7.5Hz),5.83(s,2H),6.79(s,1H),7.1 2(d,2H,J=8.4Hz),7.16(s,1H),7.30(d,2H,J=8.4Hz)
实施例132:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#132)
将实施例129中的4-三氟甲基苄基?#28982;?#25104;2-(4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧苄基氯,按照实施例129中的相同方法,得到544mg1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:60℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),2.86(t,2H,J=7.5Hz),3.08(t,2H,J=7.5Hz),3.31(t,2H,J=8.1Hz),3.78(s,3H),3.90(s,3H),3.98(s,3H),4.04(t,2H,J=8.1Hz),5.23(s,2H),5.53(s,2H),6.78(s,1H),6.87(s,1H),6.97(d,2H,J=8.4Hz),7.0-7.15(m,1H)7.25~7.45(m,2H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H,J=8.7Hz),7.56(d,2H,J=8.7Hz)
实施例133:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2-氯-6-氟苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#133)
将实施例129中的4-三氟甲基苄基?#28982;?#25104;2-(2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲氧基苄基氯,按照实施例129中的相同方法,得到531mg1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2-氯-6-氟苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:63℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.28(s,9H),2.75(t,2H,J=7.5Hz),3.04(t,2H,J=7.5Hz),3.36(t,2H,J=7.2Hz),3.81(s,3H),3.93(s,3H),3.95(t,3H,J=7.2Hz),3.97(s,3H),5.36(s,2H),5.41(d,2H,J=2.1Hz),6.78(s,1H),6.96(d,2H,J=8.7Hz),7.24(d,2H,J=8.7Hz),3.9-7.1(m,3H),7.10~7.30(m,4H)
实施例134:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-辛氧基3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#134)
将实施例129中的4-三氟甲基苄基?#28982;?#25104;2-辛氧基3-甲氧基苄基氯,按照实施例129中的相同方法,得到526mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-辛氧基3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:76℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.65(t,3H,/=6.9Hz),1.03(s,9H),1.00~1.40(m,12H),2.79(t,3H,6.9Hz),3.53(t,2H,J=6.9Hz),3.65(s,3H),3.60(s,3H),3.70(t,2H,J=7.2Hz),3.78(t,2H,J=6.9Hz),3.89(s,3H),4.05(t,2H,J=7.2Hz),5.04(s,2H),6.80(s,1H),6.99(d,1H,J=7.8Hz),7.00-7,10(m,3H),7.14(d,2H,J=7.8Hz),7.19(s,1H),7.20~7.30(m,2H),7.29(d,2H,J=7.8Hz)
实施例135:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#135)
将实施例129中的4-三氟甲基苄基?#28982;?#25104;2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基苄基氯,按照实施例129中的相同方法,得到639mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:140℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26(s,9H),2.99(t,2H,J=7.8Hz),3.11(t,2H,J=7.8Hz),3.70(t,2H,J=1.2Hz),3.84(s,3H),3.86(s,3H),3.98(s,3H),4.05(t,2H,J=7.2Hz),5.41(s,2H),5.59(s,2H),6.81(s,1H),6.98~7.04(m,1H),7.04(d,2H,J=5.7Hz),7.10(s,1H),7.16(d,2H,J=5.7Hz),7.22~7.30(m,2H)
实施例136:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2,3-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#136)
将实施例129中的4-三氟甲基苄基?#28982;?#25104;2-(2,3-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基苄基氯,按照实施例129中的相同方法,得到552mg1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2,3-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:157℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.28(s,9H),3.03(t,2H,J=7.5Hz),3.16(t,2H,J=7.5Hz),3.73(t,2H,J=7.8Hz),3.85(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,3H),3.90(s,3H),3.98(s,3H),4.12(t,2H,J=7.8Hz),5.48(s,2H),6.80(s,1H),6.99(d,1H,J=7.8Hz),7.06~7.16(m,3H),7.10(d,2H,J=7.8Hz),7.18-7.26(m,2H),7.26(s,1H),7.29(d,2H,J=7.8Hz)
实施例137:制备1-十一烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-氟异喹啉氯化物(化合物#137)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;十二酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-十一烷基-3,4-二2氢-6,7-二甲氧基异喹啉。然后将所得混合物与4-三氟甲基甲基苄基氯反应得到450mg 1-十一烷基-2-(4-三氟甲基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6-氟异喹啉氯化物(熔点:122℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.88(t,3H,J=6.9Hz),1.15~1.35(m,3H),1.45~1.55(m,3H),1.60-1.80(m,4H),3.34(t,2H,J=7.2),3.67(t,2H,J=8.4Hz),4.20(t,2H,J=7.2Hz),5.81(s,2H),7.10(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.4Hz),7.18~7.28(m,1H),7.58(d,2H,J=8.4Hz),7.72(d,2H,J=8.4Hz),7.94~8.02(m,1H)
实施例138:制备1-甲基-2-(2-(4-t-丁基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#138)
将实施例1中的丁酰?#28982;?#25104;乙酰氯,按照实施例1中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-甲基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉。然后将所得混合物与1.2毫摩尔2-(4-t-丁基苄氧基)-3-甲氧基苄基氯反应得到420mg 1-甲基-2-(2-(4-t-丁基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-3,4-二氢-6,7-二氧基异喹啉氯化物(熔点:105℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.02(s.9H),3.22(t,2H,J=7.8Hz),3.35(t,2H,J=7.8Hz),3.40(s,3H),3.89(s,3H),3.90(s,3H),4.10(s,3H),6.30(s,2H),6.20(s,2H),6.97(s,1H),7.00~7.20(m,3H),7.33(d,2H,J=8.7Hz),7.38(s,1H),7.45(d,2H,J=8.7Hz)
实施例139:制备1-丙基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#139)
在0℃向含3,4-二甲氧基苯乙胺的250ml二氯甲烷溶液中加入12.14g三乙胺和11.7g丁酰氯,搅拌2-3小时,再加热到室温。用250ml稀盐酸洗涤反应混合物,分成有机相和水相。将分离出的有机相?#31245;鎩?#36807;滤和浓缩。反应混合物再经硅胶柱色谱法分离,?#21644;?醋酸?#38452;?1∶3)洗脱,得到90%以上的3,4-二甲氧基苯?#19968;?#19993;酰胺。
将获得的酰胺溶解到250ml乙腈中,然后加入12.7ml磷酰氯,回流加热4小时,减压浓缩,所得混合物用饱和碳酸钠溶液中和,二氯甲烷萃取。浓缩的反应混合物再经硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?20∶1)洗脱,得到18.9g 1-丙基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉(产?#21097;?0%)。
然后取2.33g 1-丙基-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉溶解到40ml四氢呋喃中,再加入2.2g叔丁氧钾。所得混合物在回流温度下加热反应24小时。
所得混合物冷却到室温,用水洗涤、醋酸?#38452;?#33795;取。浓缩的反应混合物再经硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?40∶1)洗脱,得到2.08g 6,7-二甲氧基异喹啉(产?#21097;?0%)。
取231mg 6,7-二甲氧基异喹啉溶解到10ml乙腈中,再加入214mg 2’-氯-6’-氟苄基氯,反应12小时,之后冷却到室温,减压去除溶剂,浓缩的反应混合物再经硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到350mg 1-丙基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(熔点:78℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.16(t,3H,J=7.5Hz),1.31(s,9H),1.6~1.8(m,2H),3.52(t,2H,J=7.5),4.13(s,3H),4.20(s,3H),6.27(s,2H),7.15(d,2H,J=6.9Hz),7.35(d,2H,J=6.9Hz),7.40(s,1H),7.60(s,1H),8.34(d,1H,J=6.9Hz),8.17(d,1H,J=6.9Hz)
实施例140:制备1-甲基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#140)
将实施例139中的丁酰?#28982;?#25104;乙酸酐,按照实施例139中的相同方法,得到203mg 1-甲基-6,7-二甲氧基异喹啉。将所得混合物溶解到10ml乙腈中,再加入214mg 2’-氯-6’-氟苄基氯,回流温度下反应12小时,然后冷却到室温,减压去除溶剂。再将浓缩的反应混合物经硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到320mg 1-甲基-2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:96℃)
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.39(s,3H),4.15(s,3H),4.16(s,3H),6.30(s,2H),7.10~7.15(m,1H),7.25~7.35(m 1H),7.35-7.45(m,1H),7.64(s,1H),7.66(s,1H),8.24(d,1H,J=7.2Hz),8.48(dd,1H,J=7.2Hz,1.5Hz)
实施例141:制备2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#141)
将实施例139中的丁酰?#28982;?#25104;甲酸甲酯,按照实施例139中的相同方法,得到189mg 6,7-二甲氧基异喹啉。将所得混合物溶解到10ml乙腈中,再加入214mg 2-氯-6-氟苄基氯,回流温度下反应12小时,然后冷却到室温,减压去除溶剂。再将浓缩的反应混合物经硅胶柱色谱法分离,二氯甲烷/?#29366;?10∶1)洗脱,得到2-(2-氯-6-氟?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:147℃)
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ4.06(s,3H),4.13(s,3H),6.08(s,2H),7.31~7.37(m,1H),7.47(d,1H,J=8.7Hz),7.54~7.59(m,1H),7.67(s,1H),7.82(s,1H),9.51(s,1H)
实施例142:制备2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#142)
将实施例139中的2-氯-6-氟苄基?#28982;?#25104;4-t-丁基苄基氯,按照实施例139中的相同方法,得到342mg 2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(产?#21097;?2%)(熔点:47℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.25(s,9H),4.08(s,3H),4.11(s,3H),6.07(s,2H),7.33(s,1H),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.56(d,2H,J=8.4Hz),8.00(d,1H,J=6.9Hz),8.01(s,1H),8.38(d,1H,J=6.9Hz),10.80(s,1H)
实施例143:制备1-甲基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#143)
将实施例139中的203mg 1-甲基-6,7-二甲氧基异喹啉与4-t-丁基苄基氯反应,得到341mg 1-甲基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(熔点:350℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),3.27(s,3H),4.11(s,3H),4.45(s,3H),6.25(s,2H),7.15(d,2H,J=7.8Hz),7.35(d,2H,J=7.8Hz),7.53(s,1H),7.56(s,1H),8.24(d,1H,J=6.3Hz),8.88(d,1H,J=6.3Hz)
实施例144:制备1-丙基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#144)
取实施例139中制备的1.0毫摩尔1-丙基-6,7-二甲氧基-异喹啉与1.2毫摩尔4-t-丁基苄基氯反应,得到353mg 1-丙基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:79℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.16(t,3H,J=1.6Hz),1.20~1.40(s,9H),1.60~1.8(m,2H),3.50(t,2H,J=7.4Hz,4.13(s,3H),4.20(s,3H),6.27(s,2H),7.15(d,2H,J=8.2Hz),7.35(d,2H,J=8.2Hz),7.40(s,1H),7.60(s,1H),8.34(d,1H,J=6.9Hz),9.17(d,1H,J=6.9Hz)
实施例145:制备1-己基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#145)
将实施例139中的丁酰?#28982;?#25104;庚酰氯,按照实施例139中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-己基-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔4-t-丁基苄基氯反应,得到346mg 1-己基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:105℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.87(t,3H,J=6.9Hz),1.0~1.4(m,4H),1.262(s,9H),1.40~1.60(m,4H),3.40~3.60(m,2H),4.08(s,3H),4.13(s,3H),6.20(s,2H),7.15(d,2H,J=8.4Hz),7.31(d,2H,J=8.4Hz),7.42(s,1H),7.69(s,1H),8.37(d,1H,J=6.6Hz),9.04(d,1H,J=6.6Hz)
实施例146:制备1-十一烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#146)
将实施例139中的丁酰?#28982;?#25104;十二酰氯,按照实施例139中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-十一烷基-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔苄基氯反应,得到420mg 1-十一烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:91℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.91(t,3H,J=6.0Hz),1.00~4.40(m,23H),1.40~1.60(m,4H),3.40~3.55(bs,2H),4.12(s,3H),4.19(s,3H),6.26(s,2H),7.18(d,2H,J=4.2Hz),7.38(d,2H,J=4.2Hz),7.46(s,1H),7.77(s,1H),8.42(d,1H,J=6.3Hz),9.11(d,1H,J=6.3Hz)
实施例147:制备1-十五烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(化合物#147)
将实施例139中的丁酰?#28982;?#25104;棕榈酰氯,按照实施例139中的相同方法,得到1.0毫摩尔1-十五烷基-6,7-二甲氧基异喹啉。然后,将所得产物与1.2毫摩尔4-t-丁基苄基氯反应,得到483mg 1-十五烷基-2-(4-t-丁基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基-异喹啉氯化物(熔点:120℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89(3H,t,J=6.9Hz),1.00~1.40(m,31H),1.40~1.60(m,4H),3.4~3.6(bs,2H),4.12(s,3H),4.17(s,3H),6.25(s,2H),7.19(d,2H,J=8.1Hz),7.35(d,2H,7=8.1Hz),7.49(s,1H),7.81(s,1H),8.46(d,1H,J=4.5Hz),9.00(d,1H,J=4.5Hz)
实施例148:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-辛氧基)-3-二甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#148)
将实施例139中的2-(2,3-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基苄基?#28982;?#25104;2-辛氧基-3-甲氧基苄基氯,按照实施例139中的相同方法,得到526mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-辛氧基)-3-二甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:143℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ0.61(t,3H,J=6.9Hz),1.03(s,9H),1.00~1.40(m,12H),2.78(t,3H,J=6.9Hz),3.53(t,2H,J=6.9Hz),3.60(s,3H),3.65(s,3H),3.78(t,2H,J=6.9Hz),3.89(s,3H),5.86(s,2H),6.41(dd,1H,J=7.5Hz,J=1.2Hz),7.01(d,2H,J=8.1Hz),6.75~6.90(m,2H),6.70(d,2H,J=8.1Hz),7.31(s,1H),8.14(d,1H,J=6.6Hz),9.04(d,1H,J=6.6Hz)
实施例149:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(4-三氟-甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#149)
将实施例139中的2-(2,3-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基苄基?#28982;?#25104;2-(4-三氟甲基苯氧基)-3-甲氧基苄基氯按照实施例139中的相同方法,得到578mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:110℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),2.80(t,2H,J=7.5Hz),3.63(t,2H,J=7.5Hz),3.89(s,3H),3.90(s,3H),4.15(s,3H),5.17(s,2H),6.22(s,2H),6.68(dd,1H,J=7.5Hz,J=0.9Hz),6.87(d,2H,J=8.4Hz),6.97(d,1H,J=7.5Hz),7.06(d,1H,J=11.4Hz),7.02~7.10(m,1H),7.21(d,2H,J=7.5Hz),7.50~7.62(m,5H),8.27(d,1H,J=6.9Hz),9.19(d,1H,J=6.9Hz)
实施例150:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2-氯-6-氟苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#150)
将实施例139中的2-(2,3-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基苄基?#28982;?#25104;2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲氧基苄基氯,按照实施例139中的相同方法,得到424mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2-氯-6-氟苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:60℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),2.83(t,2H,J=6.9Hz),3.66(t,2H,J=6.9Hz),3.86(s,3H),3.94(s,3H),4.14(s,2H),5.91(s,1H),6.88(d,2H,J=8.1Hz),7.21(d,2H,J=8.1Hz),6.90~7.10(m,2H),7.20-7.40(m,1H),7.67(s,1H),8.49(d,1H,J=4.8Hz),8.92(d,1H,J=4.8Hz)
实施例151:制备1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(化合物#151)
将实施例139中的2-(2,3-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基苄基?#28982;?#25104;2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟亚甲基苄氧基)-3-甲氧基苄基氯,按照实施例139中的相同方法,得到500mg 1-(2-(4-t-丁基?#20132;??#19968;?2-(2-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)-3-甲氧基?#20132;?甲基-6,7-二甲氧基异喹啉氯化物(熔点:72℃)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.27(s,9H),2.87(t,2H,J=6.9Hz),3.71(t,2H,J=6.9Hz),3.88(s,3H),3.89(s,3H),4.16(s,2H),6.40(s,1H),6.91(d,2H,J=8.4Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.43(s,1H)
实施例152:乳膏剂对局?#31354;?#33740;皮肤感染的抗真菌功效
在21-23℃、相对湿度50%条件下,给重30-35g、5周大的SPF(无特定病原菌)SKH/1雄性小鼠(无毛)连续12夜/天喂无菌水和食物。每组5只小鼠。皮?#32688;?#24863;染后,将每只鼠分开装在不同笼子里。
在SDA(Sabouraud葡萄糖琼脂)平板培养基上培养絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum),5-7天,在确认macrocornidia后,每个平板培养基中加入3ml PRMI(Rosewell Park MemorialInstitute)1640培养基,用接?#21482;方?#22521;养基上菌?#23458;?#20840;刮下来。将漂浮液短暂悬浮后,用PRMI 1640培养基稀释,将菌丝浓度调节为2×106CFU/ml。用乙醚将小鼠麻醉,在背部(腰骶处)作一个?#26412;?#38271;1.5cm的环形标记。将标记的皮肤内部区用砂纸擦伤,然后在擦伤部位盖?#19979;?#32440;,以使接种的微生物能维持一段时间,从而不?#27927;碳?#30382;肤。在皮肤和滤纸之间接种0.2ml上述浓度的真菌溶液。
接种后5天,拿走滤纸,检查皮肤感染情况。将试验制剂,即0.5%的化合物#12乳膏剂和0.5%的化合物#25乳膏剂、1.0%的特?#23481;?#33452;乳膏剂(Lamisil乳膏)和安慰剂以同等剂?#23458;?#35206;到感染区,1天1次,连续涂覆5天。在接种后的5天内,对感染区变化进行临床评价,用数字0-4表示。每天检查一次感染区的变化情况。最后相互比?#32454;?#32452;结果。
0:正常状态
1:轻度红斑或少量皮疹
2:感染区出现鳞屑或轻度皮疹,红斑区界限清晰
3:皮肤标记区出现大范围皮疹、鳞屑、肿胀,或者?#29616;?#30382;疹,伴有部分肿胀和鳞屑
4:与对照相同,或者整个病灶区出现?#29616;?#30382;疹
T:药物治疗区中临床评价平均分:
功效(%)=100-(T×100))/K
(K:安慰剂对照组中临床评价平均分)
实施例153:制备异喹啉盐衍生物的药用片剂
称取相当于10,000粒药片剂量的药物原材料,过20网筛,然后将混合物搅拌10分钟,再送入压片机中,在合适的压力下压片,制得均重200mg/片的片剂。
1)每片(200mg)所含药物原材料组合物:
组分含量
化合物#12 10mg
羧甲基?#23435;?#32032;钙5mg
乳糖#100(100网)147.5mg
羟丙基?#23435;?#32032;5mg
Ludipress(BASF AG)30mg
硬脂酸镁2.5mg
2)每片(200mg)所含药物原材料组合物:
组分含量
化合物#119 10mg
羧甲基?#23435;?#32032;钙5mg
乳糖#100(100网)147.5mg
羟丙基?#23435;?#32032;5mg
Kollidon VA(BASF AG)30mg
硬脂酸镁2.5mg
3)每片(200mg)所含药物原材料组合物:
组分含量
化合物#134 5mg
羧甲基?#23435;?#32032;钙5mg
乳糖#100(100网)152.5mg
羟丙基?#23435;?#32032;5mg
Ludipress(BASF AG)30mg
硬脂酸镁2.5mg
4)每片(200mg)所含药物原材料组合物:
组分含量
化合物#148 5mg
羧甲基?#23435;?#32032;钙5mg
乳糖#100(100网)152.5mg
羟丙基?#23435;?#32032;5mg
Kollidon VA(BASF AG)30mg
硬脂酸镁2.5mg
5)每片(200mg)所含药物原材料组合物:
组分含量
化合物#149 2mg
羧甲基?#23435;?#32032;钙5mg
乳糖#100(100网)155.5mg
羟丙基?#23435;?#32032;5mg
Ludipress(BASF AG)30mg
硬脂酸镁2.5mg
6)每片(200mg)所含药物原材料组合物:
组分含量
化合物#150 2mg
羧甲基?#23435;?#32032;钙5mg
乳糖#100(100网)155.5mg
羟丙基?#23435;?#32032;5mg
Kollidon VA(BASF AG)30mg
硬脂酸镁2.5mg
实施例154:制备0.5%的化合物#12乳膏剂
GATTEFCOSSE公司(法国)生产的Tefose63(80g)、15.32gLabaril M 1944 CS和14.4g液体石蜡一起加热到70℃,再加入2.0g化合物#12,搅拌(8,000rpm)混悬10分钟。在70℃将悬浮液加到水溶液中,其中,将2.0g磷酸氢二钠(Na2HPO4)溶解到300g纯净水中,搅拌(8,000)乳化20分钟。将乳化液搅拌冷却到35℃,用管适量分装。
实施例155:制备0.5%的化合物#119乳膏剂
GATTEFCOSSE公司(法国)生产的Tefose63(80g)、15.32gLabaril M 1944 CS和14.4g液体石蜡一起加热到70℃,再加入2.0g化合物#119,搅拌(8,000rpm)混悬10分钟。将悬浮液加到70℃的水溶液中,其中,将2.0g磷酸氢二钠(Na2HPO4)用300g纯净水溶解,搅拌(8,000)乳化20分钟。将乳化液搅拌冷却到35℃,用管适量分装。
实施例156:制备化合物#12的阴?#28010;?#21058;
化合物#12(10g)、琥珀酸50g、硫酸钾100g、二氧化硅(SiO2)20g和乳糖#100(100网)180g在混合器中混合5分钟,然后加入8,560g乳糖#100(100网)和1,000g Ludipress,混合10分钟。向混合物中加入硬脂酸镁(80g),进一?#20132;?#21512;5分钟。所得混合物经压片,制得10,000粒厚度为6.0mm、重为1,000mg的片剂(硬度:8KP、摩?#20102;?#32791;:0.2%、崩解?#21097;?20秒)。
实施例157:制备化合物#119的阴?#28010;?#21058;
化合物#119(10g)、琥珀酸50g、硫酸钾100g、二氧化硅(SiO2)20g和乳糖#100(100网)180g在混合器中混合5分钟,然后加入8,560g乳糖#100(100网)和1,000g Ludipress,混合10分钟。向混合物中加入硬脂酸镁(80g),进一?#20132;?#21512;5分钟。所得混合物经压片,制得10,000粒厚度为6.0mm、重为1,000mg的片剂(硬度:8KP、摩?#20102;?#32791;:0.2%、崩解?#21097;?10秒)。
有益效果
上述片剂1所含的3,4-二氢异喹啉盐衍生物和异喹啉盐衍生物能有效抑制参与合?#19978;?#32990;壁成分的几丁质合成酶、几丁质和参与细胞膜远端生物合成途径主要酶之一的24-甲基转移酶、麦角甾醇,从而有效治疗真菌感染。
下表11中罗列了表1中化合物#12、#119、#120、#121、#127、#132、#134、#135、#148、#149、#150、#151,氮?#29992;?#21270;合物中的咪康唑、多烯类化合物中的两性霉素B对各种念珠菌的MIC(最低抑制浓度)数据。
表11化合物的MIC数据
 真菌 化合 物#12  化合  物  #119  化合  物  #120  化合  物  #121  化合  物  #127  化合  物  #132  化合  物  #134 C.albicnas ATCC 10231 1.56  1.56  3.125  3.125  1.56  1.56  1.56 C.albicans IFO 1385 3.125  3.125  3.125  1.56  0.78  6.25  3.125 C.albicnas ATCC 11651 1.56  1.56  1.56  3.125  0.78  3.125  3.125 C.albicnas 28838 1.56  1.56  1.56  0.78  1.56  1.56  1.56 C.albicnas OY-003 1.56  1.56  1.56  3.125  1.56  3.125  1.56 C.albicnas OY-019 3.125  3.125  3.125  3.125  0.78  3.125  3.125 C.albi cans U.K 1.56  1.56  1.56  3.125  1.56  1.56  1.56 C.glabrata 1.56  3.125  6.25  1.56  1.56  12.5  3.125 C. krusei(KCTC7273) 6.25  1.56  1.56  1.56  1.56  1.56  3.125 C.glull iermondi 1.56  3.125  3.125  0.78  1.56  3.125  1.56 C.parapsilosis 1.56  3.125  3.12  1.56  1.56  6.5  6.25
表12化合物的MIC数据
    真菌  化合  物  #135  化合  物  #148  化合  物  #149  化合  物  #150  化合  物  #151  咪康  唑  两性  霉素  B    C.albicnas ATCC    10231  6.25  0.78  0.78  1.56  1.56  6.25  1.56    C.albicans IFO    1385  6.25  1.56  3.125  6.25  6.25  3.125  1.56    C.albicnas ATCC    11651  6.25  1.56  0.78  1.56  3.125  3.125  1.56    C.albicnas 28838  3.125  1.56  1.56  1.56  3.125  0.78  3.125    C.albicnas    OY-003  3.125  1.56  0.78  0.78  1.56  1.56  0.78    C.albicnas    OY-019  6.25  1.56  1.56  1.56  3.125  1.56  0.4    C.albicans U.K  6.25  1.56  0.78  0.78  1.56  >100  3.125    C.glabrata  12.5  3.125  6.25  12.5  3.25  100  1.56    C.    krusei(KCTC7273)  1.56  1.56  1.56  1.56  1.56  3.125  0.78    C.glulliermondi  3.125  1.56  1.56  1.6  1.56  3.125  1.56    C.parapsilosis  12.5  3.125  6.25  12.5  12.5  3.125  3.125
另外,表11中上述化合物对固醇-24-甲基转移酶的相对活性如表13所示。
表13
上述化学式(I)主要化合物的体外相对活性(+:IC50值大于或等于50μM,++:IC50值为5-50μM,+++:IC50值小于或等于5μM)。
  化合物编号    相对活性    化合物编号    相对活性  11    +    89    +++  12    ++    99    ++  13    +++    100    +++  27    +    108    +
    28    +    109    +++    29    +++    112    +    30    +++    113    +++    34    +    115    ++    35    +    118    ++    36    ++    119    +++    37    ++    120    +++    38    +++    121    ++    43    +    122    ++    44    +++    124    ++    45    +    125    ++    46    +++    127    +++    51    +    128    +++    52    +    132    +++    53    ++    133    +++    54    +++    134    +++    58    +    135    ++    59    +++    137    +++    60    +++    146    ++    67    +    147    +++    68    ++    148    +++    74    ++    149    ++    77    ++    150    +++    88    ++    151    +++
同时,使用小鼠对本发明表11中的化合物进行毒性试验。将化合物悬浮在丙二醇中。5周大的6只雌?#28304;?#40736;和5只雄?#28304;?#40736;(SD)在空腹12小时后,分别经口给饲所制悬浮液。观察上述大鼠的全身症状、体重变化、?#28388;?#24773;况。
在化合物(化合物#12、#119、#134、#148、#150)试验中,全身症状和体重变化正常,无?#28388;?#29616;象。而且,针对化合物(化合物#12、#119、#134、#148、#150),采用鼠伤寒沙门氏菌进行的细菌回复突变试验、用雄性ICR小鼠进行的微核试验中,无一例外,均表现为阴性结果。
化合物(化合物#12、#119、#134、#148、#150)的毒性数据如下表14所示。
表14
化合物#12、#119、#134、#148、#150的毒性数据
  化合物  编号    急性毒性  遗传毒性    动物  给药  途径    性别    LD50  AMES试  验  染色  体异  常试  验  细胞  核试  验  化合物  #12    大鼠  口饲    雄性    雌性    >1500    >1000  阴性  阴性  阴性  化合物  #119    大鼠  口饲    雄性    雌性    >2500    >1500  阴性  阴性  阴性  化合物  #134    大鼠  口饲    雄性    雌性    >1200    >1000  阴性  阴性  阴性  化合物  #148    大鼠  口饲    雄性    雌性    >1500    >1200  阴性  阴性  阴性  化合物  #150    大鼠  口饲    雄性    雌性    >2000    >1500  阴性  阴性  阴性
从上述阐述显而易见,本发明能有效治疗真菌感染,并?#20197;?#27602;性方面是安全的。

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本文标题:3,4二氢异喹啉盐衍生物.pdf
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