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氢吗啡酮多晶型物.pdf

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吗啡 多晶
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摘要
申请专利号:

CN200680012973.0

申请日:

2006.04.17

公开号:

CN101208343A

公开日:

2008.06.25

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回|||公开
IPC分类号: C07D489/04 主分类号: C07D489/04
申请人: 诺拉马科公司
发明人: K·R·罗里默; A·T·吴
地址: 美国乔治亚洲
优?#28909;ǎ?/td> 2005.4.18 US 60/672,275
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 王颖煜;段家荣
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法律状态
申请(专利)号:

CN200680012973.0

授权公告号:

|||

法律状态公告日:

2009.02.04|||2008.06.25

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||公开

摘要

公开了可以用作止痛剂的氢吗啡酮盐酸盐晶形,其可以与氢吗啡酮盐酸盐结合使用或者替代氢吗啡酮盐酸盐。

权利要求书

权利要求书
1.  氢吗啡酮盐酸盐晶形,其选自晶形B、晶形C、晶形D和无定形形式。

2.  权利要求1中所述的晶形B,其特征在于位于约8.40、8.95、11.88、12.17、12.44、13.02、14.98、15.55、15.85、17.00、17.66、18.12、18.48、18.73、19.23、19.99、24.23、24.64、24.95、25.14、25.71、26.60、27.17、27.53、28.19、28.93和29.75的XRPD°2θ峰。

3.  权利要求1中所述的晶形C,其特征在于位于约8.53、9.24、12.19、12.48、15.82、16.11、17.01、17.37、17.62、18.06、18.39、19.11、19.53、19.72、20.09、23.46、24.57、24.75、25.02、25.64、26.14、26.91、28.12、28.48和33.74的XRPD°2θ峰。

4.  权利要求1中所述的晶形D,其特征在于位于约8.43、9.04、11.98、12.43、13.09、15.64、15.93、16.87、17.22、17.78、18.18、18.85、19.35、19.67、20.09、20.87、24.40、24.94、25.29、25.84、26.34、26.71、26.91、27.50、28.29、29.17、29.56、32.22、32.81和33.39的XRPD°2θ峰。

5.  权利要求1中所述的无定形晶形,其特征在于无具体的XRPD°2θ峰,和其特征在于DSC差示热分析图包括位于约100℃、约118℃和约347℃的吸热转变。

6.  权利要求1中所述的晶形B,其特征在于位于约11.88和27.17的XRPD°2θ峰。

7.  权利要求1中所述的晶形C,其特征在于位于约24、12.48和19.11的XRPD°2θ峰。

8.  权利要求1中所述的晶形D,其特征在于位于约17.22和18.85的XRPD°2θ峰。

9.  权利要求1中所述的晶形,其为90-100%纯(wt./wt.)。

10.  权利要求9中所述的晶形,其为95-100%纯。

11.  权利要求10中所述的晶形,其为98-100%纯。

12.  一种制备氢吗啡酮盐酸盐晶形B的方法,其包括:将氢吗啡酮盐酸盐溶解在选?#36816;?#25110;4∶1(v/v)的四氢呋喃∶水混合物的溶剂中、过滤溶液并在环?#31243;?#20214;下蒸发至干,得到晶形B。

13.  一种制备氢吗啡酮盐酸盐晶形C的方法,其包括:将氢吗啡酮盐酸盐溶解在乙腈∶水的混合物中,过滤溶液并在升高的温度下蒸发至干,得到晶形C。

14.  一种制备氢吗啡酮盐酸盐晶形D的方法,其包括:将氢吗啡酮盐酸盐溶解在溶剂中,过滤溶液并在环?#31243;?#20214;下蒸发至干,得到晶形D,所述溶剂选?#36816;?#20057;醇∶水∶?#29366;?#28151;合物或丙酮∶水混合物。

15.  一种制备无定形形式的氢吗啡酮盐酸盐的方法,其包括:将氢吗啡酮盐酸盐溶解在水中、过滤溶液并在降温和减压下蒸发至干,得到无定形晶形。

16.  由权利要求12的方法制备的氢吗啡酮盐酸盐晶形。

17.  由权利要求13的方法制备的氢吗啡酮盐酸盐晶形。

18.  由权利要求14的方法制备的氢吗啡酮盐酸盐晶形。

19.  由权利要求15的方法制备的氢吗啡酮盐酸盐晶形。

20.  一种药物组合物,其包括权利要求1的氢吗啡酮盐酸盐晶形和药学可接受的载体。

21.  一种向需要该治疗的哺乳动物提供止痛作用的方法,其包括向需要该治疗的所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的晶形。

22.  权利要求21的方法,其中哺乳动物为人。

说明书

说明书氢吗啡酮多晶型物
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年4月18日提交的序列号为60/672,275的美国临时申请的优?#28909;ǎ?#20854;全部内容结合入本文作为参考。
发明背景
氢吗啡酮盐酸盐(4,5(α)-?#36153;?#22522;-3-羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐)是一种结构与吗啡相关的半合成鸦片样物质。氢吗啡酮盐酸盐是一种公知的有效的止痛药,用以缓解例如因下述原因引起的?#26800;?#21040;剧烈疼痛:?#36136;酢?#30284;、外伤(软组织&骨)、胆绞痛、心肌梗塞、烧伤和肾绞痛。可以从Abbott实验室(北芝加哥,IL 60064)以Dilaudid商品名购得片剂、安瓿剂和多剂量管瓶(用于肠胃外给药)、栓剂(用于?#32972;?#32473;药)和未-消毒粉末(用于复合处方)形式的该物质。对于口服给药,可以使用2和4mg剂量形式的片剂。
发明概述
本发明涉及四种氢吗啡酮盐酸盐的新晶形。本申请中将这些晶形定义为晶形B、晶形C、晶形D和无定形形式。在下文中将已知的氢吗啡酮盐酸盐晶形称作氢吗啡酮盐酸盐晶形A。
详述
四种晶形都直接或间接地衍生自氢吗啡酮盐酸盐晶形A,而且四种晶形都采用物理数据进行了表征,最显著的就是以°2θ和X-射线衍射峰的相对强度来表达的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图谱。
本发明的一方面是氢吗啡酮盐酸盐的新晶形。本发明的另一方面是制备这些新晶形的方法。这些氢吗啡酮盐酸盐的新晶形因为其药理学作用而可以用来替代氢吗啡酮盐酸盐晶形A或者与其结合使用。新晶形可以以纯物质晶形制备和使用,或者可以与其它新晶形和/或氢吗啡酮盐酸盐晶形A一起制备和使用。本发明的另一方面为药物组合物,其包括治疗有效量的一种或多种这些新晶形,并任选与氢吗啡酮盐酸盐晶形A以及用于此的药学可接受的载体结合。另一方面是一种向需要治疗的哺乳动物,优选人提供治疗(例如,止痛)作用的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗量的一种或多种本发明的新晶形,并任选与氢吗啡酮盐酸盐晶形A结合。氢吗啡酮盐酸盐晶形A的治疗作用和剂量?#27573;А?#32473;药方式等等均为本领域公知的。
“纯的?#24065;?#25351;本发明的各种晶形为约90-100%,优选95-100%,更优选98-100%(wt./wt.)纯;例如,?#32531;?#20854;它氢吗啡酮盐酸盐晶形、溶剂和/或其它不希望的非-氢吗啡酮盐酸盐杂质。本发明的优选晶形为?#32531;?#20854;它氢吗啡酮盐酸盐晶形的晶形,优选98-100%?#32531;?#20854;它晶形。
本发明的一个实施方案为按照例如实施例中所述的方法制备的氢吗啡酮盐酸盐晶形。本发明的另一个实施方案为?#19978;?#36848;X-射线衍射图谱确定的氢吗啡酮盐酸盐晶形。

附图简述
图1为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形B的X-射线粉末衍射图谱。
图3为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形C的X-射线粉末衍射图谱。
图4为以°2θ表达的氢吗啡酮盐酸盐晶形D的X-射线粉末衍射图谱。
图5为以°2θ表达的无定形形式氢吗啡酮盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱。
表1概括了各个氢吗啡酮盐酸盐晶形的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图谱的主峰。显示了各个峰的相对强度(R.I.),其中R.I.为各个峰高与最高峰的比,其中最高峰指定为100%。
使用Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪获得氢吗啡酮盐酸盐晶形A的数据,该氢吗啡酮盐酸盐晶形A得自Noramco Inc.(Wilmington,Delaware),所述衍射仪采用Cu Kα辐射并安装有长的?#38468;筙-射线管,射线管电压设定为40kV,电流设定为40mA。发散和散射狭缝设定在1°,接收狭缝设定在0.3mm。用NaI?#20102;?#26816;测器检测衍射辐射。使用θ-2θ连续扫描法以2.4°/min(1sec/0.04°的步速)的速率从2.5扫描至40°2?#21462;?#22312;分析期间以每分钟60转旋转样品。对硅标准进行分析以校验仪器的基?#32908;?#25910;集数据并使用XRD-6000 v.4.1进行分析。使用铝回填夹具制备分析用的试样。
按照下列实施例制备氢吗啡酮盐酸盐的晶形B、C、D和无定形形式的试样,使用装备了CPS(对弯曲位置敏感)、2?#30830;段?#20026;120°的检测器Inel XRG-3000获得上述试样的数据。使用Cu-Kα辐射收集即时的数据,收集过程开?#21152;?#32422;4°2θ处,分辨率为0.03°2?#21462;?#23558;管电压和电流分别设定为40kV和30mA。单色仪狭缝设定在5mm×80μm或160μm。图谱显示的是2.5-40°2θ的部分。将物质填充在薄-壁玻璃毛细管中以制备分析用的试样。每个毛细管都安装在角度仪头上,其通过机械化作用使毛细管在获取数据的过程中发生旋转。对试样进行5-10分钟的分析。使用硅参考标准校?#23478;?#22120;。
表I
结晶氢吗啡酮盐酸盐XRPD峰(°2θ)和相对强度
  晶形A  晶形B  晶形C  晶形D  无定形  °2θ    I/Io  °2θ    I/Io  °2θ    I/Io  °2θ    I/Io  °2θ  9.22     11  13.28    79  14.54    88  14.86    37  15.74    56  17.39    34  18.58    16  19.40    80  20.01    65  21.35    88  22.53    31  22.99    9  23.26    7  23.73    9  24.38    28  24.95    85  25.95    100  27.05    8  27.60    12  29.07    22  30.93    8  31.58    8  31.94    7  32.66    72  33.62    11  35.31    18  35.14    20  36.82    12  37.78    14  38.13    18  39.26    11  8.40     48  8.95     21  11.88    62  12.17    13  12.44    100  13.02    8  14.98    6  15.55    6  15.85    35  17.00    35  17.66    14  18.12    21  18.48    15  18.73    48  19.23    36  19.99    10  24.23    41  24.64    8  24.95    20  25.14    32  25.71    9  26.60    11  27.17    16  27.53    14  28.19    10  28.93    9  29.75    6  8.53     44  9.24     29  12.19    42  12.48    100  15.82    11  16.11    16  17.01    16  17.37    7  17.62    9  18.06    13  18.39    36  19.11    56  19.53    15  19.72    15  20.09    15  23.46    7  24.57    16  24.75    26  25.02    13  25.64    23  26.14    12  26.91    16  28.12    9  28.48    10  33.74    13  8.43    60  9.04     24  11.98    83  12.43    100  13.09    8  15.64    9  15.93    29  16.87    11  17.22    30  17.78    18  18.18    22  18.86    48  19.35    66  19.67    15  20.09    13  20.87    6  24.40    83  24.94    18  25.29    33  25.84    18  26.34    12  26.71    9  26.91    7  27.50    29  28.29    12  29.17    9  29.56    7  32.22    7  32.81    6  33.39    12  宽卤素,  不存在  具体峰
表II概括了各个氢吗啡酮盐酸盐晶形的XPRD图谱峰,该谱图峰可以唯一地定义各个晶形。
表II
氢吗啡酮盐酸盐的独特的XRPD峰
    晶形A    °2θ    晶形B    °2θ    晶形C    °2θ  晶形D  °2θ    14.54    21.35    11.88    27.17    9.24    12.48    19.11  17.22  18.85
还可以用其它物理性?#21097;?#20363;如表III中所列的性质对本发明的各种晶形进行进一步定义。
使用TA仪差示扫描量热计2920进行差示扫描量热法(“DSC”)测量。将试样放置在铝DSC盘中并精确记录重量。用盖子盖住盘,之后将其卷起来。在室温下使试样室达到平衡并在氮气氛下以10℃/分钟的速率加热,直至达到最终温度375℃。使用金属铟作为校准标?#32908;?#25253;告温度为转变顶点。
除了所用加?#20154;?#29575;为30℃/分钟并?#20197;?40℃-高达375℃下对试样进行分析之外,按照上述方式对无定形氢吗啡酮盐酸盐进行DSC分析。
使用TA仪2950热重分析仪进行热重分析(“TGA”)。将试样放置在铝试样盘内并将盘插入到TG炉中。首先使试样在25℃下达到平衡,之后在氮气氛下以10℃/分钟的速率加热,直至达到最终温度375℃。使用镍和AlumelTM作为校准标?#32908;?
表III
氢吗啡酮盐酸盐多晶型物的独特热性质
  晶形    分析a   独特性质  A    DSC*   328℃最大吸热    TGA**   25-200℃损失0.1%wt.  B    DSC   吸热:   峰最大值1=70℃(肩),   峰最大值2=84℃,峰最大值3=333℃    TGA   25-106℃损失2.4%wt.,   106-241℃损失1%wt.  C    DSC   吸热:   峰最大值1=126℃(宽),   峰最大值2=230℃(肩),   峰最大值3=330℃    TGA   25-83℃损失2%wt.,   83-219℃损失1%wt.  D    DSC   329℃最大吸热    TGA   26-212℃损失1%wt.  无定形    DSC   吸热:   峰最大值1=100℃(宽肩峰),   峰最大值2=118℃,   峰最大值3=347℃
*差示扫描量热法;**TGA=热重分析
如本文中所用的,术语“氢吗啡盐酸盐”或“氢吗啡HCl”单独使用或不带修改?#24065;?#25351;已知晶形的氢吗啡酮盐酸盐或氢吗啡酮盐酸盐晶形A。
如本文中所用的,术语“治疗有效量?#24065;?#25351;在组织系、动物或人体中引起生物或医药响应的活性化合物或药物试剂的量,该量是研究人?#34180;?#20861;医、内科医生或其他临床?#32478;?#27491;在探寻的,其包括减轻所治疗的疾病或病症症状的量。
如本文中所用的,术语“组合物?#24065;?#22270;包括下述产品:包括特定量的指定成分的产品,以及由这些特定量的指定成分组合而直接或间接得到的?#25105;?#20135;品。
本发明?#22266;?#20379;药物组合物,其包括一种或多种本发明的化合物以及药学可接受的载体。优选这些组合物为单位剂量形式,例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计?#31185;?#28342;胶或液体喷雾、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂;用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或?#32972;?#32473;药,或者通过吸入或吹入给药。可选地,可以以?#35270;?#27599;周给药一次或者每月给药一次的形式提供组合物;例如,可以使用活性化合物的不溶性盐,如癸酸盐?#35270;?#25552;供用于肌肉注射的储存型制剂。在制备固体组合物例如片剂的情况下,将主要活性成分与药物载体和其它药物稀释剂,例如水混合,以形成含有本发明化合物或其药学可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物,其中所述药物载体例如为传统的?#30772;?#25104;分,如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶。可以对新组合物的片剂或丸剂进行包衣或者另外进行复合,以提供具有有利的延长作用的剂型。例如,片剂或丸剂可以包括内药成分和外药成分,后者为?#21754;?#20110;前者上的被膜形式。两种成分可以由肠衣层分隔,肠衣层用于防止药物在胃中分解并使内药成分完全进入十二指肠或者延迟?#22836;擰?#21487;以使用各种材料作为这种肠衣层或包衣,这种材料包括许多聚合酸,以及如虫胶、鲸蜡醇?#30171;?#37240;?#23435;?#32032;的材料。
可以将本发明的新组合物结合至液体形式中用以口服或注射给药,所述液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、含水或油的悬浮液和用食用油调味的乳液,所述食用油例如为棉?#24310;汀?#33437;麻油、椰子油或花生油,以及酏剂和类似的药物载体。用于含水悬浮液的适当的分散或悬浮剂包括合成和天然树胶,例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基?#23435;?#32032;钠、甲基?#23435;?#32032;、聚乙烯基?#37327;?#28919;酮或明胶。
本发明中描述的提供止痛作用的方法还可以利用药物组合物?#35789;?#29616;,所述组合物包括本申请中描述的?#25105;?#21270;合物和药学可接受的载体。还可以将药物组合物构成适用于所选给药方式的任何剂型。载体包括必要且惰性的药用赋型剂,包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、颜料和涂覆剂。?#35270;?#21475;服给药的组合物包括固体形式,例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(每种都包括立即?#22836;擰?#23450;时?#22836;?#21644;持续?#22836;?#21058;型)、颗粒和粉末,和液体形式,例如溶液、糖浆、酏剂、乳液和悬浮液。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。
有利地,本发明化合物可以以单一的日剂量给药,或者将总日剂量以分开的剂量每日二、三或四次给药。此外,还可以通过在局部使用适当的鼻内载体而以鼻内形式给药本发明化合物,或者通过本领域普通技术人员公知的透皮皮肤贴剂形式给药。为了以透皮递送系统的形式给药,在整个剂量用法过程中剂量给药当然应该连续而非间断进行。
例如,对于以片剂或胶囊形式口服给药的情况,可以将活性药物成分与口服、无毒的药学可接受的惰性载体结合,所述载体例如为乙醇、?#35270;汀?#27700;等。而且,在希望或必要时还可以将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合到混合物中。适当的粘合剂非限制性地包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶,例如阿拉伯树胶、黄芪胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基?#23435;?#32032;、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式可以包括适当调味的悬浮或分散剂,例如合成或天然树胶,例如黄芪胶、阿拉伯树胶、甲基?#23435;?#32032;等。对于肠胃外给药,希望的是无菌悬浮液和溶液。当希望进行静脉内给药时,使用通常含有适当防腐剂的等渗制剂。
本领域熟练技术人员很容易就可以确定给药的最佳剂量和剂量用法,而且其根据给药方式、制剂强度和病情进展而变化。此外,还需要根据被治疗的特定患者的有关因素来调节剂量和/或治?#21697;?#26696;,这些因素包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动性、给药时间和伴发病。
参考下列实施例对本发明作进一步地定义,这些实施例意图用于说明而非进行限制。按照实施例1-9的方法制备本发明的新晶形。实施例10-15的方法不提供氢吗啡酮盐酸盐的新晶形,只是制得已知晶形的氢吗啡酮盐酸盐晶形A。
实施例1
晶形B的制备
将55mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在0.2ml水中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。用打了针孔的石蜡膜盖住小瓶并将其放置在通风橱中,使其在室温条件下缓慢蒸发,从而获得目标晶形。
实施例2
晶形B的制备
称重56mg如实施例9中制备的无定形氢吗啡酮盐酸盐并将其置于小瓶中。室温下将无盖的小瓶置于94%RH(相对湿度)的罐中放置约1.5小时,得到目标晶形。
实施例3
晶形B的制备
将63mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在1ml四氢呋喃-水(4∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。用打了针孔的石蜡膜盖住小瓶并将其放置在通风橱中,使其在室温条件下缓慢蒸发。然后在50℃下将所得的黄色凝胶混合在0.4ml叔丁基甲基醚中形成浆液。轻轻倒出溶液后回收所得的固体试样,在室温条件下?#31245;?#22266;体得到目标晶形。
实施例4
晶形B的制备
将57mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在1ml乙醇-水(4∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。用打了针孔的石蜡膜?#21754;?#23567;瓶并将其放置在通风橱中,使其在室温条件下缓慢蒸发,然后在敞开的情况下将所得凝胶试样放置在含有3ml醋酸乙酯的较大的小瓶中。给较大的小瓶盖上盖、用石蜡膜密封并在室温下贮存,得到目标晶形。
实施例5
晶形C的制备
将91mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在0.4ml乙腈-水(1∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。将敞开的小瓶放置在61℃的烘箱中快速蒸发,得到目标晶形。
实施例6
晶形D的制备
将103mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在1.2ml丙酮-水(2∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。用打了针孔的石蜡膜?#21754;?#23567;瓶并将其放置在通风橱中,使其在室温条件下缓慢蒸发,得到目标晶形。
实施例7
晶形D的制备
将67mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在1.2ml乙醇-水-?#29366;?4∶1∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。用打了针孔的石蜡膜?#21754;?#23567;瓶并将其放置在通风橱中,使其在室温条件下缓慢蒸发,得到目标晶形。
实施例8
晶形D的制备
将50mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在0.2ml水中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中,将敞开的小瓶放置在含有3ml 1,4-二氧六环的20-ml小瓶中。将该20-ml小瓶盖上盖子并在室温下贮存。13天后,将试样小瓶敞开放置在室温下使试样快速蒸发,得到目标晶形。
实施例9
无定形形式的制备
将119mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在50ml水中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤所得溶液使其进入250ml圆底烧瓶中。将烧瓶浸没在异丙醇-干冰浴中并以一定角度旋转,从而在烧瓶内壁上形成一薄层冻结的氢吗啡酮盐酸盐溶液。减压下使用冻干器(Flexi-Dry,FTS系统)于-50℃下蒸发冻结的溶液约24小时。将所得固体贮存在水提取器中,得到目标晶形。
实施例10
晶形A
将66mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在1.7ml 1-丁醇-水-?#29366;?5∶1∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。室温条件下将小瓶敞开放置在通风橱中进行快速蒸发。进行分析之前先在氮气流下?#31245;?#25152;得的湿固体,得到目标晶形。
其它溶剂或溶剂混合物如丙酮-水(7∶1)、乙腈-水(15∶2)、乙醇-水(7∶1)、?#29366;?水(3∶1)、四氢呋喃-水(7∶1)和2,2,2-三氟乙醇用于该方法中并得到相同的晶形,晶形A。
实施例11
晶形A
将51mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在0.75ml异丙醇-水-?#29366;?3∶1∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中。用打了针孔的石蜡膜盖住小瓶并将其放置在通风橱中,使其在室温条件下缓慢蒸发,得到目标晶形。
其它溶剂如2,2,2-三氟乙醇和1-丙醇-水-?#29366;?5∶1∶1)用于该法中并得到相同的晶形,晶形A。
实施例12
晶形A
在62℃下将92mg氢吗啡酮盐酸盐悬浆在0.4ml?#29366;?水(3∶1)混合物中成浆5天。用0.2μm的尼龙注射管过滤器趁热过滤溶液使其进入干净的小瓶中,该小瓶浸渍在60℃的水浴中。关掉水浴的热源,使试样缓慢冷却至室温。之后将试样放置在冷藏室中,然后是冷冻室中。将溶液轻轻倒出,回收所得固体试样,然后在氮气流下短时间?#31245;?#35797;样。
实施例13
晶形A
51℃下将124mg氢吗啡酮盐酸盐混合在0.4ml 2,2,2-三氟乙醇中成浆1天。用0.2μm的尼龙注射管过滤器趁热过滤浆液使其进入含有1ml醋酸异丙酯的干净小瓶中。通过真空过滤收集所得的固体沉淀物,得到目标晶形。
实施例14
晶形A
将46mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在0.3ml 2,2,2-三氟乙醇中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤溶液使其进入干净的小瓶中,将该小瓶敞开放置在含有3ml醋酸异丙酯的较大的小瓶中。给较大的小瓶盖上盖子、用石蜡膜密封并在室温下贮存。轻轻倒出溶液,回收所得的固体试样,然后在氮气流下短时间?#31245;?#35797;样,得到目标晶形。
在相同的溶剂(2,2,2-三氟乙醇)中以相同的方法制备其它试样,但是改变了扩散抗溶剂,例如1,4-二氧六环、硝基甲烷和叔丁基甲基?#36873;?#21516;样,使用相同的方法进行?#20174;Γ?#20854;使用水作为溶剂,乙腈作为扩散抗溶剂。所有这些方式得到相同的晶形A。
实施例15
晶形A
将10mg氢吗啡酮盐酸盐溶解在0.16ml 2,2,2-三氟乙醇-硝基甲烷(3∶1)混合物中。用0.2μm的尼龙注射管过滤器过滤所得溶液。然后将约30μl试样溶液填充在1.0mm玻璃毛细管中。在60℃的烘箱中蒸发毛细管试样,得到目标晶形。

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本文标题:氢吗啡酮多晶型物.pdf
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