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新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物.pdf

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新型 氮杂双环 衍生物 制备 方法 包含 药物 组合
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摘要
申请专利号:

CN200810082809.8

申请日:

2005.02.18

公开号:

CN101230033A

公开日:

2008.07.30

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 209/52申请日:20050218授权公告日:20110309终止日期:20160218|||授权|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D209/52; C07D403/12; A61K31/403; A61P25/00 主分类号: C07D209/52
申请人: 瑟维尔实验室
发明人: P·卡萨拉; A-M·科勒; A·戴诺; L·伯特; P·莱斯塔格; B·洛?#26031;?#29305;
地址: 法国库伯瓦
优?#28909;ǎ?/td> 2004.2.20 FR 0401690
专利代理机构: ?#26412;?#24066;中咨律师事务所 代理人: 黄革生;凌 立
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法律状态
申请(专利)号:

CN200810082809.8

授权公告号:

|||101230033B||||||

法律状态公告日:

2017.04.05|||2011.03.09|||2008.09.24|||2008.07.30

法律状态类型:

专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;:其中:·m和n可以相同或不同,分别代表包括0和2在内的0至2的整数,这两个整数之和为2至3,包括2和3在内,·p和q可以相同或不同,分别代表包括0和2在内的0至2的整数,·Alk代表亚烷基、亚烯基或亚?#19981;?#38142;,·X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基团,其中R代表氢原子或烷基,·Y、Y’和W如说明书中所定义。

权利要求书

权利要求书
1.  式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;:

其中:
●m和n可以相同或不同,分别代表包括0和2在内的0至2的整数,这两个整数之和为2至3,包括2和3在内,
●p和q可以相同或不同,分别代表包括0和2在内的0至2的整数,
●Alk代表亚烷基、亚烯基或亚?#19981;?#38142;,
●Y和Y’可以相同或不同,分别代表氢原子、卤素元素或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、巯基、羟基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基,
●X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基团,其中R代表氢原子或烷基,
●W代表选自氰基,此时X代表氧原子或NR基团、-N(R1)-Z1-R2和-Z2-NR1R2的基团,
其中:
-Z1代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(NR4)-N(R3)-、*-C(O)-O-、*-C(S)-O-或-S(O)r-,其中r=1或2,且*?#26434;?#20110;与N(R1)的连接,
-Z2代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、-S(O)r-或键,
-R1、R2、R3和R4可以相同或不同,分别代表氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的?#19981;?#28919;氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,
-或R1和R2或R2和R3与携带它们的一个或多个原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基,
其中:
-术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃链,
-术语“链烯基”是指含有3至6个碳原子和1至3个双键的直链或支链基,
-术语“?#19981;?#26159;指含有3至6个碳原子和1至3个三键的直链或支链基,
-术语“烷氧基”是指烷基-氧基团,其中直链或支链烷链含有1至6个碳原子,
-短语“任选取代的芳氧基”是指其中芳基被任选取代的基团,
-术语“酰基”是指其中Ra代表氢原子或烷基的RaC(O)-基团,
-术语全卤烷基是指含有1至3个碳原子和1至7个卤素原子的直链或支链碳链,
-术语“亚烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链二价基,
-术语“亚烯基”是指含有2至6个碳原子和1至3个双键的直链或支链二价基,
-术语“亚?#19981;?#26159;指含有2至6个碳原子和1至3个三键的直链或支链二价基,
-术语“芳基”是指苯基、萘基、2,3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基或四氢萘基,
-术语“杂芳基”是指单环或双环基团,其中至少一个环是芳族的,所述基团含有5至11个环元和1至4个选自氮、氧和硫的杂原子,
-术语“环烷基”是指含有3至11个碳原子并任选含有1或2个不饱和键的烃单环或双环,
-术语“杂环烷基”是指含有4至11个环元并具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子,饱和的或含有1或2个不饱和键的单环或双环基团,
-对术语环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基使用的短语“任选取代”是指i)这些基团可以被1至3个相同或不同的选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤素、羟基、巯基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基和氰基的取代基取代,或ii)这些基团?#29615;?#22522;、杂芳基、环烷基、杂环烷基或苄基取代;应理解的是,所述芳基或杂芳基还可以在具有非芳族部分和芳族部分的基团的非芳族部分上被一个或两个氧基取代,并且所述环烷基或杂环烷基也可以被一个或两个氧基取代,
-对术语烷基、链烯基或?#19981;?#20351;用的短语“任选取代”是指这些基团可以被1个或2个相同或不同的选自烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、酰基、氨羰基、酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的芳氧基的基团取代。

2.  根据权利要求1的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中q是1。

3.  根据权利要求1或2的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中n是1。

4.  根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中m是1。

5.  根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中m是2。

6.  根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中p是1。

7.  根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中p是2。

8.  根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中X代表氧原子或硫原子。

9.  根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中X代表-N(R)-基团。

10.  根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中Y和Y’代表氢原子。

11.  根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中
Y代表氢原子且Y’代表卤素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、巯基、羟基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基。

12.  根据权利要求1至11中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中Alk代表亚烷基链。

13.  根据权利要求1至12中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W位于所述苯基的4-位上。

14.  根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表氰基。

15.  根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表-N(R1)-Z1-Z2基团。

16.  根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表-Z2-NR1R2基团。

17.  根据权利要求1至13或16中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中Z2代表选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-和S(O)r-的基团。

18.  根据权利要求1至13或16中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中Z2代表键。

19.  根据权利要求1至13或15中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中Z1代表选自-C(O)-、-C(S)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(O)-O-和-S(O)2-的基团。

20.  根据权利要求1至13或15至19中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同,分别代表氢原子或选自环烷基、烷氧基、任选取代的苯基、萘基、杂芳基和任选被下列基团取代的烷基:
-任选取代的苯基,
-或环烷基,
-或杂环烷基,
-或杂芳基,
-或一个或两个烷氧基,或
-苯氧基。

21.  根据权利要求1至13或15至17中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表选自-N(R1)-C(O)-NR2R3、-N(R1)-C(S)-NR2R3、-C(O)-NR1R2和-C(S)-NR1R2的基团,其中R1和R2或R2和R3与携带它们的一个或多个原子一起形成杂环烷基或哌啶并吡啶基。

22.  根据权利要求1至13或16至18中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表-Z2-NR1R2基团,其中Z2代表键;R1和R2与携带它们的氮原子一起形成杂芳基,或R1代表氢原子或烷基,且R2代表芳基或杂芳基。

23.  根据权利要求1至13、16、17或21中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表-C(O)-NR1R2基团,其中R1和R2分别独立地代表烷基或氢原子,或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成选自下列基团的基团:任选被烷基或苄基取代的哌嗪基、任选被烷基或苄基取代的哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、八氢环戊吡咯基、二氢喹啉基和四氢喹啉基。

24.  根据权利要求1至13、16、17或20中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表-C(O)-NR1R2基团,其中R1和R2分别独立地代表烷基或氢原子。

25.  根据权利要求1至13、15、19或20中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,其中W代表-N(R1)-C(O)-R2基团,其中R1和R2分别独立地代表烷基或氢原子。

26.  根据权利要求1至14中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸的?#26144;?#30416;,所述化合物是4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苄腈。

27.  根据权利要求1至13、16、17、20或24中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸的?#26144;?#30416;,所述化合物是4-[(3-六氢环戊[c]-吡咯-2-(1H)-基丙氧基)苯甲酰胺。

28.  根据权利要求1至13、16、17、20或24中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸的?#26144;?#30416;,所述化合物是4-[3-(六氢环戊[c]-吡咯-2-(1H)-基)丙氧基]-N-甲基-苯甲酰胺。

29.  根据权利要求1至13、16、17、20或24中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸的?#26144;?#30416;,所述化合物是4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺。

30.  根据权利要求1至13、15、19、20或25中任一项的式(I)化合物、其?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体及其与一种或多种可药用酸的?#26144;?#30416;,所述化合物是N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]乙酰胺。

31.  制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法,其中使用式(II)化合物作为原材料:

其中:
Alk如式(I)所定义,Hal代表卤素原子,X’代表氧原子、硫原子或-N(p)-基团,其中(p)代表氢原子、常规的氮原子保护基或烷基,且W、Y和Y’如式(I)所定义,
式(II)的化合物在任选脱保护之后,在碱性介质中与式(III)的双环缩合产生式(I)化合物:

其中:
n、m、p和q如式(I)所定义,
当W代表氰基时,式(I)化合物任选与氢氧化钠或氢氧化钾反应,产生式(I/b)的化合物:

其是式(I)化合物的具体例子,其中Alk、n、m、p、q、X、Y和Y’如式(I)所定义,
式(I)化合物
-如果期望,按照常规提纯技术进行提纯,
-任选按照常规分离技术分离为立体异构体,
-如果期望,用一种或多种可药用酸或碱转化成?#26144;?#30416;,
应理解的是:
-可以在上述方法的过程中被认为合适的任何时候,对原料试剂(II)的一个或多个基团羰基、硫代羰基、氨基、烷基氨基进行保护,然后在缩合之后,根据合成的需要进?#22411;?#20445;护,
-按照文献中描述的已知步骤制备试剂(II)和(III)。

32.  药物组合物,其仅包含至少一种根据权利要求1至30中任一项的活性成分,或包含至少一种所述活性成分及一种或多种可药用的惰性非毒性赋形剂或载体。

33.  根据权利要求32的药物组合物,其包含至少一种根据权利要求1至30中任一项的活性成分,用作治疗与大脑老化和神经变性疾病相关的认知缺陷以及治疗心境?#20064;?#24778;厥发作、注意力不足过动?#20064;?#32933;?#31181;?#21644;疼痛的药物。

34.  根据权利要求32的药物组合物,其包含至少一种根据权利要求1至30中任一项的活性成分,用作治疗与阿尔茨海默症、?#20004;?#26862;病、皮克病、科尔萨?#21697;?#30149;和血管或其他来源的额前叶或皮层下痴呆相关的认知缺陷的药物。

35.  包含至少一种根据权利要求1至30中任一项的活性成分的根据权利要求32的药物组合物在制备用于治疗与大脑老化和神经变性疾病相关的认知缺陷以及治疗心境?#20064;?#24778;厥发作、注意力不足过动?#20064;?#32933;?#31181;?#21644;疼痛的药物中的应用。

36.  包含至少一种根据权利要求1至30中任一项的活性成分的根据权利要求32的药物组合物在制备用于治疗与阿尔茨海默症、?#20004;?#26862;病、皮克病、科尔萨?#21697;?#30149;和血管或其他来源的额前叶或皮层下痴呆相关的认知缺陷的药物中的应用。

说明书

说明书新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物
本发明涉及新型氮杂双环化合物,其制备方法及包含其的药物组合物。
本发明的化合物由于它们在体内与中枢组胺能系统的相互作用,因此从药理学角度特别重要,并且它们可用于治疗大脑老化相关的神经疾病、心境?#20064;?#36827;食行为?#20064;?#21644;睡眠/觉醒周期?#20064;?#20197;及注意力不足过动?#20064;?
出生时预期寿命的增加导致的人口老龄化同?#24065;?#36215;了与年龄有关的神经疾病(尤其是阿尔茨海默症)发生率的大幅提高。大脑老化,尤其是与年龄有关的神经疾病的主要临床表现为?#19988;?#21644;认知功能缺陷,这些可能引起痴呆。
关于中枢神经系?#24120;?#36817;来的神经药理学研究已经证实,组胺经由中枢组胺能系统在生理或病理生理机制中起到神经递质或神经调质的作用(Pell和Green,Annu.Rev.Neurosci.1986,9,209-254;Schwartz等,Physiol.Rev.1991,71,1-51)。因此,已经证实,组胺在多种生理和行为过程(例如温度调节、神经内分泌调节、昼夜节律、强直状态、运动功能、攻击性、进食行为、学习和?#19988;?#21151;能以及突触可塑性)中发挥作用,(Hass等,Histaminergic neurones:morphology and function,Boca Raton,FL:CRC Press,1991,第196-208页;Brown等,Prog.Neurobiology,2001,63,637-672)。
对动物进行的研究已经证实,组胺的内源突触外含量的提高能够促进机敏状态、促进学习和?#19988;?#36807;程并调节食物摄取并且能够阻遏惊厥发作(Brown等,Prog.Neurobiol.2000,63.637-672;Passani等,Neurosci.Biobehav.Rev.2000,24,107-113)。因此,?#26434;?#33021;够提高组胺的中枢转换或释放的化合物,其可能的治疗适应征是治疗与大脑老化和与神经变性疾病有关的认?#24230;?#38519;,例如阿尔茨海默症、皮克病、科尔萨?#21697;?#30149;和血管或其他来源的额前叶(frontal)或皮层下痴呆,以及治疗心境?#20064;?#24778;厥发作和注意力不足过动?#20064;?#27492;外,研究已经表明,在参与饱满?#26800;?#33410;的中枢下丘脑核层面(level)的组胺注射减少了大鼠进食,此外,在遗传型肥大大鼠中已经证明了组胺能传送的机能减退(Machidori等,BrainResearch,1992,590,180-186)。因此,进食行为?#20064;?#21644;肥?#31181;?#20063;是本发明化合物的可能治疗适应征。
许多文献描述了包含八氢环戊[b]吡咯或八氢环戊[c]吡咯部分的化合物[美国2,962,496;J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995.10,1009-1010;Tetrahedron,1991,47(28),5161-5172;Tetrahedron Lett.1988,29(28),3481-3482;J.Med.Chem.1973,16(4),394-397]。已知这些化合物中的一些用于治疗心血管疾病,尤其是高血压,或用作局部麻醉剂,其他一些已经从与催化的分子内环化或环?#26144;?#22411;化学反应有关的机制方面进行?#25628;?#31350;。另?#29615;?#38754;,?#26434;?#36825;些化合物,还没有文献描述或提到其作为中枢组胺能系统激活剂的体内活性,这是本申请人要求的这些化合物的新型性。
更特别地,本发明涉及式(I)化合物:

其中:
●m和n可以相同或不同,分别代表包括0和2在内的0至2的整数,这两个整数之和为2至3,包括2和3在内,
●p和q可以相同或不同,分别代表包括0和2在内的0至2的整数,
●Alk代表亚烷基、亚烯基或亚?#19981;?#38142;,
●Y和Y’可以相同或不同,分别代表氢原子、卤素元素或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、巯基、羟基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基,
●X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基团,其中R代表氢原子或烷基,
●W代表选自氰基,此时X代表氧原子或NR基团、-N(R1)-Z1-R2和-Z2-NR1R2的基团,
其中:
-Z1代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(NR4)-N(R3)-、*-C(O)-O-、*-C(S)-O-或-S(O)r-,其中r=1或2,且*?#26434;?#20110;与N(R1)的连接,
-Z2代表-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-、-S(O)r-,或一条键,
-R1、R2、R3和R4可以相同或不同,分别代表氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的?#19981;?#28919;氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基,
-或R1和R2或R2和R3与携带它们的一个或多个原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基,
本发明还涉及它们的?#26434;?#24322;构体、非?#26434;?#24322;构体以及它们与一种或多种可药用酸或碱的?#26144;?#30416;,
其中:
-术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃链,
-术语“链烯基”是指含有3至6个碳原子和1至3个双键的直链或支链基,
-术语“?#19981;?#26159;指含有3至6个碳原子和1至3个三键的直链或支链基,
-术语“烷氧基”是指烷基-氧基团,其中直链或支链烷链含有1至6个碳原子,
-短语“任选取代的芳氧基”是指其中芳基被任选取代的基团,
-术语“酰基”是指其中Ra代表氢原子或烷基的RaC(O)-基团,
-术语全卤烷基是指含有1至3个碳原子和1至7个卤素原子的直链或支链碳链,
-术语“亚烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链二价基,
-术语“亚烯基”是指含有2至6个碳原子和1至3个双键的直链或支链二价基,
-术语“亚?#19981;?#26159;指含有2至6个碳原子和1至3个三键的直链或支链二价基,
-术语“芳基”是指苯基、萘基、2,3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基或四氢萘基,
-术语“杂芳基”是指单环或双环基团,其中至少一个环是芳族的,该基团含有5至11个环元和1至4个选自氮、氧和硫的杂原子,
-术语“环烷基”是指含有3至11个碳原子并任选含有1或2个不饱和键的烃单环或双环,
-术语“杂环烷基”是指含有4至11个环元并含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子,饱和的或含有1或2个不饱和键的单环或双环基团,
-对术语环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基使用的短语“任选取代”是指i)这些基团可以被1至3个相同或不同的选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤素、羟基、巯基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基和氰基的取代基取代,或ii)这些基团可以?#29615;?#22522;、杂芳基、环烷基、杂环烷基或苄基取代;应理解的是,芳基或杂芳基还可以在含有非芳族部分和芳族部分的基团的非芳族部分上被一个或两个氧基取代,并且环烷基或杂环烷基也可以被一个或两个氧基取代,
-对术语烷基、链烯基或?#19981;?#20351;用的短语“任选取代”是指这些基团可以被1个或2个相同或不同的选自烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、酰基、氨羰基、酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的芳氧基的取代基取代。
在药用酸中可以提及但不限于,盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、草酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、?#22815;?#34880;酸、甲磺酸、樟脑酸?#21462;?
在药用碱中可以提及但不限于,氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺?#21462;?
优选的芳基是苯基。
有利地,本发明的化合物是式(I)中q为1的化合物。
本发明的一个有利的实施方案涉及n代表1的化合物。
本发明的优选化合物是m为1的化合物。
本发明的其他优选化合物是m为2的化合物。
本发明的优选化合物是p为1的化合物。
本发明的其他优选化合物是p为2的化合物。
本发明的尤为有利的实施方案涉及X代表氧原子或硫原子(更有利地为氧原子)的式(I)化合物。
本发明的另一尤为有利的实施方案涉及X代表-N(R)-基团(更有利为NH)的式(I)化合物。
在一个优选实施方案中,式(I)的本发明化合物中的基团Y和Y’均代表氢原子。
在本发明的另一优选实施方案中,在式(I)的本发明化合物中,基团Y代表氢原子?#19968;?#22242;Y’代表卤素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、巯基、羟基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、甲酰基、羧基、磺基或氰基。更优选地,Y’代表卤素原子。
尤为有利的化合物包括Alk代表亚烷基链(更优选为亚丙基)的本发明化合物。
本发明的尤为有利的化合物涉及W位于苯基4-位的式(I)化合物。
本发明的另一有利的实施方案涉及W代表氰基的式(I)化合物。
有利地,式(I)化合物是W代表-N(R1)-Z1-Z2基团的那些化合物。
同样有利地,式(I)化合物是包含W代表-Z2-NR1R2基团的那些化合物。
优选的Z2基团选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NR4)-和S(O)r-。更优选地,Z2代表-C(O)-基团。
本发明的其他优选化合物是Z2代表键的那些化合物。
优选的Z1基团选自-C(O)-、*-C(S)-、*-C(O)-N(R3)-、*-C(S)-N(R3)-、*-C(O)-O-和-S(O)2-,优选-C(O)-和*-C(O)-N(R3)-(更优选为-C(O)-)。
本发明的尤为有利的实施方案涉及下述式(I)化合物:其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同,分别代表
●氢原子;
●烷氧基;
●环烷基(优选环丙基、环丁基或环己基);
●任选取代的苯基(优选被一个或两个选自硝基、卤素、三卤烷基、烷基和烷氧基的取代基取代);
●萘基;
●杂芳基(优选选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基和亚甲基二氧苯基);
●烷基;
●或被下列基团取代的烷基:
-被任选取代(优选被一个或两个选自卤素、三卤烷基、烷基和烷氧基的取代基取代)的苯基取代,
-或被环烷基(优选环丙基)取代,
-或被杂环烷基(优选吗啉基、哌嗪基、哌啶基)取代,
-或被杂芳基(优选噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基)取代,
-或被一个或两个烷氧基(优选甲氧基)取代,或
-被苯氧基取代。
本发明的另一尤为有利的实施方案涉及下述式(I)化合物,其中W代表选自-N(R1)-C(O)-NR2R3、-N(R1)-C(S)-NR2R3、-C(O)-NR1R2和-C(S)-NR1R2的基团,其中R1和R2或R2和R3与携带它们的一个或多个原子一起形成杂环烷基或哌啶并吡啶基。
优选的杂环烷基是含有6或7个环元的饱和单环基团,其除了氮原子外,还任选含有另一选自氮、氧和硫的杂原子;或含有6至10个环元的饱和双环基团,其除了氮原子,还任选含有另一选自氮、氧和硫的杂原子。
本发明的另一尤为有利的实施方案涉及下述式(I)化合物,其中W代表-Z2-NR1R2基团,其中Z2代表键;R1和R2与携带它们的氮原子一起,形成杂芳基(优选咪唑基或三唑基),或R1代表氢原子或烷基,且R2代表芳基或杂芳基(优选杂芳基,更优选选自喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基和嘌呤基)。
有利地,式(I)化合物是下述化合物,其中W代表-C(O)-NR1R2基团,其中R1和R2分别独立地代表烷基或氢原子,或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成选自下列基团的基团:任选被烷基或苄基取代的哌嗪基;任选被烷基或苄基取代的哌啶基;氮杂环庚烷基(azepanyl);吗啉基;硫代吗啉基;八氢环戊吡咯基;二氢喹啉基和四氢喹啉基。
本发明的尤为有利的实施方案涉及W代表-C(O)-NR1R2基团,其中R1和R2分别独立地代表烷基或氢原子的式(I)化合物。
本发明的另一尤为有利的实施方案涉及W代表-N(R1)-C(O)-R2基团,其中R1和R2分别独立地代表烷基或氢原子的式(I)化合物。
在本发明的优选化合物中,可以更具体地提及4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苄腈、4-[(3-六氢环戊[c]-吡咯-2-(1H)-基丙氧基)苯甲酰胺、4-[3-(六氢环戊[c]-吡咯-2-(1H)-基)丙氧基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-甲基苯甲酰胺、4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N,N-二甲基苯甲酰胺和N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]乙酰胺。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法,其特征在于其使用式(II)的化合物作为原材料:

其中:
Alk如式(I)所定义,Hal代表卤素原子,X’代表氧原子、硫原子或-N(p)-基团,其中(p)代表氢原子、常规的氮原子保护基或烷基,且W、Y和Y’如式(I)所定义,
式(II)的化合物在任选脱保护之后,在碱性介质中与式(III)的双环缩合,产生式(I)化合物:

其中:
n、m、p和q如式(I)所定义,
当W代表氰基时,式(I)化合物任选与氢氧化钠或氢氧化钾反应,产生式(I/b)的化合物:

其是式(I)化合物的一个特别例子,其中Alk、n、m、p、q、X、Y和Y’如式(I)所定义,
式(I)化合物
-如果期望,可以按照常规提纯技术进行提纯,
-任选按照常规分离技术分离为立体异构体,
-如果期望,用一种或多种可药用酸或碱转化成?#26144;?#30416;,
应理解的是:
-可以在上述方法的过程中被认为合适的任何时候,对原料试剂(II)的一个或多个基团羰基、硫代羰基、氨基、烷基氨基进行保护,然后在缩合之后,根据合成的需要进?#22411;?#20445;护,
-按照文献中描述的已知步骤制备试剂(II)和(III)。
本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物作为活性成分(单独或与一种或多种可药用的惰性非毒性赋形剂或载体组合)的药物组合物。
在本发明的药物组合物中,可以更具体地提及适合口服、?#36171;?#36947;外、鼻或经皮给药的片剂或?#19988;?#20024;、舌下片剂、明胶胶囊剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂等的组合物。
有效剂量根据患者年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及给药途径(其可以是口服、鼻、直肠或?#36171;?#36947;外给药)而变化。通常,?#26434;?#27599;24小?#22791;?#33647;1至3次的治疗,单位剂量为0.05至500毫克。
下列实施例阐述,但不以任何方式限制本发明。通过常规光谱法和光谱测定技术确定所述化合物的结构。
所用原材料是已知产品或按照已知步骤制备的产品。
制备1:N-(4-氯丁基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
将9克(54.1毫摩尔)N-(4-氰基苯基)乙酰胺溶于100毫升THF。将?#27809;?#21512;物冷却至0℃,然后逐滴加入51毫升的nBuLi在?#21644;?#20013;的1.6N溶液(1.5当量)。使该溶液静置1小时以回到室温,然后冷却至0℃,接?#32982;?#28404;加入9.9毫升1-氯-4-碘丁烷(81毫摩尔)。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时,然后用氯化铵(100毫升)的饱和水溶?#26680;?#35299;并用乙酸乙酯萃取。合并有机相,经硫酸镁?#31245;?#24182;浓缩。在二氧化硅上通过色谱法提纯(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯:1/1),产生含有预期产物的黄色油。
制备2:N-(3-氯丙基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
实验步骤与制备1相同,但用1-氯-3-碘丙烷代替1-氯-4-碘丁烷。
制备3:N-(2-氯?#19968;?-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
实验步骤与制备1相同,但用1-氯-2-碘乙烷代替1-氯-4-碘丁烷。
实施例1:4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苄腈草酸盐
步骤1:4-(3-氯丙氧基)苄腈
将0.47克(0.004摩尔)4-羟基苄腈、0.63克(0.004摩尔)1-溴-3-氯丙烷和1.95克(0.006摩尔)碳酸铯在10毫升乙腈中的混合物回流加热5小时。
步骤2:4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苄腈草酸盐
在环境温度下将0.44克(0.004摩尔)八氢环戊[c]吡咯*和0.30克(0.002摩尔)碘化钠加入步骤1的反应混合物中,继续回流加热16小时。滤出沉淀物并用乙腈漂洗。将滤?#21495;?#32553;至干。将残余物溶于二氯甲烷。所得溶?#21512;?#29992;氢氧化钠溶液、再用水萃取,经硫酸镁?#31245;?#24182;浓缩至干。将残余物通过制备色谱技术在Lichroprep RP-18相上提纯。从乙醇中重结晶出草酸盐形式的标题产物。
*按照Roussi和Zang的方法合成八氢环戊[c]吡咯(Tetrahedron Lett.1988,29,3481)。
ESI+:[M+H]+271.1810(理论值:271.1810)
实施例2:4-(2-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)苄腈草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用1-溴-2-氯乙烷代替步骤1中的1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析:
              C%          H%        N%
计算值        62.42        6.40       8.09
实测值        62.09        6.38       8.09
实施例3:4-(4-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丁氧基)苄腈草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用1-溴-4-氯丁烷代替步骤1中的1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析:
              C%        H%        N%
计算值        63.28      6.89       7.31
实测值        63.14      6.78       6.91
实施例4:N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)-苯基]乙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
1H NMR-(DMSOD6):δ(ppm):1.40-1.80(m,6H);2.00(s,3H);2.10(quint,2H);2.80(m,4H);3.25(t,2H);3.60(m,2H);4.00(t,2H);6.90(d,2H);7.50(d,2H);9.80(s,1H).
实施例5:N-[3-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)-苯基]乙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(3-羟基苯基)乙酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
             C%          H%         N%
计算值       61.21        7.19        7.14
实测值       61.06        7.28        7.06
实施例6:N-?#19968;?4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-?#19968;?4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
             C%         H%         N%
计算值       71.12       8.92        8.85
实测值       72.52       9.10        8.80
实施例7:N-环戊基-4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-环戊基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例8:N-环戊基-N-?#19968;?4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-环戊基-N-?#19968;?4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例9:N,N-二?#19968;?4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N,N-二?#19968;?4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
           C%         H%        N%
计算值     63.57       7.89       6.45
实测值     63.37       7.93       6.34
实施例10:N,N-二环丙基-4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2-(1H)-基丙氧基)-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N,N-二环丙基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例11:2-{3-[4-(1-氮杂环庚烷基羰基)苯氧基]丙基}八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(1-氮杂环庚烷基羰基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实验步骤与实施例1相同,但用4-(硫代吗啉代羰基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例13:2-{3-[4-(吗啉代羰基)苯氧基]丙基}八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(吗啉代羰基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
            C%       H%       N%
计算值      61.59     7.19      6.25
实测值      61.50     7.21      6.30
实施例14:2-{3-[4-(1-哌嗪基羰基)苯氧基]丙基}八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(1-哌嗪基羰基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例15:2-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯甲酰基]-二氢异吲哚啉草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例16:5-溴-2-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯甲酰基]-二氢异吲哚啉草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-[(5-溴-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
实施例17:2-{3-[4-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基羰基)苯氧基]-丙基}八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基羰基)-苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
           C%        H%        N%
计算值     62.65      7.21       5.41
实测值     63.14      7.30       5.47
实施例18:4-[(4-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)氨基]-苄腈草酸盐
步骤1:N-(4-氰基苯基)-N-(4-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)-乙酰胺
将制备1中合成的2克(8毫摩尔)氯化合物与1.5克八氢环戊[c]吡咯(2当量)和12毫克NaI(0.01当量)一起溶于65毫升乙醇。将混合物回流加热18小时,然后在真空中蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯,然后用N氢氧化钠溶?#21512;?#28068;。经硫酸镁?#31245;?#26377;机相,浓缩并在二氧化硅上通过柱色谱法提纯(洗脱剂:二氯甲烷/乙醇:9/1),产生1.4克预期产物。
步骤2:4-[(4-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)氨基]苄腈草酸盐
在上述步骤中制备的化合物(423毫克)在2.6毫升乙醇中的溶液中加入133毫克(1.5当量)乙醇化钠。将混合物回流加热5小时,然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷,用水洗涤,然后经硫酸镁?#31245;錚?#25509;着蒸发溶剂。通过柱色谱法提纯(洗脱剂:二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵:10/0.5/0.25),可以获得330毫克产物。将260毫克该化合物溶于乙醇,然后加入2.5当量溶于乙醇的草酸,从而使盐沉淀。
ESI+:[M+H]+284.2085(理论值:284.2127)
实施例19:4-[(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]苄腈草酸盐
实验步骤与实施例18相同,但用制备2的试剂代替制备1的试剂。
元素微量分析:
            C%         H%         N%
计算值      63.49       7.01        11.69
实测值      63.22       7.04        11.47
实施例20:4-[(2-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基?#19968;?氨基]苄腈草酸盐
实验步骤与实施例18相同,但用制备3的试剂代替制备1的试剂。
元素微量分析:
              C%          H%         N%
计算值        60.81        6.49        11.56
实测值        60.60        6.00        11.30
实施例21:4-[(4-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丁基)氨基]-苯甲酰胺草酸盐
将436毫克实施例18的化合物溶于4毫升乙醇。将86毫克氢氧化钾(1当量)溶于1.5毫升水,然后加入醇溶液中。将混合物回流加热1.5小时,然后蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷。将所得溶液用水洗涤,经硫酸镁?#31245;錚?#28982;后在真空中浓缩。产物以草酸盐形式结晶。
ESI+:[M+H]+302.2212(理论值:302.2232)
实施例22:4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例21相同,但使用实施例1的化合物作原材料。
元素微量分析:
              C%          H%         N%
计算值        60.30        6.93        7.40
实测值        60.21        6.65        7.31
实施例23:4-[(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例21相同,但使用实施例19的化合物作原材料。
实施例24:4-[(2-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基?#19968;?氨基]-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例21相同,但使用实施例20的化合物作原材料。
实施例25:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-甲基丙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用2-甲基丙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
              C%          H%         N%
计算值        61.20        7.66        6.45
实测值        61.32        7.47        6.24
实施例26:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2,2-二甲基丙酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2,2-二甲基丙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
             C%        H%         N%
计算值       73.22      9.36        8.13
实测值       73.69      9.33        8.20
实施例27:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-环丙烷甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用环丙烷甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
             C%           H%         N%
计算值        73.14        8.59        8.53
实测值        72.04        8.67        8.31
实施例28:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-环丁烷甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用环丁烷甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
              C%          H%         N%
计算值        73.65        8.83        8.18
实测值        73.24        8.68        8.12
实施例29:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-环?#21644;?#30002;酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用环?#21644;?#30002;酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
            C%          H%         N%
计算值      74.56        9.25        7.56
实测值      74.20        9.38        7.40
实施例30:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-硝基苯甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用4-硝基苯甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
              C%          H%         N%
计算值        67.46        6.65        10.26
实测值        68.18        6.60        10.31
实施例31:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-氟苯甲酰胺
步骤1:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯胺
在6N盐酸中回流加热1.5克实施例4的化合物以使其酸解,由此获得标题化合物。然后将混合物浓缩并在20毫升水和10毫升1N氢氧化钠溶液中制成碱性,随后用二氯甲烷萃取。通过有机相的浓缩获得?#21672;?#22266;体(1.08克)。
步骤2:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-氟苯甲酰胺
将0.24克(1mM)上述步骤中合成的化合物溶于2.5毫升无水四氢呋喃,然后在冰浴中冷却。逐?#25105;来?#21152;入0.21毫升(1.5mM)三乙胺和0.26克(1mM)4-氟苯甲酰?#21462;?#28151;合物置于冰浴中并搅拌,然后在环境温度中?#32982;?6小时并搅拌。用乙酸乙酯稀?#36879;?#28342;?#28023;?#24182;用(6N)氢氧化钠溶液萃取,用水洗涤,然后经硫酸镁?#31245;?#24182;浓缩。通过从乙醇中重结晶,以草酸盐形式获得标题产物(参?#35789;?#26045;例18的步骤2)。
元素微量分析:
            C%        H%          N%
计算值      72.23      7.12         7.32
实测值      72.26      7.10         7.34
实施例32:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-氟苯甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2-氟苯甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
             C%        H%            N%
计算值       72.23      7.12           7.32
实测值       72.01      7.03           7.28
实施例33:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2,4-二氟苯甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2,4-二氟苯甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
               C%        H%          N%
计算值         68.98      6.54         7.00
实测值         69.02      6.72         6.99
实施例34:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-三氟甲基苯甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用4-三氟甲基苯甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
           C%      H%       N%
计算值     66.65    6.29      6.48
实测值     66.64    6.39      6.51
实施例35:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-三氟甲基苯甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2-三氟甲基苯甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
            C%        H%        N%
计算值      66.65      6.29       6.48
实测值      66.36      6.34       6.36
实施例36:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用4-甲氧基苯甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
               C%        H%        N%
计算值         64.45      6.66       5.78
实测值         64.57      6.65       5.78
实施例37:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-萘甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2-萘甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
              C%          H%        N%
计算值        78.23        7.29       6.76
实测值        78.36        7.26       6.81
实施例38:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-1-萘甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用1-萘甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
            C%        H%        N%
计算值      69.03      6.39       5.55
实测值      68.57      6.33       5.68
实施例39:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2-呋喃甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
                C%       H%         N%
计算值          71.16     7.39        7.90
实测值       70.90       7.44        7.87
实施例40:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用2-噻吩甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
           C%        H%      N%        S%
计算值     68.08      7.07     7.56       8.65
实测值     68.21      7.09     7.50       8.52
实施例41:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-异烟酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用异烟酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
             C%         H%        N%
计算值       72.30       7.45       11.50
实测值       72.63       7.57       11.44
实施例42:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-苯并[h]噻吩-3-甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用苯并[b]噻吩-3-甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
           C%        H%       N%       S%
计算值     71.40      6.71      6.66      7.62
实测值     71.00      6.89      6.57      7.41
实施例43:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-苯基乙酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用苯基乙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    76.16    7.99    7.40
实测值    76.33    8.00    7.26
实施例44:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    63.62    6.86    5.30
实测值    63.32    6.72    5.22
实施例45:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用(2-噻吩基)乙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%     S%
计算值    68.72    7.34    7.28    8.34
实测值    68.57    7.45    7.20    8.92
实施例46:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2,2-二苯基乙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用二苯基乙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    70.57    6.66    5.14
实测值    70.15    6.72    5.18
实施例47:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-3-苯基丙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用3-苯基丙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    67.20    7.10    5.80
实测值    66.85    7.14    5.74
实施例48:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺草酸盐
实验步骤与实施例31相同,但用甲氧基乙酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    56.96    6.98    6.09
实测值    57.28    6.77    6.05
实施例49:N’-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-N,N-二甲脲
实验步骤与实施例31相同,但用二甲基酰胺氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    68.85    8.82    12.68
实测值    68.84    9.09    12.29
实施例50:N-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯基}-4-吗啉并甲酰胺
实验步骤与实施例31相同,但用4-吗啉并甲酰氯代替步骤2中的4-氟苯甲酰?#21462;?
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    67.53    8.37    11.25
实测值    67.67    8.67    11.41
实施例51:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-苯基-苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-羟基-N-苯基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    75.79    7.74    7.69
实测值    75.46    7.82    7.60
实施例52:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(4-氟苯基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    72.23    7.12    7.32
实测值    71.85    7.23    7.31
实施例53:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    70.57    6.91    6.86
实测值    70.46    7.06    7.08
实施例54:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-环己基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-环己基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    74.56    9.25    7.56
实测值    74.11    9.30    7.36
实施例55:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-甲基-N-环己基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-甲基-N-环己基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    65.80    8.07    5.90
实测值    65.06    7.64    6.07
实施例56:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N,N-二环己基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N,N-二环己基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    76.95    9.80    6.19
实测值    76.23    9.86    6.11
实施例57:2-{3-[4-(1-哌啶基羰基)苯氧基]丙基}八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-哌啶并羰基苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    61.09    7.18    5.70
实测值    61.05    7.33    5.60
实施例58:1-{4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢喹啉草酸氢盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(3,4-二氢-1(2H)-喹啉基羰基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    63.33    6.40    5.72
实测值    63.47    6.61    5.16
实施例59:2-[3-(4-[哌啶并哌啶并羰基苯氧基)丙基]八氢环戊[c]吡咯草酸氢盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-哌啶并哌啶并羰基苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    57.82    6.98    6.32
实测值    57.51    7.17    6.27
实施例60:2-(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}丙基)八氢环戊[c]吡咯草酸氢盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    54.45    6.26    7.06
实测值    54.82    6.51    7.00
实施例61:2-(3-{4-[(4-苄基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}丙基)八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-[(4-苄基-1-哌嗪基)羰基]苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    56.90    6.04    5.85
实测值    58.55    6.39    6.43
实施例62:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(1-苄基-哌啶基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(1-苄基哌啶基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    75.45    8.52    9.10
实测值    75.36    8.52    9.07
实施例63:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(环丙基甲基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    73.65    8.83    8.18
实测值    72.99    8.92    8.80
实施例64:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-苄基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-苄基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    76.16    7.99    7.40
实测值    76.20    8.06    7.41
实施例65:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-苄基-N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    67.20    7.10    5.80
实测值    66.85    7.17    5.82
实施例66:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-苄基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-苄基-N-(4-甲氧基苯基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    68.97    6.66    4.87
实测值    68.18    6.50    4.86
实施例67:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(4-甲基苄基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    76.50    8.22    7.14
实测值    76.28    8.19    7.06
实施例68:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(3-甲基苄基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(3-甲基苄基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    76.50    8.22    7.14
实测值    76.01    8.31    6.96
实施例69:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-甲基苄基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(2-甲基苄基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    76.50    8.22    7.14
实测值    76.38    8.32    7.05
实施例70:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(4-三氟甲基苄基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    67.25    6.55    6.27
实测值    67.24    6.47    6.23
实施例71:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(3-三氟甲基苄基)苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(3-三氟甲基苄基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
                    C%      H%      N%
计算值    60.44    5.82    5.22
实测值    59.40    5.77    5.07
实施例72:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(4-吡啶基苄基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    72.79    7.70    11.07
实测值    72.11    7.56    10.81
实施例73:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-糠基苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-糠基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    71.71    7.66    7.60
实测值    70.68    7.77    7.56
实施例74:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[2-(2-噻吩基)?#19968;鵠苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-[2-(2-噻吩基甲基)?#19968;鵠-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%     S%
计算值    69.31    7.59    7.03    8.05
实测值    69.28    7.63    6.89    8.01
实施例75:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(3,4-二甲氧基苯?#19968;?苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(3,4-二甲氧基苯?#19968;?-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    71.65    8.02    6.19
实测值    71.80    8.09    6.16
实施例76:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[2-(1-吡啶基)?#19968;鵠苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-[2-(1-吡啶基)?#19968;鵠-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
1H NMR-(DMSO D6):δ(ppm):1.20-1.75(m,12H);1.90(quint,2H);2.15(m,2H);2.30-2.50(m,8H);2.60(m,4H);3.55(quad,2H);4.05(t,2H);7.00(d,2H);7.80(d,2H);8.20(t,1H).
实施例77:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-吗啉并?#19968;?苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(2-吗啉并?#19968;?-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    68.80    8.79    10.46
实测值    68.62    8.84    10.34
实施例78:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯甲酰胺草酸氢盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    56.24    6.29    9.72
实测值    55.99    6.44    9.60
实施例79:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-苯氧基?#19968;?苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(2-苯氧基?#19968;?-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    73.50    7.89    6.86
实测值    72.76    7.82    6.85
实施例80:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-甲氧基?#19968;?苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(2-甲氧基?#19968;?-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    60.54    7.39    6.42
实测值    61.07    7.54    6.49
实施例81:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)?#19968;鵠苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)?#19968;鵠-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    59.99    7.55    5.83
实测值    59.54    7.44    5.60
实施例82:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(叔丁氧基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-(叔丁氧基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    69.97    8.95    7.77
实测值    70.05    9.00    7.69
实施例83:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(2-?#19968;?#19969;基)苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(2-?#19968;?#19969;基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    64.91    8.28    6.06
实测值    64.93    8.38    6.00
实施例84:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-异丙基苯甲酰胺实验步骤与实施例1相同,但用N-异丙基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    72.69    9.15    8.48
实测值    73.10    9.36    8.54
实施例85:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(叔丁基)-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    63.57    7.89    6.45
实测值    63.82    8.12    6.32
实施例86:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-丙基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-丙基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    62.84    7.67    6.66
实测值    63.24    8.09    6.58
实施例87:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N,N-二甲基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N,N-二甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    58.53    6.92    6.20
实测值    58.51    6.99    6.09
实施例88:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N,N-二丙基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N,N-二丙基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    64.91    8.28    6.06
实测值    64.73    8.39    5.94
实施例89:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-?#19968;?N-甲基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-?#19968;?N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    59.34    7.15    6.02
实测值    59.26    7.16    5.91
实施例90:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-丙基-N-甲基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-丙基-N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    63.57    7.89    6.45
实测值    63.62    8.11    6.38
实施例91:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-异丙基-N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    63.57    7.89    6.45
实测值    63.95    8.30    6.37
实施例92:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-(叔丁基)-N-甲基苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用N-(叔丁基)-N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    64.26    8.09    6.25
实测值    63.81    8.10    6.20
实施例93:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-N-甲基苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但用N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    71.49    8.67    9.26
实测值    71.35    8.85    9.18
实施例94:4-[3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基]-3-溴苯甲酰胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-羟基-3-溴苯甲酰胺代替步骤1中的4-羟基苄腈。
ESI+:[M+H]+367.1031(理论值:367.1021)
实施例95:2-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]丙基}八氢环戊[c]-吡咯草酸氢盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    55.68    5.88    8.40
实测值    55.81    5.57    8.51
实施例96:2-{3-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]丙基}八氢环戊[c]吡咯草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    59.69    6.51    13.92
实测值    58.83    6.39    13.35
实施例97:N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-N-(2-嘧啶基)胺草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(2-嘧啶基氨基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    59.92    6.37     12.42
实测值    59.43    6.47     11.67
实施例98:N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-2-喹啉基胺草酸氢盐
实验步骤与实施例1相同,但用4-(2-喹啉基氨基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%       H%       N%
计算值    61.37     5.86      7.40
实测值    61.49     6.02      7.32
实施例99:N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-2-异喹啉基胺
实验步骤与实施例1相同,但用4-(1-异喹啉基氨基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
           C%      H%     N%
计算值     77.49    7.54    10.84
实测值     76.81    7.68    10.68
实施例100:N-[4-(3-六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基丙氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-基胺
实验步骤与实施例1相同,但用4-(9H-嘌呤-6-基氨基)苯酚代替步骤1中的4-羟基苄腈。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    66.64    6.92    22.20
实测值    66.84    7.03    21.81
实施例101:4-(3-八氢-2(1H)-异喹啉基丙氧基)苄腈
实验步骤与实施例1相同,但用十氢异喹啉代替步骤2中的八氢环戊[c]吡咯。按照Wiktop.B的方法(J.Am.Chem.Soc.1948,70,2617)合成十氢异喹啉。
元素微量分析:
              C%      H%     N%
计算值        64.93    7.27    7.21
实测值        63.93    7.03    7.01
实施例102:4-(3-八氢-2H-异吲哚-2-基丙氧基)苄腈草酸盐
实验步骤与实施例1相同,但用八氢异吲哚代替步骤2中的八氢环戊[c]吡咯。按照Matsuki等人的方法(Chem.Pharm.Bull.1994,42(1),9-18)合成八氢异吲哚。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    64.15    7.00    7.48
实测值    63.86    6.89    7.55
实施例103:4-(4-八氢-2(1H)-异喹啉基丁氧基)苄腈草酸盐
实验步骤与实施例3相同,但用十氢异喹啉代替步骤2中的八氢环戊[c]吡咯。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    68.98    7.29    6.66
实测值    64.54    7.25    6.73
实施例104:4-(3-八氢-2H-异吲哚-2-基丙氧基)苯甲酰胺
步骤1:4-(3-八氢-2H-异吲哚-2-基丙氧基)苄腈
实验步骤与实施例1相同,但用八氢异吲哚代替步骤2中的八氢环戊[c]吡咯。
步骤2:4-(3-八氢-2H-异吲哚-2-丙氧基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例21相同,但用上述步骤的化合物代替实施例18的化合物。
ESI+:[M+H]+303.2072(理论值:303.2073)
实施例105:N-甲基-4-(3-八氢-2H-异吲哚-2-丙氧基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但在步骤1中用N-甲基-4-羟基苯甲酰胺代替4-羟基苄腈,并在步骤2中用八氢异吲哚代替八氢环戊[c]吡咯。
ESI+:[M+H]+317.2240(理论值:317.2229)
实施例106:N,N-二甲基-4-(3-八氢-2H-异吲哚-2-丙氧基)苯甲酰胺
实验步骤与实施例1相同,但在步骤1中用N,N-二甲基-4-羟基苯甲酰胺代替4-羟基苄腈,并在步骤2中用八氢异吲哚代替八氢环戊[c]吡咯。
元素微量分析:
          C%      H%     N%
计算值    72.69    9.15    8.48
实测值    72.25    9.21    8.37
                   本发明化合物的药理学研究
实施例A:Nt-甲基组胺在NMRI小鼠中的大脑剂量
按照Taylor等人的方法(Biochem.Pharm.1992,44,1261-1267)进行的本研究的目的是评测本发明的化合物作为H3型中枢组胺能受体拮抗剂的间接体内活性。通过口服被研究的化合物后测量Nt-甲基组胺(组胺的主要代谢物)的中枢水平来揭示这种活性。Nt-甲基组胺大脑浓度的提高表明通过阻碍H3型中枢组胺能受体而提?#21537;?#32452;胺的转换。
通过口服本发明的化合物或其载体(20毫升/千克)治疗NMRI小鼠(18-20克)。药理治疗后两个小时,处死动物,取出脑,在液氮中冷?#24120;?#31216;重并在0.1N HClO4中在4℃均浆。离心均浆(15000g,17?#31181;櫻?℃)。取出上清液并分成等分试样。将等分试样在液氮中冷冻并储存在-80℃直至对它们进行分析。
通过毛细管电泳和激光诱?#21152;?#20809;的组合进行Nt-甲基组胺中枢水平的测定。(J.Chromatogr.A.1996,755,99-115)。Nt-甲基组胺的组织水平表示成纳克/克新鲜脑。用单因素方差分析,然后如果需要,用补充分析(Dunnett’s检验)来比较用载体(对照)治疗的动物和用本发明化合物治疗的动物(n=5/组)的Nt-甲基组胺中枢水平。
结果表明,口服3至10毫克/千克剂量的本发明化合物能够将Nt-甲基组胺的内源大脑浓度提高50%以上。作为例子,在3毫克/千克的剂量下,实施例4、22和93的化合物分别将Nt-甲基组胺的内源大脑浓度提?#21537;?2%、33%和90%,而在10毫克/千克的口服剂量下,实施例22的化合物将Nt-甲基组胺的内源大脑浓度提?#21537;?5%。这些结果证明本发明化合物是大脑组胺能系统的有效激活剂,并且通过口服途径具有活性,作用?#20013;?#26102;间为至少数小时。
实施例B:药物组合物
均含有100毫克剂量的1000片的制备配方:
实施例22的化合物…………………………………………………………………………………100克
羟丙基?#23435;?#32032;………………………………………………………………………………………20克
聚乙烯吡咯烷酮……………………………………………………………………………………20克
小麦淀粉……………………………………………………………………………………………150克
乳糖…………………………………………………………………………………………………900克
硬脂酸镁……………………………………………………………………………………………30克

关于本文
本文标题:新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物.pdf
链接地址:http://www.pqiex.tw/p-5796164.html
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