平码五不中公式规律
  • / 17
  • 下载费用:30 金币  

2’1H四唑5基1,1’联苯4甲醛的金属盐.pdf

关 键 ?#21097;?/dt>
联苯 甲醛 金属
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN200680023070.2

申请日:

2006.07.10

公开号:

CN101208313A

公开日:

2008.06.25

当前法律状态:

撤回

?#34892;?#24615;:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 257/04公开日:20080625|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D257/04 主分类号: C07D257/04
申请人: 诺瓦提?#26500;?#21496;
发明人: G·塞德尔迈尔; D·格里勒
地址: 瑞士巴塞尔
优?#28909;ǎ?/td> 2005.7.11 GB 0514206.2
专利代理机构: ?#26412;?#24066;中咨律师事务所 代理人: 黄革生;林柏楠
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

CN200680023070.2

授权公告号:

||||||

法律状态公告日:

2011.08.24|||2008.09.10|||2008.06.25

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及所述合成中的过程步骤。方法或过程通过式(IA)的新的中间体盐或其互变异构体进行,其中[Kat]n+是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6。

权利要求书

权利要求书
1.  制备式IA的醛的盐或其互变异构体的过程或方法,

其中[Kat]n+是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6,包括从包含式I化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成和分离所述的盐


2.  权利要求1的过程或方法,其中在式IA中,[Kat]n+是选自下列的阳离子:至少一种n=1的碱金属阳离子,n=2的碱土金属阳离子,n=3的铝阳离子,钼、钨、锰、铁、钴、镍、铜、锌,以及未取代或取代的铵阳离子例如铵离子或取代的铵阳离子,特别是单、二、三或优选四取代的铵阳离子,其中取代基优选是通过碳原子连接的有机基团并且可以例如选自烷基例如C1-C20-烷基,芳基例如具有6至20个环原子的单、二或三环芳基,芳基-烷基其中芳基和烷基优选如刚才定义的,环烷基例如C3-C12-环烷基,环烷基-烷基其中环烷基和烷基优选如刚才定义的,杂环基其中杂环基优选是具有3至20个环原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的单、二或三环并且至少1个、例如至多3个环原子是独立地选自氮或优选氧或硫的杂原子,以及杂环基-烷基其中杂环基和烷基优选如刚才定义的,或铵氮可以是环的一部分例如作为杂环的一部分例如具有3至20个环原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的单、二或三环并且其中至少1个、优选至多3个环原子是独立地选自氮、氧或硫的杂原子,条件是至少存在一个环氮。

3.  权利要求1或2中?#25105;?#19968;项的过程或方法,其中提供阳离子的材料是盐、金属、金属氢化物或阳离子交换树脂。

4.  权利要求3的过程或方法,其中盐是金属或未取代或取代的铵阳离子,优选与权利要求2的式IA的[Kat]n+中描述的金属或阳离子的碱盐,特别是弱有机或无机酸的酸加成盐,例如碳酸的酸加成盐,磷酸盐或尤其是碳酸盐,或更优选是氢氧化物或醇盐,作为醇盐,?#30002;濉?#33026;环族、?#30002;?脂族、脂环族-脂族或优选是脂族醇的阴离子,其中每个可以优选具有至多20个、更优选至多7个碳原子、例如具有至多20个、更优选至多7个碳原子的烷基醇的阴离子,更优选例如优选甲醇或乙醇的阴离子。

5.  权利要求1至4中?#25105;?#19968;项的过程或方法,其中式IA的盐的形成是通过将式I化合物和形成阳离子的材料、特别是权利要求3或4中?#25105;?#19968;项的形成阳离子的材料溶于一种或多种溶剂或稀?#22270;?#20013;并且分离式IA的盐,特别是通过分配、中和、结晶、重结晶、消化、色谱、蒸发、?#31245;鎩?#36807;滤、洗涤、浓缩或这些方法中两种或多种的组合进行的


6.  式IA的盐或其互变异构体,

其中[Kat]n+是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6。

7.  权利要求6的式IA的盐,其中[Kat]n+是碱金属阳离子例如锂、钠、钾、铷或铯(n=1),碱土金属阳离子例如镁、钙、锶或钡(n=2),铝、铟或镓;锌或未取代或取代的铵阳离子,特别是如权利要求2中定义的。

8.  权利要求6或7中?#25105;?#19968;项的式IA的盐,其选自具有下列名称的盐:
2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛钾盐、
2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛钠盐和
2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛锂盐。

9.  权利要求1至5中?#25105;?#19968;项的过程,其进一步包括通过将式II的羟基甲基化合物或其盐氧化为式I化合物而制备权利要求5中给出的式I化合物,

然后在相同的?#20174;?#29942;中或将粗原料分离后,根据本发明将其?#20174;?#25104;为式IA的盐。

10.  权利要求9的过程,其进一步包括通过将式III的氰化物与式(R1)(R2)-M-N3的氮化物?#20174;?#24418;成权利要求9中给出的式II化合物,

在式(R1)(R2)-M-N3中,R1和R2彼此独立地表示有机残基,特别是C1-C8-烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或正辛基;C3-C7-链烯基,例如烯丙基或巴豆基;C3-C7-环烷基,例如?#33459;?#22522;;苯基-C1-C4-烷基,例如苄基或2-苯乙基;苯基-C2-C5-链烯基,例如肉桂基;C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基,例如环丙基甲基或?#33459;?#22522;甲基;或苯基-C2-C5-链烯基;并且M是硼或铝。

11.  制备药物的过程或方法,其包括应用在权利要求1或2或6至(特别是)8中?#25105;?#19968;项定义的式IA的盐。

12.  权利要求11的过程或方法,其中药物是血管紧张肽受体阻断剂,优选缬沙坦。

13.  权利要求11或12中?#25105;?#19968;项的过程或方法,其包括应用根据权利要求1至5中?#25105;?#19968;项描述的方法或过程得到的、更优选根据权利要求9得到的、最优选根据权利要求10得到的式IA的盐。

14.  权利要求11至13中?#25105;?#19968;项的过程或方法,其用于制备式VII的缬沙坦或其盐,

包括
a)将式IA的盐与式IV的缬氨酸衍生物或其盐在还原性胺化的条件下?#20174;?BR>
其中Rz1是氢或羧基保护基;
b)将产生的式(V)化合物或其盐用式VI化合物酰化

其中Rz1如在式IV化合物中定义的,

其中Rz2是活化基团;
并且将存在的任何保护基除去。

说明书

说明书2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛的金属盐
发明概述
本发明涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及所述合成中的过程步骤。
发明背景
酶血管紧张肽转变酶(ACE)催化十肽血管紧张肽I水解为八肽血管紧张肽II。后者参与了引起血压升高的多种生理学机制。很多这些机制是通过血管紧张肽II与血管紧张肽受体AT1结合开始的。
血管紧张肽II与该受体结合的多种抑制剂是已知的-例如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、佐拉沙坦和沙普立沙坦。通过阻断结合并且因此活化AT1受体,这些活性化合物可以降低血压。因此,这些和其它相当的化合物通常被称为血管紧张肽II受体拮抗剂或近来被称为血管紧张肽受体阻断剂(ARB)。
除了替米沙坦、依普罗沙坦和沙普立沙坦外,提及的化合物共同具有下列部分式A的药效基团形式的通用结构特征,

其中,波浪线表示结合到分子剩余部分的位置(其也可以以互变异构体形式存在(平衡或完全),在四唑环1-位的氢代替了在该环2-位的氢?#27426;杂?#20854;中可能具有此类互变异构现象的以下提及的任何化合物也是真实的并且因此在任何情况中将不会特别提及)。
PCT申请WO 05/014602A1描述了制备用于此类通用基团和最终药物活性化合物(例如上文提及的ARB,例如缬沙坦)的合成中的中间体的过程。因此,描述了式I的醛的合成,将其?#33519;?#25110;通过一步或多步进一步的?#20174;?#27493;骤和中间体进一步?#20174;?#29983;成多种药物活性物质例如ARB,例如缬沙坦。

在WO 2005/014602描述的?#20174;?#20013;,将羟基甲基前体氧化为式I的醛后得到的式I的粗产物用于随后的还原性胺化,例如用L-缬氨酸。
当制备得到式I的醛并且将其用于随后的?#20174;?#27493;骤中时,在工业范围制备的情况中,其包含显著量的水,即直到现在认为方便使用“湿”形式的所述醛。
本发明将要解决的问题依然是寻找改善的过程和/或中间体以改善ARB(特别是缬沙坦)的制备过程,该过程尤其用于工业范围的制备过程。
本发明的通用描述
现在令人惊奇地发现通过使用式I的醛的盐,该过程依然可以更具有优势,所述的式I的醛的盐更方便地使用?#31245;?#24418;式的醛。这引起了大工业范围的生产改善并且甚至在该制备过程中更好的操作。式I化合物的盐的使用使得通过本发明的过程制备包含上文所示的式A的药效基团的药物成为可能,所述的本发明的过程包括式I的中间体作为阴离子与阳离子一起制备并且因此获得盐形式,特别是下文所示的式IA。
此类盐非常稳定,可以非常方便地?#31245;?#24182;?#20197;?#38543;后步骤中使用它们的?#31245;?#24418;式产生了非常好的确定的过程,在随后的中间体中引进了非常?#22303;?#30340;杂质例如原料并且因此促进了这些随后的中间体在最终产物的合成中的应用。
式I的醛的盐可以被大量?#31245;鎩?#22788;理、贮存、运输、制备和/或?#20174;Α?#23427;们进行随后的?#20174;Γ?#20363;如通过例如上文和下文描述的还原性胺化,得到的连续产品的产率和/或质量改善,因此促进了经济和(产生更少的副产物并且因此需要更少的损耗及能量(例如?#26434;?#22788;理))生态学改善的过程设计。因此,它们促进了安全和有利的过程。
发明详述
本发明涉及制备式IA的醛的盐或其互变异构体的过程或方法,

其中[Kat]n+是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6,优选是1、2或3,包括从包含上文所示的式I化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成并且分离所述的盐。
[Kat]n+优选是选自下列的阳离子:至少一种碱金属阳离子例如锂、钠、钾、铷或铯(n=1),碱土金属阳离子例如镁、钙、锶或钡(n=2),铝阳离子、铟阳离子和镓阳离子,来自元素周期表中其它金属的阳离子例如钼、钨、锰、铁、钴、镍、铜、锌,以及未取代或取代的铵阳离子例如铵离子、取代的铵阳离子例如单、二、三或优选四取代的铵阳离子,其中取代基优选是通过碳原子连接的有机基团并且可以例如选自烷基例如C1-C20-烷基,芳基例如具有6至20个环原子的单、二或三环芳基,芳基-烷基其中芳基和烷基优选如刚才定义的,环烷基例如C3-C12-环烷基,环烷基-烷基其中环烷基和烷基优选如刚才定义的,杂环基其中杂环基优选是具有3至20个环原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的单、二或三环并且至少1个、优选至多3个环原子是独立地选自氮或优选氧或硫的杂原子,杂环基-烷基其中杂环基和烷基优选如刚才定义的,或铵氮可以是环的一部分例如作为杂环的一部分例如具有3至20个环原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的单、二或三环并且其中至少1个优选至多3个环原子是独立地选自氮、氧或硫的杂原子,条件是至少存在一个环氮。
提供阳离子的材料可以是任何类型的盐或阳离子交换树脂;优选的盐是金属(特别是形成上文优选描述的阳离子[Kat]n+的金属)或未取代或取代的铵阳离子(特别是在上文优选的阳离子[Kat]n+中描述的)的碱盐,特别是弱有机或无机酸的酸加成盐,例如碳酸的酸加成盐,磷酸盐或尤其是碳酸盐,或更优选是氢氧化物或醇盐。作为醇盐中的阴离子,?#30002;濉?#33026;环族、?#30002;?脂族、脂环族-脂族或优选是脂族醇的阴离子,其中每个可以优选具有至多20个、更优选至多7个碳原子,例如具有至多20个、更优选至多7个碳原子的烷基醇的阴离子,更优选例如优选甲醇或乙醇的阴离子。提供阳离子的材料也可以是能够与四唑基质子?#20174;?#30340;金属,例如锂、钠或钾,或金属氢化物,例如氢化锂、氢化钠、氢化钙或氢化铝。
包含上文所示的式I化合物和提供阳离子的材料的溶液包含至少一种溶剂,更优选有机溶剂。
式IA的盐的形成优选是通过将式I化合物和形成阳离子的材料溶于可以溶解它们的一种或多种溶剂中进行的,可以在降低的、正常或升高的温度下进行,例如在从约-100℃至约190℃的温度范围下,优选是从约-80℃至约150℃,例如在从-80℃至-60℃下,在室温下,在从-20至40℃下或在回流温度下,在真空下,例如用于通过除去溶剂而浓缩溶液,或/和/或在惰性气体中,例如在氩气或氮气气氛下进行。
在溶解期间,除?#31169;?#38451;离子和阴离子离解外,形成阳离子的材料可以部分或完全改变-例如,在水溶液中,阳离子醇化物的加入可以引起醇和羟基阴离子的形成。优选的是,选择溶剂以便没有此类?#20174;?#21457;生。
可以选择的溶剂包括特别提及的那些溶剂(例如在实施例中)或例如水或优选有机溶剂,例如酯类例如?#22270;?#28919;基-?#22270;读?#28919;酸酯例如乙酸?#38452;ィ?#37274;类例如脂族醚类例如乙醚或环醚类例如四氢呋喃或二烷,液态?#30002;?#28867;类例如甲苯或二甲苯,腈类例如乙腈,卤代烃类例如氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿,酰胺类例如二甲基甲酰胺或二甲基?#38452;?#33018;,环、直链或支链烃类例如?#33459;和欏⒓和?#25110;异戊烷,或优选是醇类例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇,或两种或多种此类溶剂的混合物。也可以在处理中使用此类溶剂或溶剂混合物。
向盐的?#20174;?#21644;盐的形成可以?#33519;?#22312;溶液中进行,引起例如式IA的盐的沉淀,和/或可以在分离期间进行,例如在蒸发等期间,或两者都可以(例如在浓缩至更小体积期间)。
式盐的分离可以在本身已知的?#20174;?#26465;件下进行并且可以依照常规的方法和步骤,例如选自但不限于分配(例如萃取)、中和、结晶、重结晶、消化、色谱、蒸发、?#31245;鎩?#36807;滤、洗涤、浓缩?#21462;?#26368;优选是将存在的一种或多种溶剂部分或完全蒸发、将极性更小的溶剂加入到更高极性溶剂的混合物中(例如将醚例如乙醚或叔丁基甲基醚加入到醇例如甲醇或乙醇中),和/或结晶(加入或不加入晶种)。
例如,为?#35828;?#21040;更纯的式IA的盐,可以将两步或多步分离步骤组合。例如,第一步分离步骤后可以是从适合的溶剂(例如醇例如异丙醇)中重结晶。
本发明也涉及上文给出的此类式IA的盐或其互变异构体。
在式IA中,式I化合物的盐主要表示以展示它的化学计量并且不旨在详细表示结构。因此,式IA不排除不同的式化合物的互变异构体形式存在的可能(可以是平衡的或单独的),例如式IA*形式:

式IA的盐可以进一步包含痕量的常规杂?#21097;?#36824;有一定量的溶剂(优选不是水)(以溶剂化物或其它形式结合),可以存在式I的游离化合物和/或提供阳离子的材料,例如至多20%,优选至多5%。更优选的是,式IA的盐是以基本上纯的形式分离的。
本发明也涉及式IA的盐在制备药物、尤其是ARB、最尤其是缬沙坦的过程中的用途,以及相应的过程或方法。
相应的?#20174;?#27493;骤可以衍生自WO 2005/014602的通用描述或实施例,考虑到这点,特别是关于缬沙坦的制备(在实施例中或通用描述中)并入本文作为参考。
例如,在缬沙坦或其盐的制备中,
a)式IA的盐可以与式IV的缬氨酸衍生物或其盐在还原性胺化的条件下?#20174;?

其中Rz1是氢或羧基保护基;
b)然后将产生的式(V)化合物或其盐用式VI化合物酰化

其中Rz1如在式IV化合物中定义的,

其中Rz2是活化基团;
并且将存在的任何保护基除去;
因?#35828;?#21040;式VII化合物

(缬沙坦=(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸)和/或其互变异构体,或其盐(例如碱土金属盐,例如镁或钙盐,参见US 2005/0101652,其并入本文作为参考,特别是关于盐的形成和缬沙坦的盐);
并且,如果需要,将式VII的游离的化合物转化为其盐或将盐转化为游离化合物或其不同的盐。
还原性胺化a)是在还原剂的存在下进行的。适合的还原剂是例如在氢化催化剂存在下的硼氢化物或氢或氢供体或适合的硒化物或硅烷。
还原性胺化经?#19978;?#24212;的醛?#21069;?席夫碱)和它随后的还原以两步进行,并且它可能首先形成醛?#21069;罰?#23558;其分离,然后将其还原为式V化合物或其盐,或不分离醛?#21069;?#32780;进行醛?#21069;?#30340;形成和还原。
适合的条件和材料(例如还原剂,例如上文提及的那些)、相应的?#20174;?#26465;件(例如溶剂和适合的温度)以及适合的保护基Rz1优选如WO 05/014602中描述的,考虑到这点,将其并入本文作为参考。
酰化b)优选在适合的碱存在下发生。
适合的条件和材料(例如适合的碱)、适合的?#20174;?#26465;件(例如溶剂和适合的温度)以及适合的活化基团Rz2优选是WO 05/014602中描述的,考虑到这点,将其并入本文作为参考。
(a)保护基的除去可以在本领域已知的条件下进行。例如,除去可以如在J.F.W.McOmie“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)?#20445;琍lenum Press,London and New York 1973,在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)?#20445;?#31532;三版,Wiley,New York 1999,在“The Peptides(肽)?#20445;?#21367;3(编者:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and NewYork 1981,在“Methoden der organischen Chemie”(Methods of OrganicChemistry(有机化学方法)),Houben Weyl,第四版,卷15/I,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974,在H.D.Jakubke和H.Jescheit“Aminosuren,Peptide,Proteine”(Amino acids,Peptides,Proteins(氨基酸、肽、蛋白质)),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982,以及在Jochen Lehmann“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide undDerivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides andDerivatives(碳水化合物的化学:单糖及其衍生物)),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中描述的进行。保护基的特征在于它们可以容易地除去(即不发生不需要的副?#20174;?例如通过溶剂解、还原、光解或可选择地在生理条件下(例如通过?#38468;?。可以选择不同的保护基以便它们可以在不同的步骤中被选择性地除去同时其它的保护基仍然完整。本领域的技术人员可以容易地从上文提及的标准参考文献或描述或特别是在WO 05/014602中描述的选择相应的选择,其并入本文作为参考,特别是关于保护基(特别是Rz1)的除去。
活化基团Rz2可以是例如在肽化学领域中使用的活化基团,例如?#24444;兀?#20363;如?#21462;?#27679;或溴;C1-C7-烷硫基,例如甲硫基、乙硫基或叔丁硫基;吡啶基硫基,例如2-吡啶基硫;咪唑基,例如1-咪唑基;苯并噻唑基-氧基,例如苯并噻唑基-2-氧基;苯并三唑基-氧基,例如苯并三唑基-1-氧基;C2-C8-烷酰基氧基,例如丁酰基氧基或新戊酰基氧基;或2,5-二氧代-?#37327;?#28919;基-1-氧基;活化也可以在相应于式VI化合物的游离酸的存在下用常规的活化试剂原位进行。
在一个优选的实施方案中,形成式IA的盐或药物的本发明的?#20174;Γ?#36824;包括形成式I化合物的?#20174;?#27493;骤,然后将式I化合物以?#20013;?#24335;和/或?#33519;?#26681;据本发明?#20174;?#24418;成并分离式IA的盐。
例如,式I化合物可以通过将式II的羟基甲基化合物或其盐氧化为式I化合物得到

然后将式I化合物在相同的?#20174;?#29942;中或将粗材料分离后,根据本发明?#20174;?#25104;为式IA的盐。氧化在适合氧化剂例如碱金属(例如锂、钠或钾)?#28201;人?#30416;、“TEMPO”或类似物或选自HNO2、HNO3或其酸酐以及过硫酸盐的氧化剂的存在下,在适合的溶剂中并?#20197;?#36866;合的温度下,例如如在WO05/014602中描述的进行。式II化合物的盐可以是相应的阴离子与在式IA的盐中描述的金属阳离子[Kat]n+的盐。此类式II化合物的盐也形成本发明的实施方案。可以通过例如上文或下文中描述的方法将其类似的制备成为式IA化合物的盐。
式II化合物优选可以通过将式III的氰化物与式(R1)(R2)-M-N3的氮化物?#20174;?#24471;到,

在式(R1)(R2)-M-N3中,R1和R2彼此独立地表示有机残基,特别是C1-C8-烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或正辛基;C3-C7-链烯基,例如烯丙基或巴豆基;C3-C7-环烷基,例如?#33459;?#22522;;苯基-C1-C4-烷基,例如苄基或2-苯乙基;苯基-C2-C5-链烯基,例如肉桂基;C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基,例如环丙基甲基或?#33459;?#22522;甲基;或苯基-C2-C5-链烯基;并且M是硼或铝。该[2+3]环加成生成了式II化合物或其盐,式II化合物或其盐也可以通过式IA的盐的形成中描述的类似的方法从游离化合物形成。
R1、R2和M的优选含义以及优选的?#20174;?#26465;件(例如摩尔?#21462;?#28342;剂和?#20174;?#28201;度)可以衍生自WO 05/014602,优选考虑到这点,将其并入本文作为参考。
优选的是,形成四唑环以得到式II化合物或其盐,并且氧化为式I化合物顺次在一个?#20174;?#29942;中进行。
所有的?#20174;?#27493;骤(除了制备式IA的盐的那些)以及这些?#20174;?#27493;骤的优选的?#20174;?#26465;件,也可以衍生自WO 05/014602中的通用描述或实施例,优选考虑到这点,将其并入本文作为参考。
其中术语“?#22270;丁?#29992;于描述基团,例如“?#22270;?#28919;基?#20445;?#26088;在表示相应的基团优选具有至多7个、更优选至多4个碳原子。烷基、例如?#22270;?#28919;基,C1-C6-烷基或C1-C7-烷基,可以是直链的或者具有一个或多个支链。
本发明优选涉及下文附加的权利要求中定义的实施方案,因?#31169;?#20854;并入本说明书作为参考。在该权利要求中,更通用的表达或?#20174;?#27493;骤可以在每个权利要求中单独、以两个或多个或全部的组,被在说明书和亚权利要求中描述的更特别的(例如优选的)表达或?#20174;?#27493;骤代替,因此,产生各自发明实施方案的更优选的实施方案。
以下的实施例,虽然它们本身也提供了本发明的盐和制备方法或过程的优选的实施方案,但是用于说明本发明而没有限制本发明的范围。
实施例1:2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛钾盐及其制备
在室温下,将2.50g 2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛(下文的“联苯四唑醛”)溶于25mL甲醇中。在室温下,历经30分钟将1.12g氢氧化钾在搅拌下加入到溶液中。在20-22℃下搅拌30分钟后,将溶液蒸发并且将类?#21672;?#22266;体在40℃下真空?#31245;?#24471;到标题的盐。
NMR:1H(d6-DMSO)和结构一致。熔点:高于235℃。
实施例2:2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛钠盐及其制备
在室温下,将10g(40mmol)“联苯四唑醛”溶于50mL甲醇中。在室温下,历经30分钟将1.6g(40mmol)氢氧化钠在搅拌下加入到溶液中。在20-22℃下搅拌30分钟后,将溶液蒸发并且将固体在40℃下真空?#31245;鎩?#28982;后将?#21672;?#22266;体从异丙醇中结晶。将悬浮液冷却到0℃并?#20197;?#35813;温度下放置24小时。过滤后,将滤饼用冷的异丙醇洗涤并?#20197;?0℃下真空?#31245;?#24471;到标题的盐。
NMR:1H(d6-DMSO)和结构一致。熔点:达到165℃降解。
实施例3:2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛钠盐及其从在甲醇中的30%甲醇钠的制备
在室温下,将20g(80mmol)“联苯四唑醛”溶于25mL甲醇中。在室温下,历经30分钟将14.4g甲醇钠(80mmol)加入到溶液中。在20-22℃下搅拌10分钟后,将溶液加热到45℃。将160mL叔丁基甲基醚(TBME)历经30分钟加入到四唑基-联苯-醛盐的溶液中。将溶液冷却到室温。在20-22℃下搅拌12小时后,将悬浮液用50mL TBME稀释,冷却到0℃并?#20197;?#35813;温度下搅拌4小时。过滤后,将滤饼用冷TBME洗涤并?#20197;?0℃下真空?#31245;?#24471;到标题的盐。
盐的性质和实施例2中给出的那些一致。
实施例4:2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛锂盐及其制备
在室温下,将5.0g(20mmol)“联苯四唑醛”溶于25mL甲醇中。在室温下,历经5分钟将0.48g(20mmol)氢氧化锂加入到溶液中。在20-22℃下搅拌30分钟后,将溶液蒸发并且将固体在40℃下真空?#31245;鎩?#23558;?#21672;?#22266;体从异丙醇中重结晶。将悬浮液冷却到0℃并?#20197;?#35813;室温下放置24小时。过滤后,将滤饼用冷的异丙醇洗涤并?#20197;?0℃下真空?#31245;?#24471;到标题的盐。
NMR:1H(d6-DMSO)和结构一致。熔点:高于235℃。
实施例5:2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛钠盐及其在甲醇中用甲醇钠的制备(中等范围)
在室温下,将75g(300mmol)“联苯四唑醛”溶于75mL甲醇中。在室温下,历经30分钟将54.02g甲醇钠30%(300mmol)在搅拌下加入到溶液中。在20-22℃下搅拌10分钟后,将溶液加热到45℃。将500mL TBME历经30分钟加入到四唑基-联苯-醛盐的溶液中。然后将溶液冷却到室温。在20-22℃下搅拌12小时后,将悬浮液过滤。过滤后,将滤饼用冷TBME洗涤并?#20197;?0℃下真空?#31245;?#24471;到86.15g类?#21672;?#31881;末。
?#26434;?#26576;些上文提及的盐,进行了DSC测定,其显示了式IA的盐的高稳定性。

关于本文
本文标题:2’1H四唑5基1,1’联苯4甲醛的金属盐.pdf
链接地址:http://www.pqiex.tw/p-5796203.html
关于我们 - 网站声明 - 网?#38236;?#22270; - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
平码五不中公式规律 新会员注册即送58彩金 吉林快3中奖软件 打字赚钱平台免押金学生 棋牌游戏平台 手机qq德州扑克下载 pk10赛车走势图怎么看 时时彩怎么玩最稳技巧 龙虎28网 二人麻将下载不联网下载 天天炫舞代购赚钱不