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噻托溴铵制备方法.pdf

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噻托溴铵 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200810081019.8

申请日:

2008.02.20

公开号:

CN101230063A

公开日:

2008.07.30

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法?#19978;?#24773;: 授权|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D451/10 主分类号: C07D451/10
申请人: 南昌弘益科技有限公司
发明人: 刘孝乐
地址: 330096江西省南昌市高新技术产业开发区火炬大街789号
优?#28909;ǎ?/td>
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN200810081019.8

授权公告号:

101230063B||||||

法律状态公告日:

2010.06.02|||2008.09.24|||2008.07.30

法律状态类型:

授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及微波和超声波技术在合成噻托溴铵无水物中的应用,具体涉及氢溴酸东莨菪碱在微波作用下的水解反应、溴代噻吩及镁与草酸二甲酯在超声波作用下的取代偶联反应、东莨菪醇与噻吩乙醇酸甲酯在微波作用下的缩合反应后经溴化反应制备的噻托溴铵?#21046;吩?#32463;结晶和重结晶过程制备终产物噻托溴铵无水物精制品的方法。本发明制备噻托溴铵无水物不但在室温条件下反应时间短、副反应少、收率高,而且产品质量稳定可控、安全有效。

权利要求书

权利要求书
1.  噻托溴铵制备方法,其特征在于它是氢溴酸东莨菪碱在微波作用下的水解反应制备中间体一、溴代噻吩及镁与草酸二甲酯在超声波作用下的取代偶联反应制备中间体二、东莨菪醇与噻吩乙醇酸甲酯在微波作用下的缩合反应制备中间体三经溴化反应制备噻托溴铵?#21046;?#21518;再经结晶和重结晶过程制备终产物噻托溴铵无水物精制品的方法。

2.  权利要求1所述的噻托溴铵无水物,其分子式为C19H22BrNO4S2,分子量为472.42,结构式为

3.  权利要求1所述的噻托溴铵制备方法,其特征在于制备终产物噻托溴铵无水物所用的中间体一是通过取氢溴酸东莨菪碱、甲醇、碳酸钾,置密闭的波长为0.1~100cm的微波常压反应器中,室温条件下快速反应后,减压蒸干,加二氯甲烷,过滤,滤饼用二氯甲烷洗三次,合并滤液,无水硫酸钠?#31245;錚?#20943;压蒸干,得东莨菪醇油状物,即中间体一的方法制备的。

4.  权利要求1所述的噻托溴铵制备方法,其特征在于制备终产物噻托溴铵无水物所用的中间体二是通过取溴代噻吩、镁屑、草酸二甲酯、乙醚,置频率为20~300KHZ的超声波反应器中,室温条件下快速反应后,向反应液中滴加稀硫酸,分出醚层,用碳酸钠水溶?#21512;矗?#27700;洗,无水硫酸钠?#31245;錚?#33976;干,用甲苯重结晶,得双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯结晶物,即中间体二的方法制备的。

5.  权利要求1所述的噻托溴铵制备方法,其特征在于制备终产物噻托溴铵无水物所用的中间体三是通过取等摩尔分子比的中间体二和中间体一混合,加入钠后置密闭的波长为0.1~100cm微波常压反应器中,室温条件下快速反应后,向反应液中加入甲苯,继续反应,加乙酸乙酯稀释,水洗涤有机层2次,无水硫酸钠?#31245;錚?#36807;滤,蒸干,用乙腈重结晶,得双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯结晶物,即中间体三的方法制备的。

6.  权利要求1所述的噻托溴铵制备方法,其特征在于制备噻托溴铵?#21046;?#26159;通过取中间体三溶于无水二氯甲烷和无水乙腈的溶液,冷却,取冷的乙腈加入到冷至同样温度的溴甲烷中,加入到盛有无水二氯甲烷和无水乙腈的溶液中,密闭,升至室温反应,过滤,得噻托溴铵?#21046;?#30340;方法制备的。

7.  权利要求1所述的噻托溴铵制备方法,其特征在于噻托溴铵无水物精制品是通过取噻托溴铵?#21046;罰?#29992;乙腈-甲醇溶液、活性炭重结晶两次,重结晶液中加入乙醚析出结晶,过滤,真空?#31245;錚?#24471;噻托溴铵无水物精制品的方法制备的。

说明书

说明书噻托溴铵制备方法
技术领域
本发明涉及微波和超声波技术在合成噻托溴铵无水物中的应用,具体涉及氢溴酸东莨菪碱在微波作用下的水解反应、溴代噻吩及镁与草酸二甲酯在超声波作用下的取代偶联反应、东莨菪醇与噻吩乙醇酸甲酯在微波作用下的缩合反应后经溴化反应制备的噻托溴铵?#21046;吩?#32463;结晶和重结晶过程制备终产物噻托溴铵无水物精制品的方法。
背景技术
噻托溴铵(Tiotropium Bromide)于2001年11月在荷兰获准上市,用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD),其基本专利是EP418716,它是由德国BoehringerIngelheim公司于1990年9月12日提出的,其发明名称为“Thienylcarboxylicacid ester of aminoalcohols,their quaternary products,their preparationand use of the compounds?#20445;?#35813;专利要求保护的是噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用?#38236;取?#32463;检索,目前制备噻托溴铵的方法均为传统的合成工艺技术,?#21363;?#22312;反应时间长、副产物多、收率低的问题,例如,刘宪华等在“噻托溴铵的合成新工艺”文献中报道:“以天然的东莨菪碱为原料进行合成,用氨水水解,则用时长且副反应多,主要得到异东莨菪醇;实验室用氢氧化钡水解东莨菪碱140分钟,可以得到42%收率的东莨菪醇,但是生产放大时必然要延长反应时间,而碱性环境下时间越长东莨菪?#30002;?#21270;为异东莨菪醇的比例就越高[山东省药学会第一届学术年会论文集(下),2005年]?#34180;?#32654;国专利公开了一种噻托溴铵的制备方法(专利号为:US005610163A),其中在说明书第7-11栏公开了如下技术特征:0.2mol的东莨菪醇与0.2mol的二(2-噻吩)乙醇酸酯溶解在甲苯中,并加入1.65g钠,在90℃反应,同时将所得的甲醇在500毫巴下馏出,继续反应5小时后,将反应混合物加入冰和盐酸的混合物中进行搅拌,硫酸钠?#31245;錚?#36807;滤,蒸馏,乙腈重结晶得二(2-噻吩)乙醇酸东莨菪酯(实施例1);说明书第7栏第60~61行指出其中所述的二(2-噻吩)乙醇酸酯由草酸二甲酯和2-噻吩溴化镁制得;说明书实施例4中公开?#31169;?#20108;(2-噻吩)乙醇酸东莨菪酯溶解在无水氯甲烷和乙腈的混合物中,加入溴甲烷(其是在乙腈的50%溶液中),在室温反应24小时,过滤,氯甲烷洗涤并减压下35℃?#31245;錚?#30002;醇/丙酮中获得白色结晶,减压下?#31245;鎩?#22240;此,在保证噻托溴铵质量稳定可控、安全有效的前提下,缩短反应时间、减少副反应产物、提高收率是本发明的主要目的。
发明内容
本发明提供了一种微波和超声波技术在合成噻托溴铵无水物中的应用,具体涉及氢溴酸东莨菪碱在微波作用下的水解反应、溴代噻吩及镁与草酸二甲酯在超声波作用下的取代偶联反应、东莨菪醇与噻吩乙醇酸甲酯在微波作用下的缩合反应后经溴化反应制备的噻托溴铵?#21046;吩?#32463;结晶和重结晶过程制备终产物噻托溴铵无水物精制品的方法。本发明制备的噻托溴铵无水物的结构式为,分子式为C19H22BrNO4S2,分子量为472.42。
其合成路线见图1、工艺流程见图2。
具体实施方式
实施例1
东莨菪醇(中间体一)的制备
取氢溴酸东莨菪碱、甲醇、碳酸钾,置密闭的波长为0.1~100cm的微波常压反应器中,室温条件下快速反应后,减压蒸干,加二氯甲烷,过滤,滤饼用二氯甲烷洗三次,合并滤液,无水硫酸钠?#31245;錚?#20943;压蒸干,制得东莨菪醇油状物(中间体一),收率为99.3%。
实施例2
双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体二)的制备
取溴代噻吩、镁屑、草酸二甲酯、乙醚,置频率为20~300KHZ的超声波反应器中,室温条件下快速反应后,向反应液中滴加稀硫酸,分出醚层,用碳酸钠水溶?#21512;矗?#27700;洗,无水硫酸钠?#31245;錚?#33976;干,用甲苯重结晶,制得双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯结晶物(中间体二),收率为96.7%。
实施例3
双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体三)的制备
取等摩尔分子比的中间体二和中间体一混合,加入钠后置密闭的波长为0.1~100cm微波常压反应器中,室温条件下快速反应后,向反应液中加入甲苯,继续反应,加乙酸乙酯稀释,水洗涤有机层2次,无水硫酸钠?#31245;錚?#36807;滤,蒸干,用乙腈重结晶,制得双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯结晶物(中间体三),收率为98.3%。
实施例4
噻托溴铵产?#21453;制?#30340;制备
取中间体三溶于无水二氯甲烷和无水乙腈的溶液,冷却,取冷的乙腈加入到冷至同样温度的溴甲烷中,加入到盛有无水二氯甲烷和无水乙腈的溶液中,密闭,升至室温反应,过滤,制得噻托溴铵?#21046;貳?
实施例5
噻托溴铵的精制
取噻托溴铵?#21046;罰?#29992;乙腈-甲醇溶液、活性炭重结晶两次,重结晶液中加入乙醚析出结晶,过滤,真空?#31245;錚?#21046;得终产物噻托溴铵无水物精制品。
工业实用性
采用本发明方法制备的噻托溴铵无水物,进行以下试验研究,结果表明本发明制备噻托溴铵无水物不但在室温条件下反应时间短、副反应少、收率高,而且产品质量稳定可控、安全有效。
一、?#20998;?#21270;学结构
1.元素分析
①仪器型号:CARLO-ERBA 1106元素分析仪
②测试结果:见表1。
表1.元素分析数据列表
  分析项目  测定值(%)  理论值(%)  C  48.41,48.52  48.30  H  4.76,4.72  4.69  N  3.03,3.07  2.96  S  13.61,13.59  13.55  Br  17.04,17.12  16.91
样品的元素分析测定值与理论值基本一致。硫和溴的含量测定由半微量滴定法测得。
2.紫外光谱
①仪器型号:HP-8452A紫外可见分光光度计
②测试条件:C2H5OH 0.1mol/L HCl 0.1mol/L NaOH
样品浓度(μg/ml)21.45 21.49 21.46
③测试结果:见表2。
表2.紫外光?#36164;?#25454;列表
  溶剂  λ(nm)  ε(×104)  E  λ(nm)  ε(×104)  E  归属  C2H5OH  202  0.78  168.23  240  1.34  287.01  双键  0.1mol/L HCl  202  1.23  261.14  238  1.30  279.96  双键  0.1mol/L NaOH  218  1.21  259.66  238  1.41  305.03  双键
④解析:样品紫外光谱的主要吸收归属为双键。
3.红外光谱
①仪器型号:Nicolet FTIR-670红外光谱仪
②仪器校正:聚苯乙烯薄膜
③测试条件:KBr压片法
④测试结果:见表3。
表3.红外光?#36164;?#25454;列表

⑤解析
a、3476,1078cm-1为羟基的伸缩振动和碳-氧单键伸缩振动。
b、3093,3116,738cm-1为噻吩环、三元环的碳氢伸缩振动和噻吩环的碳氢摇摆振动。
c、2907,1436cm-1为饱和碳氢(甲基、亚甲基等)的伸缩振动和弯曲振动。
d、17121,1231cm-1为酯羰基伸缩振动和碳氧单键伸缩振动。
e、1279,936,872cm-1为三元?#36153;?#30340;碳氧伸缩振动和骨架振动。
f、红外光?#36164;?#25454;说明结构中存在羟基、噻吩、三元?#36153;酢?#30002;基、亚甲基和酯?#21462;?
4.核磁共振谱
①仪器型号:Varian INOVA-400核磁共振仪
②测试条件:溶剂DMSO-d6 1H、13C、DEPT、COSY、HMQC、HMBC谱
③测试结果:

表4.核磁共振1H、COSY?#36164;?#25454;列表
  序号  δH  质子数  多重性(J/Hz)  COSY(位)  44’  1.92,2.63,2.74  4  dt 17.1,5.7  4’4  N(CH3)2  3.09,3.21  6  s  22’  3.48  2  s  33’  33’  4.19,4.20  2  44’  5  5.15  1  t 5.7  44’  10 10’  6.89  2  dd  3.5,4.9  99’11 11’  99’  7.11  2  dd  1.1,3.5  10 10’  OH  7.35  1  s  11 11’  7.52  2  dd 1.2,4.7  10 10’
④解析
a、结构中有两个甲基。两个甲基均为氮甲基,单峰;季铵盐的氮与不对称碳原子有相似性,故两个甲基不等价,有两个化学位移值。
b、结构中有两个亚甲基。4,4’位两个亚甲基的质子表现为不等价,既有邻位偶合,又有同碳偶合,具有不同的化学位移值。
c、结构中有五个次甲基。2,2’位两个次甲基重叠,在图谱上未显示偶合,?#23460;?#20010;单峰;虽然其与氧相邻,但三元环的张力影响甚大,其化学位移值于δ3.48左?#25671;?,3’位质子的化学位移值为δ4.19,4.20。上述四个质子的偶合裂分不明显,可能因所处的化学环境使其偶合能力减弱,COSY?#32043;?#31034;的相关点亦很弱。5位质子邻氧,化学位移较?#32479;。?#19977;重峰。
d、结构中有双键质子六个。两个噻吩环上的六个质子一一对应,重叠;既有邻位偶合,又有远程偶合。10,10’位质子分别与两个相邻的质子偶合,dd峰,均为邻位偶合,偶合常数?#28304;蟆?,9’位质子的dd峰为邻位偶合和间位偶合。11,11’位质子的峰?#25105;?#20026;邻位偶合和间位偶合,因邻硫,化学位?#35889;畹统 ?#32467;构中有一个羟基质子,单峰,加重水后消失。
e、样品的核磁共振氢谱给出?#35828;?#30002;基、两个对称的噻吩环、羟基、亚甲基和次甲基的信息。
表5.核磁共振13C、DEPT、HMQC、HMBC?#36164;?#25454;列表
  序号  δc  碳原子数  DEPT  HMQC  (δH)(δc)  HMBC  (位)  44’  28.44  2  ↓  1.86,2.61,2.69-28.63  N(CH3)2  47.31,55.82  2  ↑  3.06-47.11,3.21-56.02  22’  53.36  2  ↑  3.48-53.16  5  63.54  1  ↑  5.03-63.11  33’  64.11  2  ↑  4.16,4.23-65.12  7  76.83  1  OH  99’  125.62  2  ↑  7.06-125.13  11 11’  126.37  2  ↑  7.46-126.83  10 10’  126.13  2  ↑  6.84-126.11  88’  146.29  2  OH 99’  6  169.17  1  OH 5
⑤解析
a、结构中有两个氮甲基,DEPT?#36164;盡?#23427;们有两个化学位移值的原因与氢谱类似,HMQC?#36164;?#19982;它们的质子相关。
b、结构中有两个亚甲基,DEPT?#36164;盡?,4’位的两个碳重叠,HMQC?#36164;?#19982;它们的质子相关。
c、结构中有五个次甲基。2,2’,3,3’位的四个次甲基两两重叠。5位次甲基归属为δ63.54。
d、结构中有双键CH碳六个。两个噻吩环对称,其六个CH碳两两重叠,HMQC?#36164;?#19982;它们的质子相关。
e、结构中有三个季碳。全谱最?#32479;ˇ?69.17的碳,由HMBC?#32043;?#31034;与5位和OH质子相关,?#20351;?#23646;为6位酯羰基碳。次?#32479;ˇ?46.29的碳,归属为8,8’位噻吩环季碳,邻硫且由HMBC?#36164;?#19982;9,9’位质子和OH质子相关。δ76.83的饱和季碳,由HMBC?#32043;?#31034;与OH质子相关,归属为7位碳。
f、样品碳谱的碳原子数和类型与该化学结构相符,证明了羰基、两个噻吩环、氮甲基、亚甲基、次甲基等的存在,相关谱均有合理对应点。
5.质谱
①仪器型号:Q-Tof micro质谱仪
②测试条件:ESI源
③解析:该化合物C19H22BrNO4S2=472,扣除溴其M=392。由ESI法得到离子簇m/z392[M]+;m/z393[M+1]+;m/z394[M+2]+,符合EsI规律,与该化合物分子量相符。
6.热分析
①仪器型号:P-E DSC-7差示扫描量热仪  P-E TG-7热重仪
②测试条件:
③解析:DSC谱得到熔融峰的Onset值为218.86℃。
7.粉末X-射线衍射分析
①仪器型号:Bruker D8 Advance X-射线衍射仪
②测试条件:Target:Cu 40ky 40mA scanspeed 0.2
③测试结果:见表6。
表6.X-衍射数据列表
    d-value    2Theta    I/Io    5.83    15.31    75    5.62    15.69    50    4.84    18.13    100    4.73    18.62    48    4.06    22.11    75    4.11    21.67    85.0
8.综合解析
①元素分析测定值与该化合物理论值基本一致。
②结构中的特征表现:IR?#32043;?#31034;羟基,双键的吸收峰。1HNMR和13CNMR(DEPT)谱?#32479;?#21306;域显示对称的三组共六个质子和六个碳;13CNMR谱?#32479;?#26174;示两个季碳重叠的峰;说明了两个噻吩环对称。1HNMR谱?#32479;?#26377;一个活泼氢;13CNMR谱中场有一邻氧季碳。这些信息均支持该片段的存在。
③结构中的特征表现:IR谱中显示酯羰基,三元环醚,甲基的吸收峰。1HNMR和13CNMR谱高场区域显示两组氮甲基,化学位移值相差一定距离,为季铵盐氮的不对称?#36816;?#33268;,即说明季铵盐的存在。1HNMR和13CNMR(DEPT)谱高、中场区域显示的亚甲基、次甲基,对称或重叠。13CNMR谱最?#32479;?#30340;羰基峰。这些信息均支持该片段的存在。
④样品NMR谱质子数、碳原子数、碳的类型均符合该化学结构的要求。
⑤样品ESI质谱图,得到的离子簇[M]+与该化合物的化学结构相符。
⑥综上所述,样品的化学结构可以?#20998;?#20026;噻托溴铵。
二、质量控制标准
本品为6β,7β-?#36153;?3α-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-8,8-二甲基-1αH,5αH-托烷基溴化物。按?#31245;?#21697;计算,含C19H22BrNO4S2不得少于98.0%。
【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭。
本品在水中溶解,在甲醇中溶解,在乙醇中略溶,在氯仿或乙醚中不溶。
熔点照熔点测定法(按照中国药典2005年版二部附录VI C),本品的熔点为216~219℃,熔融时分解。
【鉴别】
(1)取本品,加水制成每1ml中含15μg的溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定,在238nm的波长处有最大吸收。
(2)本品的红外光吸收图谱应与对照品图谱一致。
(3)本品显托烷生物碱类的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。
(4)本品的水溶?#21512;?#28340;化物的鉴别反应(中国药典2005年版二部附录III)。
【检查】
有关物质  取本品适量,加含量测定项下的流动相制成每1ml中分别含0.004mg与0.4mg的溶液,分别作为对照溶液和供试品溶液。照含量测定下约方法试验,取对照溶液20μl注入?#21512;?#33394;谱仪,调节仪器检测灵敏度,使主成分色谱峰高约为记录仪满量程的10%-20%;再取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入?#21512;?#33394;谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍,供试品溶液约色谱图中如显示杂质峰,各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。
硫酸盐  取本品0.1g,依法检查(中国药典2005年版二部附录VIII B),与标准硫酸钾溶液0.5ml制成的对照液比较,不得更浓(0.05%)。
?#31245;?#22833;重  取本品,在105℃?#31245;?#33267;恒重,减失重量不得过1.0%(中国药典2005年版二部附录VIII L)。
炽灼?#24615;?nbsp; 不得过0.1%(中国药典2005年版二部附录VIII N)。
重金属  取炽灼?#24615;?#39033;下遗留的?#24615;?#20381;法检查(中国药典2005年版二部附录VIII H第二法),含重金属不得过百万分之十。
有机溶剂残留  取本品适量,精密称定,加水使溶解并制成每1ml中含100mg的溶液,依法检查(中国药典2005年版附录VIII P),甲醇、乙腈、二氯甲烷及甲苯均不得过0.03%。
【含量测定】照高效?#21512;?#33394;谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸溶液(磷酸5.5,加水至1000ml,三乙胺调节pH为3.2)-乙腈(80∶20)为流动相;检测波长为238nm。理论板数按噻托溴铵峰计算应不低于2000,噻托溴铵峰与相邻峰的分离度应符合要求。
测定法  取本?#21545;?0mg,精密称定,置50ml量瓶中,加流动相使溶解并稀释?#37327;?#24230;,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,加流动相稀释?#37327;?#24230;,摇匀,取20μl注入?#21512;?#33394;谱仪,记录色谱图;另取经105℃?#31245;?#33267;恒重的噻托溴铵对照?#21545;?0mg,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
检测结果表明,本发明方法制备的噻托溴铵无水物各项?#21103;?#22343;符合上述质量控制标准的规定。
三、稳定性研究
本品经影响因素(强光、高温、高湿)试验10天、加速试验6个月、长期试验24个月,结果表明,各项考察?#21103;晡醇?#26126;显改变,质量稳定。
四、急性毒性试验
本品小鼠灌胃给药LD50为1361.27mg/kg,小鼠静脉注射给药LD50为41.56mg/kg。
五、药代动力学研究
用本发明制备的噻托溴铵无水物制成的胶囊型吸入粉雾剂体内吸收迅速,吸入5分钟后即达血药浓度峰值,60分钟后回复到稳态浓?#21462;?#21322;衰期约为5.8天。绝对生物利用度为35%。食物不影响其吸收。血浆蛋白结合率为75%。10%以药物原?#26410;?#23615;中排出。?#20013;?#29992;药?#37255;?#33647;物蓄积现象发生。
六、临床研究
163例中至重度COPD患者经12周临床试验,结果表明,每天1次吸入上述粉雾剂(含噻托溴铵无水物18微克)较每天4次吸入异丙托溴铵40微克其FEV1与FVC的谷值、峰值及均值均有显著升高,患者的呼吸困难症状明显改善,疗效明显优于异丙托溴铵和沙美特罗,不良反应少,最常见的不良反应是口干和?#20154;裕?#22810;数患者继续治疗症状消失,不必中断治疗,不良反应发生率和严重程度不?#22987;?#37327;?#35272;?#24615;变化。
七、本发明东莨菪碱发生的水解反应与传统水解反应的效益比较
本发明采用微波技术制备东莨菪醇,与传统的东莨菪碱水解反应制备东莨菪醇比较,反应时间缩短60倍,收率提高25%,副反应产物减少10倍。
八、本发明卤化物与酯发生的取代偶联反应与传统反应的效益比较
本发明采用超声波技术制备噻吩乙醇酸甲酯,与传统反应比较,反应时间缩短20倍,收率提高1倍。
九、本发明缩合反应与传统反应的效益比较
本发明采用微波技术使东莨菪醇与噻吩乙醇酸甲酯发生的缩合反应,与传统反应比较,反应时间缩短50倍,收率提高1倍。
说明书附图说明
图1.噻托溴铵无水物合成路线图
图2.噻托溴铵无水物合成工艺流程图
图2a.水解反应工艺路线图
图2b.双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体二)制备工艺流程图
图2c.双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体三)制备工艺流程图
图2d.噻托溴铵?#21046;?#21046;备工艺路线图
图2e.噻托溴铵精制工艺路线图

关于本文
本文标题:噻托溴铵制备方法.pdf
链接地址:http://www.pqiex.tw/p-5796228.html
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