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治疗病毒感染的杂芳基衍生物.pdf

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治疗 病毒感染 杂芳基 衍生物
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摘要
申请专利号:

CN200680026216.9

申请日:

2006.06.22

公开号:

CN101223161A

公开日:

2008.07.16

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回|||公开
IPC分类号: C07D401/14; C07D401/04 主分类号: C07D401/14
申请人: 健亚生物科技公司
发明人: 弗?#39318;取?#20044;尔里希·施?#29366;? 亚诺?#30149;?#21338;詹斯基; 克里斯托弗·唐·罗伯茨
地址: 美国加利福尼亚州
优?#28909;ǎ?/td> 2005.6.24 US 60/693,700
专利代理机构: ?#26412;?#24459;盟知识产权代理有限责任公司 代理人: 孟 锐
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法律状态
申请(专利)号:

CN200680026216.9

授权公告号:

|||

法律状态公告日:

2009.03.04|||2008.07.16

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||公开

摘要

本发明揭示用于治疗黄病毒(Flaviviridae)科病毒感染的化合物、组合物和方法。

权利要求书

权利要求书
1.  一种式(I)的化合物:

其中:
L选?#26434;?#20197;下组成的群组:键结、C1-C3亚烷基、经取代C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、经取代C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、经取代C2-C3亚炔基、C3-C6亚环烷基、经取代C3-C6亚环烷基、C4-C6亚环烯基、C4-C6经取代亚环烯基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基和经取代亚杂芳基;
X或X′中的一个为N-R1且另一个选?#26434;蒀-R2、N、O或S组成的群组;
Q选?#26434;蒀-R、N、O或S组成的群组,条件是当X或X′为O或S时,那么Q选自C-R和N;
R选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、卤基、C1-C2烷基、经取代C1-C2烷基、C2-C3烯基、经取代C2-C3烯基、环丙基和经取代环丙基;
R1和R2独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、环烷基、环烯基、经取代环烯基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4和-NR3R4?#40644;?#20013;R1a、R3和R4中每一者都独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基;或者,另外R3和R4可视情况与其所结合的氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基;
Z选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:
(a)氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基;
(b)COOH和COORz,其中Rz选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基;
(c)-C(X1)NR5R6,其中X1为=O、=NH或=N-烷基,R5和R6独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;或者,另外R5和R6连同其所侧接的氮原子?#40644;?#24418;成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基;
(d)-C(X2)NR7S(O)2R8,其中X2选自=O、=NR9和=S,其中R9为氢、烷基或经取代烷基;R8选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR10R11,其中各R7、R10和R11独立地为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基,且其中各R7和R10视情况经至少一个卤基、羟基、羧基、?#20154;?#37231;、烷基、烷氧基、氨基、经取代氨基取代;或者,另外R7与R10或R10与R11连同其所结合的原子连接在?#40644;?#24418;成视情况经取代的杂环基;
(e)-C(X3)-N(R12)CR13R13′C(=O)R14,其中X3选自=O、=S和=NR15,其中R15为氢或烷基,R14选自-OR16和-NR10R11,其中R16选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;R10和R11如上文所定义;
R13和R13′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;或者,另外所定义的R13和R13′连同其所侧接的碳原子?#40644;?#24418;成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基;或者,另外R13或R13′中的一个为氢、烷基或经取代烷基,并且另一个连同其所侧接的碳原子与R16和其所侧接的氧原子或R10和其所侧接的氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基;
R12选自氢和烷基,或当R13和R13′未?#40644;?#24418;成环时并?#19994;盧13或R13′和R10或R11未连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基时,那么R12连同其所侧接的氮原子可与R13和R13′中的一个?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基;
(f)-C(X2)-N(R12)CR17R18R19,其中X2和R12如上文定义,且R17、R18和R19独立地为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基;或R17和R18连同其所侧接的碳原子?#40644;?#24418;成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基;和
(g)?#20154;?#31561;排体(isostere);
条件是当L为键结时,Z不为氢;
Het选?#26434;?#20122;芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基和经取代亚杂芳基组成的群组;且
Y选?#26434;?#28919;基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组;
或其?#25581;?#23398;上可接受的盐、酯、立体异构体、前药或互变异构体。

2.  根据权利要求1所述的化合物,其具有式(II)、(III)或(IV):

其中Z、L、R、R1、R2、Het和Y如前文定义。

3.  根据权利要求1或2所述的化合物,其中R为氢、卤基或甲基。

4.  根据权利要求3所述的化合物,其中R为氢。

5.  根据权利要求1至4中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物,其中Z为-COOH、-COORz、1H-四唑-5-基、-C(O)NHSO2CF3、


6.  根据权利要求5所述的化合物,其中Z为-COOH。

7.  根据权利要求5或6所述的化合物,其中L为键结。

8.  根据权利要求5或6所述的化合物,其中L为-CH=CH-或-(CH3)C=CH-,其各自具有顺式或反式取向。

9.  根据权利要求1至8中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物,其中Het为亚杂芳基或经取代亚杂芳基,Y为芳基、杂芳基、经取代芳基或经取代杂芳基;且Het和Y?#40644;?#24418;成-Het-Y基。

10.  根据权利要求9所述的化合物,其中所述-Het-Y基团具有式(H1):

其中各W1、W2、W3和W4都独立地选自N、CH、CT2和C-Y,条件是W1、W2、W3和W4中至多2个为N;条件是W1、W2、W3和W4中一个为C-Y;且另一条件是,其中在所述环系?#25345;?#33267;多1个N视情况经氧化形成N-氧化物;
T1和T2独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基、羧基、?#20154;?#37231;、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基和硝基;且
n为等于0、1或2的整数。

11.  根据权利要求10所述的化合物,其中所述-Het-Y基团具有式(H2):

其中T1、n和Y如前文定义。

12.  根据权利要求1至11中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物,其中所述-Het-Y基团为


13.  根据权利要求1至12中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物,其?#26800;盧1或R2连接到与具有L的环原子相邻的环原子时,所述R1或R2选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:-COOH、-CH2COOR1a和-CH2CONR3R4。

14.  根据权利要求1至13中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物,其?#26800;盧1或R2连接到与具有R的环原子相邻的环原子时,所述R1或R2为?#33459;?#22522;。

15.  根据权利要求1所述的化合物,其具有式(V):

其中Z、L、R2、R3、R4和Y如先前定义;
T1选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基、羧基、?#20154;?#37231;、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基和硝基;且
n为等于0、1或2的整数。

16.  根据权利要求15所述的化合物,其中R2为?#33459;?#22522;。

17.  根据权利要求16所述的化合物,其中R3和R4连同其所连接的氮形成吗啉基环。

18.  根据权利要求17所述的化合物,其中Z为COOH且L为键结、-CH=CH-或-C(CH3)=CH-。

19.  根据权利要求18所述的化合物,其中Y为杂芳基或经取代杂芳基。

20.  根据权利要求19所述的化合物,其中Y为噻唑-5-基或2,4-二甲基噻唑-5-基。

21.  一种化合物,其选?#26434;?#20197;下化合物组成的群组:
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噁唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)喹啉-6-基)-4-?#33459;?#22522;-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二氟苯基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(3-甲基噻吩-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(5-(2-(3-氰基苯基)喹啉-6-基)-4-?#33459;?#22522;-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-5-(2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-5-(2-对甲苯基喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(5-乙基噻吩-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(5-(2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-4-?#33459;?#22522;-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-5-(2-(N-氧代-吡啶-3-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(1-(羧甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(1-(羧甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸;
(E)-3-(1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸;
(E)-3-(4-(羧甲基)-1-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-((叔丁氧羰基)甲基)-1-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酸;
(E)-3-(1-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酸;
(E)-3-(1-(羧甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸;
(E)-3-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酸;
1-(羧甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲酸;
1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲酸;
4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-甲酸;
2-(4-?#33459;?#22522;-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)乙酸;
4′-?#33459;?#22522;-5′-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1′-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H,1′H-[2,2′]联吡咯基-4-甲酸;
4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H,1′H-[2,3′]联吡咯基-5′-甲酸;
4′-?#33459;?#22522;-5′-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1′-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H,1′H-[2,2′]联吡咯基-5-甲酸;
2-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸;
4-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-1H-咪唑-2-甲酸;
5-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-2H-吡唑-3-甲酸;
5-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-2H-[1,2,4]三唑-3-甲酸;
5-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-呋喃-3-甲酸;
5-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-呋喃-2-甲酸;
5-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-噻吩-3-甲酸;
5-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-噻吩-2-甲酸;
2-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-4-甲酸;
2-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-5-甲酸;
2-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-噻唑-4-甲酸;和
2-[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基]-噻唑-5-甲酸。

22.  一种?#25581;?#32452;合物,其包含?#25581;?#23398;上可接受的载剂和治疗有效量的根据权利要求1至21中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物或两?#21482;?#20004;种以上所述化合物的混合物。

23.  一种治疗或预防哺乳动物中至少部分由黄病毒(Flaviviridae)科病毒所介导的病毒感染的方法,所述方法包含向哺乳动物投与根据权利要求22所述的?#25581;?#32452;合物。

24.  根据权利要求23所述的方法,其中所述病毒感染为丙?#36879;?#28814;病毒感染。

25.  根据权利要求23所述的方法,其是与治疗有效量的一?#21482;?#19968;种以上抗丙?#36879;?#28814;病毒活性剂组合投与。

26.  根据权利要求25所述的方法,其中所述抗丙?#36879;?#28814;病毒活性剂为丙?#36879;?#28814;病毒(HCV)蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV外出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-一磷酸?#20122;?#37238;的抑制剂。

27.  根据权利要求26所述的方法,其中所述抗丙?#36879;?#28814;病毒活性剂为单独的或与利巴韦林(ribavirin)或左旋韦林(levovirin)组合的干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。

28.  一种根据权利要求1至21中?#25105;?#26435;利要求所述的化合物的用途,其用于制备供治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒所介导的病毒感染的药物。

29.  根据权利要求28所述的用途,其中所述病毒感染为丙?#36879;?#28814;病毒感染。

30.  根据权利要求28所述的用途,其与治疗可接受量的一?#21482;?#19968;种以上抗丙?#36879;?#28814;病毒活性剂组合投与。

31.  根据权利要求30所述的用途,其中所述抗丙?#36879;?#28814;病毒活性剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV外出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-一磷酸?#20122;?#37238;的抑制剂。

32.  根据权利要求31所述的用途,其中所述抗HCV活性剂为单独的或与利巴韦林(ribavirin)或左旋韦林(levovirin)组合的干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。

说明书

说明书治疗病毒感染的杂芳基衍生物
相关申请案的交叉参考
本申请案依据35U.S.C.119(e)主张2005年6月24日申请的共同待决的第60/693,700号美国临时申请案的权利,所述申请案是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及?#25581;?#21270;学领域,尤其涉及用于治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)病毒所介导的病毒感染的化合物、组合物和方法。
参考文献
本申请案中以上标数?#20013;问揭?#29992;以下公开?#31119;?
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所有上述公开案都是以全文引用的方式并入本文中,其引用程?#26579;?#22914;同具体?#19994;?#29420;地将每一个别公开案以全文引用的方式并入一般。
背景技术
慢性丙?#36879;?#28814;病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染是一种与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关的主要健康问题。据估计,全世界有一亿七千万慢性携带者正在承受发展肝病的风险。1,2仅在美国,就有270万人受HCV慢性感染,且在2000年,据估计与HCV相关的死亡数量在8,000与10,000之间,预期在未?#37255;改?#36825;一数?#21482;?#23558;显著增加。HCV感染在大部分经慢性感染(和传染性)的携带者体内潜伏,这些携带者可能在许多年里都不会经历临床症状。肝硬化最终将导致肝衰竭。现公认由慢性HCV感染所引起的肝衰竭是进行?#25105;?#26893;的主导原因。
HCV是影响动物和人类的RNA病毒中黄病毒(Flavivirdae)科的?#31245;薄?#22522;因组为具有约9.6千碱基(kilobase)的单链RNA,并且是由一个在5′端和3′端侧接非翻译区(5′-UTR和3′-UTR)的开放阅读框组成,所述开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的多聚蛋白(polyprotein)。多聚蛋白用作至少10种?#26434;?#21518;代病毒颗粒的复制和组装至关重要的单独病毒蛋白质的前体。HCV多聚蛋白中结构蛋白?#35270;?#38750;结构蛋白质的组织如下:C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的复制周期不涉及任何DNA中间体且病毒未整合到宿主基因组中,故在理论上HCV感染可以治愈。尽管HCV感染的病理主要影响肝,但在体内其它细胞类型(包括外周血淋巴细胞)中也发?#33267;?#35813;病毒。3,4
目前,慢性HCV的标准治疗方法为干扰素α(IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合治疗,而这需要至少六(6)个月的治疗期。IFN-α属于一类天然存在的小蛋白质家族,具有诸如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性等特征性生物作用,是由大部分动物有核细胞对若干疾病、尤其病毒感染起反应而产生和分泌。IFN-α是一种影响细胞通讯和免疫控制的重要的生长和分化调节剂。用干扰素治疗HCV通常与不利副作用相关,诸如疲乏、发热、寒?#20581;?#22836;痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神?#20064;?#19982;相关病症、自体免疫现象与相关病症和甲状腺功能异常。利巴韦林(一种肌苷5′-一磷酸?#20122;?#37238;(inosine5′-monophosphate dehydrogenase,IMPDH)抑制剂)增强IFN-α治疗HCV的功效。尽管引入利巴韦林,但超过50%的患者仍未因干扰素-α(IFN)和利巴韦林的当前标准疗法而消除病毒。截至目前,己将慢性丙?#36879;?#28814;的标准疗法改成聚乙二醇化IFN-α加利巴韦林的组合治疗。然而,许多患者仍具有显著的副作用,这主要与利巴韦林有关。利巴韦?#21482;?#22312;10-20%经当前推荐剂量治疗的患者体内引起显著的溶血作用,同时所述药物会引起畸形与胚胎毒性。甚至随着近来的不断改进,?#26434;?#30456;?#24065;?#37096;?#21482;?#32773;未作出病毒载量持续?#26723;?#30340;反应5,并且显然需要HCV感染的更有效的抗病毒疗法。
当前正寻求多种方法以对抗病毒。例如包括应用反义寡核苷酸或核糖酶抑制HCV复制。此外,直接抑制HCV蛋白?#26159;?#24178;扰病毒复制的低分子量化合物被认为是引人关注的控制HCV感染的策略。在众多病毒靶标中,NS3/4a蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA?#35272;?#24615;RNA聚合酶被认为是新药最具前景的病毒靶标。6-8
除靶向病毒基因和其转?#21152;?#32763;译产物外,也可通过靶向病毒复制所必需的宿主细胞蛋白?#19990;?#33719;?#27599;?#30149;毒活性。举例来说,Watashi等人9证明了如何通过抑制宿主细胞亲环素(cyclophilin)来获?#27599;?#30149;毒活性。另外,也已经证明,有效的TLR7激动剂可?#26723;?#20154;类体内的HCV血浆含量。10
然而,上述化合物都未在临床试验以外取得进展。6-8
鉴于HCV和黄病毒科病毒其它?#31245;?#22312;全世界范围内的流行程度,而且鉴于有限的治疗选择,迫切需要用于治疗由这些病毒所引起的感染的新颖有效的药物。
发明内容
本发明针?#26434;?#20110;治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒?#31245;?诸如HCV)所介导的病毒感染的新颖化合物、组合物和方法。具体来说,本发明化合物是以式(I)表示:

其中:
L选?#26434;?#20197;下组成的群组:键结、C1-C3亚烷基、经取代C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、经取代C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、经取代C2-C3亚炔基、C3-C6亚环烷基、经取代C3-C6亚环烷基、C4-C6亚环烯基、C4-C6经取代亚环烯基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基和经取代亚杂芳基;
X或X′中的一个为N-R1且另一个选?#26434;蒀-R2、N、O或S组成的群组;
Q选?#26434;蒀-R、N、O或S组成的群组,条件是当X或X′为O或S时,那么Q选自C-R和N;
R选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、卤基、C1-C2烷基、经取代C1-C2烷基、C2-C3烯基、经取代C2-C3烯基、环丙基和经取代环丙基;
R1和R2独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、环烷基、环烯基、经取代环烯基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4和-NR3R4?#40644;?#20013;R1a、R3和R4中每一者都独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基;或者,另外R3和R4可视情况与其所结合的氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基;
Z选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:
(a)氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基;
(b)COOH和COORz,其中Rz选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基;
(c)-C(X1)NR5R6,其中X1为=O、=NH或=N-烷基,R5和R6独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;或者,另外R5和R6连同其所侧接的氮原子?#40644;?#24418;成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基;
(d)-C(X2)NR7S(O)2R8,其中X2选自=O、=NR9和=S,其中R9为氢、烷基或经取代烷基;R8选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR10R11,其中各R7、R10和R11独立地为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基,且其中各R7和R10视情况经至少一个卤基、羟基、羧基、?#20154;?#37231;、烷基、烷氧基、氨基、经取代氨基取代;或者,另外R7与R10或R10与R11连同其所结合的原子连接在?#40644;?#24418;成视情况经取代的杂环基;
(e)-C(X3)-N(R12)CR13R13′C(=O)R14,其中X3选自=O、=S和=NR15,其中R15为氢或烷基,R14选自-OR16和-NR10R11,其中R16选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;R10和R11如上文所定义;
R13和R13′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;或者,另外如所定义的R13和R13′连同其所侧接的碳原子?#40644;?#24418;成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基;或者,另外R13或R13′中的一个为氢、烷基或经取代烷基,并且另一个连同其所侧接的碳原子,与R16和其所侧接的氧原子或R10和其所侧接的氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基;
R12选自氢和烷基,或当R13和R13′不?#40644;?#24418;成环时并?#19994;盧13或R13′和R10或R11不连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基时,那么R12连同其所侧接的氮原子可与R13和R13′中的一个?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基;
(f)-C(X2)-N(R12)CR17R18R19,其中X2和R12如上文定义,且R17、R18和R19独立地为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基;或R17和R18连同其所侧接的碳原子?#40644;?#24418;成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基;和
(g)?#20154;?#31561;排体(isostere);
条件是当L为键结时,Z不为氢;
Het选?#26434;?#20122;芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基和经取代亚杂芳基组成的群组;且
Y选?#26434;?#28919;基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组;
或其?#25581;?#23398;上可接受的盐、酯、立体异构体、前药或互变异构体。
附图说明

具体实施方式
本发明针对治疗黄病毒科病毒感染的化合物、组合物和方法。
在一个实施例中,本发明提供由式(I)表示的化合物:

其中:
L选?#26434;?#20197;下组成的群组:键结、C1-C3亚烷基、经取代C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、经取代C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、经取代C2-C3亚炔基、C3-C6亚环烷基、经取代C3-C6亚环烷基、C4-C6亚环烯基、C4-C6经取代亚环烯基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基和经取代亚杂芳基;
X或X′中的一个为N-R1且另一个选?#26434;蒀-R2、N、O或S组成的群组;
Q选?#26434;蒀-R、N、O或S组成的群组,条件是当X或X′为O或S时,那么Q选自C-R和N;
R选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、卤基、C1-C2烷基、经取代C1-C2烷基、C2-C3烯基、经取代C2-C3烯基、环丙基和经取代环丙基;
R1和R2独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、环烷基、环烯基、经取代环烯基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4和-NR3R4?#40644;?#20013;R1a、R3和R4中每一者都独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基;或者,另外R3和R4可视情况与其所结合的氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基;
Z选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:
(a)氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基;
(b)COOH和COORz,其中Rz选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基;
(c)-C(X1)NR5R6,其中X1为=O、=NH或=N-烷基,R5和R6独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;或者,另外R5和R6连同其所连接的氮原子?#40644;?#24418;成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基;
(d)-C(X2)NR7S(O)2R8,其中X2选自=O、=NR9和=S,其中R9为氢、烷基或经取代烷基;R8选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR10R11,其中各R7、R10和R11独立地为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基,且其中各R7和R10视情况经至少一个卤基、羟基、羧基、?#20154;?#37231;、烷基、烷氧基、氨基、经取代氨基取代;或者,另外R7与R10或R10与R11连同其所结合的原子连接在?#40644;?#24418;成视情况经取代的杂环基;
(e)-C(X3)-N(R12)CR13R13′C(=O)R14,其中X3选自=O、=S和=NR15,其中R15为氢或烷基,R14选自-OR16和-NR10R11,其中R16选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;R10和R11如上文所定义;
R13和R13′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基;或者,另外如所定义的R13和R13′连同其所侧接的碳原子?#40644;?#24418;成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基;或者,另外R13或R13′中的一个为氢、烷基或经取代烷基,并且另一个连同其所侧接的碳原子,与R16和其所侧接的氧原子或R10和其所侧接的氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基;
R12选自氢和烷基,或当R13和R13′不?#40644;?#24418;成环时并?#19994;盧13或R13′和R10或R11不连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基时,那么R12连同其所侧接的氮原子可与R13和R13′中的一个?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基;
(f)-C(X2)-N(R12)CR17R18R19,其中X2和R12如上文定义,且R17、R18和R19独立地为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基;或R17和R18连同其所侧接的碳原子?#40644;?#24418;成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基;和
(g)?#20154;?#31561;排体;
条件是当L为键结时,Z不为氢;
Het选?#26434;?#20122;芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基和经取代亚杂芳基组成的群组;且
Y选?#26434;?#28919;基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组;
或其?#25581;?#23398;上可接受的盐、酯、立体异构体、前药或互变异构体。
在其它实施例中,本发明针对具有式(II)、(III)和(IV)的式(I)化合物,或其?#25581;?#23398;上可接受的盐、酯、立体异构体、前药或互变异构体:

其中Z、L、R、R1、R2、Het和Y如前文关于式(I)所定义。
在另一实施例中,本发明提供式(V)的化合物或其?#25581;?#23398;上可接受的盐、酯、立体异构体、前药或互变异构体:

其中Z、L、R2、R3、R4和Y如前文所定义;T1选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基、羧基、?#20154;?#37231;、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基和硝基;且n为等于0、1或2的整数。
在一些优选实施例中,本发明提供式(I)-(IV)的化合物,其中R为氢、卤基或甲基。
在一些优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中Z为-COOH、-COORz(其中Rz如上文所定义)、1H-四唑-5-基、-C(O)NHSO2CF3,

在其它优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中L为键结。
在其它优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中L为-CH=CH-或-(CH3)C=CH-,其各自具有顺式或反式取向。
在一些实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中L为亚杂芳基或经取代亚杂芳基。在一些所述实施例中,Z-L-形成具有下式的基团:

其中V1、V2和V3独立地选?#26434;蒓、S、N、NH或CH组成的群组。在一些方面中,Z为COOH。在其它方面中,V1、V2和V3具有以下组合中的一个:
V1为CH,V2为NH且V3为CH;
V1为NH,V2为CH且V3为CH;
V1为CH,V2为CH且V3为N;
V1为CH,V2为NH且V3为N;
V1为NH,V2为CH且V3为N;
V1为NH,V2为N且V3为CH;
V1为NH,V2为N且V3为N;
V1为CH,V2为O且V3为CH;
V1为CH,V2为CH且V3为O;
V1为CH,V2为S且V3为CH;
V1为CH,V2为CH且V3为S;
V1为CH,V2为O且V3为N;
V1为CH,V2为N且V3为O;
V1为CH,V2为S且V3为N;或
V1为CH,V2为N且V3为S。
在其它优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中Het为亚杂芳基或经取代亚杂芳基,Y为芳基、杂芳基、经取代芳基或经取代杂芳基;且Het和Y?#40644;?#24418;成-Het-Y基。在本发明的一些实施例中,-Het-Y基具有式(H1):

其中W1、W2、W3和W4中每一者都独立地选自N、CH、CT2和C-Y,条件是W1、W2、W3和W4中至多2个为N;条件是W1、W2、W3和W4中一个为C-Y;且另一条件是,其中在环系?#25345;?#33267;多1个N视情况经氧化形成N-氧化物。T1和T2独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基、羧基、?#20154;?#37231;、卤基、羟基、杂环基、经取代杂环基和硝基;且n为等于0、1或2的整数。在其它优选实施例中,所述-Het-Y基具有式(H2)

其中T1、n和Y如关于式(H1)所定义。
在一些优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中Y为杂芳基或经取代杂芳基。在其它优选实施例中,Y为噻唑-5-基或2,4-二甲基噻唑-5-基。
在一些优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其中-Het-Y基为

在一些优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其?#26800;盧1或R2连接到与具有L的环原子相邻的环原子时,所述R1或R2选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:-COOH、-CH2COOR1a和-CH2CONR3R4。在其它实施例中,R3和R4连同其所连接的氮形成吗啉基环。
在一些优选实施例中,本发明提供式(I)-(V)的化合物,其?#26800;盧1或R2连接到与具有R的环原子相邻的环原子时,所述R1或R2为?#33459;?#22522;。
本发明另外提供由与式(I)-(V)的原子和取代基相关的任何变量(尤其上述优选实施例中的变量)的组合形成的化合物。举例来说,由所述组合形成的本发明的优选化合物包括下表I中所列的化合物和其?#25581;?#23398;上可接受的盐、酯、立体异构体、前药或互变异构体。
表I







?#22266;?#20379;与化合物1-20和24-29?#26434;?#30340;炔基化合物,其中亚烯基L经亚炔基置换。
本发明还针对?#25581;?#32452;合物,其包含?#25581;?#23398;上可接受的稀?#22270;?#21644;治疗有效量的本文所述的化合物中的一?#21482;?#19968;?#21482;?#19968;种以上所述化合物的混合物。
本发明另外还针对如本文所述的化合物或一?#21482;?#19968;种以上所述化合物的混合物的用途,其是用于制备供治疗至少部分由黄病毒科病毒(诸如HCV)所介导的病毒感染的药物。
本发明还进一步针对治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒(诸如HCV)所介导的病毒感染的方法,其包含向已确诊患有所述病毒感染或有发展成所述病毒感染的风险的哺乳动物投与?#25581;?#32452;合物,所述?#25581;?#32452;合物包含?#25581;?#23398;上可接受的稀?#22270;?#21644;治疗有效剂量的本文所述化合物中的一种,或一或一种以上所述化合物的混合物。
在本发明的又一实施例中,提供治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法,其中将本发明的化合物与治疗有效量的一?#21482;?#19968;种以上抗HCV活性剂组合投与。抗HCV活性剂包括利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、韦拉米啶(viramidine)、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白抑制剂和肌苷一磷酸?#20122;?#25233;制剂、单独或与利巴韦?#21482;?#38886;拉米啶组合的干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α。其它的抗HCV活性剂优选为单独或与利巴韦?#21482;?#38886;拉米啶组合的干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α。
定义
除非另作指示,否则本发明不限于任何特定组合物或?#25581;?#36733;剂,因此其可变化。还应?#31169;猓?#26412;文所使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的,而不打算限制本发明的范围。
必须注意,除非上下文中另作清楚规定,否则如本文和权利要求中所使用的单数形式“一?#34180;ⅰ?#21644;”和“所述”包括多个参考物。因此,例如,提及组合物中的“?#25581;?#23398;上可接受的稀?#22270;痢?#26102;包括两?#21482;?#20004;种以上?#25581;?#23398;上可接受的稀?#22270;戀取?
在本说明书和随附权利要求中将提及多个术语,其经定义而具有以下含义:
如本文所使用,“烷基”是指具有1到10个碳原子、优选1到5个碳原子、更优选1到3个碳原子且也更优选1到2个碳原子的单价烃基。所述术语可通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基团示?#31471;?#26126;。
“经取代烷基”是指具有1到3个且优选1到2个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基的烷基?#21644;?#27687;基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、?#20154;?#37231;、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-?#20445;?#20363;如包括甲氧基、?#24050;?#22522;、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基?#21462;?
“经取代烷氧基”是指基团“经取代烷基-O-?#34180;?
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-。
“酰胺基”是指基团-C(O)NRf′Rg′,其中Rf′和Rg′独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基,且其中Rf′和Rg′连同氮原子连接在?#40644;?#24418;成杂环或经取代杂环。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-。
“烯基”是指具有2到10个碳原子、优选具有2到6个碳原子且更优选具有2到4个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个烯基不饱和部位的烃基,其中各不饱和部位独立地具有顺式或反式取向或其混合物。
“经取代烯基”是指具有1到3个且优选1到2个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基的烯基?#21644;?#27687;基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、?#20154;?#37231;、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基,条件是任何羟基取代基都不与乙烯基碳原子侧接。
“亚烯基”和“经取代亚烯基”是指如上文所定义的二价烯基和经取代烯基。优选的亚烯基和经取代亚烯基具有两个到三个碳原子。
“烯氧基”是指基团烯基-O-。
“烷基芳氧基”是指基团烷基-亚芳基-O-。
“烷基硫基”是指基团烷基-S-。
“芳基烷氧基”是指基团芳基-亚烷基-O-。
“炔基”是指具有2到10个碳原子、优选具有2到6个碳原子且更优选2到3个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个炔基不饱和部位的烃基。
“经取代炔基”是指具有1到3个且优选1到2个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基的炔基?#21644;?#27687;基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、?#20154;?#37231;、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基,条件是任何羟基取代基都不与乙炔碳原子侧接。
“亚炔基”和“经取代亚炔基”是指如上文所定义的二价炔基和经取代炔基。优选的亚炔基和经取代亚炔基具有两个到三个碳原子。
“亚烷基”和“经取代亚烷基”是指如上文所定义的二价烷基和经取代烷基。优选的亚烷基和经取代亚烷基具有两个到三个碳原子。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NRh′Ri′,其中Rh′和Ri′独立地选?#26434;?#20197;下基团组成的群组:氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基,且其中Rh′和Ri′连同其所结合的氮连接在?#40644;?#24418;成杂环基或经取代杂环基,条件是Rh′和Ri′不同为氢。当Rh′为氢且Ri′为烷基时,经取代氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当Rh′和Ri′都为烷基时,经取代氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。
“氨酰基”是指基团-NRj′C(O)烷基、-NRj′C(O)经取代烷基、-NRj′C(O)-环烷基、-NRj′jC(O)经取代环烷基、-NRj′C(O)烯基、-NRj′C(O)经取代烯基、-NRj′C(O)炔基、-NRj′C(O)经取代炔基、-NRj′C(O)芳基、-NRj′C(O)经取代芳基、-NRj′C(O)杂芳基、-NRj′C(O)经取代杂芳基、-NRj′C(O)杂环基和-NRj′C(O)经取代杂环基,其中Rj′为氢或烷基。
“氨基烷基”是指基团氨基-烷基-。
“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的具有6到14个碳原子的单价芳香族碳环基团,所述稠环可为芳烃或可不为芳烃(例如,2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等),条件是连接点为芳香族环原子。优选芳基包括苯基和萘基。
“经取代芳基”是指经1到3个且优选1到2个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基取代的芳基:羟基、酰基、酰胺基、酰氧基、烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、羧基、?#20154;?#37231;、氰基、硫?#32908;?#29615;烷基、经取代环烷基、卤基、硝基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基和经取代杂环基氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指基团芳基-烷基-。
“亚芳基”和“经取代亚芳基”是指如上文所定义的二价芳基和经取代芳基。
“芳氧基”是指基团芳基-O-,包括例如苯氧基、萘氧基?#21462;?
“经取代芳氧基”是指经取代芳基-O-基团。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“?#20154;?#37231;”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基。优选?#20154;?#37231;为-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-经取代芳基。
“环烷基”是指具有3到10个碳原子且具有视情况包含1到3个外部(exo)羰基或硫代羰基的单环或多环的环烷基。适当环烷基包括例如金刚烷基(adamantyl)、环丙基、环丁基、环戊基、?#33459;?#22522;、环辛基、3-氧代?#33459;?#22522;?#21462;?#22312;多个稠?#20998;校?#19968;个或一个以上环可以不是环烷基(例如芳基、杂芳基或杂环基),条件是连接点为环烷基的碳环原子。
“经取代环烷基”是指具有1到5个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基的环烷基?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、?#20154;?#37231;、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。在一个实施例中,所述环烷基不包含1到3个外部羰基或硫代羰基。在另一个实施例中,所述环烷基包含1到3个外部羰基或硫代羰基。应?#31169;猓?#25152;述术语“外部”是指羰基或硫代羰基与环烷基的碳环原子的连接。经取代环丙基是一种经取代环烷基并且是指如上所述经取代的C3环烷基。
“环烯基”是指具有4到10个碳原子的具有单环或多个环的环烯基但不是芳香族基团。适当的环烯基包括例如环戊烯基、?#33459;合?#22522;和环?#26009;?#22522;。在多个稠?#20998;校?#19968;个或一个以上环可以不是环烯基(例如芳基、杂芳基或杂环基),条件是连接点为环烷基的碳环原子。
“经取代环烯基”是指具有1到5个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基的环烯基?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、?#20154;?#37231;、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基,条件是就羟基取代基而言,连接点不为乙烯基碳原子。经取代环烯基还指视情况包含1到3个外部羰基或硫代羰基的环烯基。应?#31169;猓?#25152;述术语“外部”是指羰基或硫代羰基与环烯基的碳环原子的连接。3-氧代?#33459;合?#22522;等是适合的。在一个实施例中,环烯基不包含1到3个外部羰基或硫代羰基。在另一个实施例中,环烯基包含1到3个外部羰基或硫代羰基。
“亚环烷基”和“经取代亚环烷基”是指如上文所定义的二价环烷基和经取代环烷基。优选的亚环烷基和经取代亚环烷基具有三个到六个碳原子。
“亚环烯基”和“经取代亚环烯基”是指如上文所定义的二价环烯基和经取代环烯基。优选的亚环烯基和经取代亚环烯基具有四个到六个碳原子。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代环烷氧基”是指-O-经取代环烷基。
术语“胍基”是指基团-NHC(=NH)NH2,且术语“经取代胍基”是指-NRP′C(=NRP′)N(RP′)2,其中各Rp′独立地为氢或烷基。
“卤基”或“卤素”是指氟、?#21462;?#28340;和碘且优选为氟或?#21462;?
“卤代烷基”是指经1到10个卤素原子取代的烷基。
“杂芳基”是指?#32442;?#20855;有1到15个碳原子、优选1到10个碳原子并且具有1到4个选?#26434;?#27687;、氮和硫组成的群组的杂原子的芳基。所述杂芳基优选为?#32442;?#20855;有1到15个碳原子、优选1到10个碳原子并且具有1到4个选?#26434;?#27687;、氮和硫组成的群组的杂原子的芳基。所述杂芳基可具有单环(例如,吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如,吲嗪基或苯并噻吩基)。杂芳基中的硫原子可视情况经氧化成亚砜和砜部分。
“经取代杂芳基”是指经1到3个选?#26434;?#20851;于经取代芳基所定义相同的取代基群组的取代基取代的杂芳基。
当将特定杂芳基定义为“经取代”(例如,经取代喹啉)时,应?#31169;?#25152;述杂芳基含有1到3个如上文所述的取代基。
“亚杂芳基”和“经取代亚杂芳基”是指如上文所定义的二价杂芳基和经取代杂芳基。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基且“经取代杂芳氧基”是指基团-O-经取代杂芳基。
“杂环”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环、所述?#32442;?#20855;有1到10个碳原子和1到4个选?#26434;?#27694;、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或不饱和非芳香族基团,所述环可视情况包含1到3个外部羰基或硫代羰基。所述杂环基优选为具有单环或多个稠环、所述?#32442;?#20855;有1到10个碳原子和1到4个选?#26434;?#27694;、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或不饱和基团。杂芳基中的硫原子可视情况经氧化成亚砜和砜部分。
在多个稠?#20998;校?#19968;个或一个以上环可以不是杂环(例如芳基、杂芳基或环烷基),条件是连接点为杂环环原子。在一实施例中,杂环基不包含1到3个外部羰基或硫代羰基。在优选实施例中,杂环基包含1到3个外部羰基或硫代羰基。应?#31169;猓?#26415;语“外部”是指羰基或硫代羰基与杂环基的碳环原子的连接。
“经取代杂环基”是指经1到5个与关于经取代环烷基所定义相同的取代基取代的杂环基。经取代杂环基的优选取代基包括具有1到3个选?#26434;?#20197;下基团组成的群组的取代基的杂环基?#21644;?#22522;、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、?#20154;?#37231;、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
当将特定杂环基定义为“经取代”(例如经取代吗啉基)时,应?#31169;?#25152;述杂环含有1到3个如上文所述的取代基。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷(azetidine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异?#32986;帷⑦胚帷?#20108;氢?#32986;帷?#21554;唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、?#32986;?#21833;、邻苯二甲酰?#21069;貳?,2,3,4-?#37027;?异喹啉、4,5,6,7-?#37027;?#33519;并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基(morpholinyl)、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、?#37027;?#21579;喃基?#21462;?
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基且“经取代杂环基氧基”是指基团-O-经取代杂环基。
“羟基”是指-OH。
“?#21069;?#22522;”是指基团=NR,其中R为氢、氨基、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基或羟基。
“磺酰基”是指基团-SO2-。
“硫代羰基”是指基团-C(=S)-。
“硫?#32908;?#26159;指基团-SH。
“硫烷基”是指基团HS-烷基-。
术语“氨基酸”是指式HRb′N[CH(Ra′)]c′COOH的β-氨基酸或α-氨基酸,其中Ra′为氨基酸侧链,Rb′为氢、烷基、经取代烷基或芳基,且c′为1或2。优选c′为1,即α-氨基酸,且所述α-氨基酸为二十种天然存在的L氨基酸中的一种。
“等排体”为具有不同分子式但展现相同或相似特性的不同化合物。举例来说,尽管四唑与?#20154;?#20855;有极其不同的分子式,但由于四唑模拟?#20154;?#30340;特性,故四唑是?#20154;?#30340;等排体。四唑是对?#20154;?#30340;多种可能的电子等排置换中的一种。本发明所涵盖的其它?#20154;?#31561;排体包括-COOH、-SO3H、-SO2HNRk′、-PO2(Rk′)2、-CN、-PO3(Rk′)2、-ORk′、-SRk′、-NHCORk′、-N(Rk′)2、-CON(Rk′)2、-CONH(O)Rk′、-CONHNHSO2Rk′、-COHNSO2Rk′和-CONRk′CN,其中Rk′选自氢、羟基、卤基、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、?#21069;?#22522;、烷基氨基、氨基烷基、硫?#32908;?#30827;烷基、烷基硫基、磺酰基、烷基、烯基或炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂环和CO2Rm′,其中Rm′为氢、烷基或烯基。此外,?#20154;?#31561;排体可包括5-7元碳环,或含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何组合的5-7元杂环,其中所述?#26041;?#26500;中的任何原子视情况在一个或一个以上位?#20040;?#32463;取代。以下结构为本发明所涵盖的优选?#20154;?#31561;排体的非限制性实例:

“?#20154;?#29983;物等排体(bioisostere)”是在生物条件下相当于?#20154;?#31561;排体的化合物。
本发明也涵盖本说明书中未特别示?#31471;?#26126;或描述的其它?#20154;?#31561;排体。
“?#25581;?#23398;上可接受的盐”是指化合物的?#25581;?#23398;上可接受的盐,所述盐是由多种此项技术中众所周知的有机和无机反离?#26377;?#25104;,且包括例如钠、钾、钙、?#23613;?#38133;、四烷基铵盐等?#30970;业?#25152;述分子含有碱性官能团时为有机或无机酸盐,诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐?#21462;?
“前药”是指本发明化合物的任?#25105;揭?#23398;上可接受的盐、酯、酯盐或其它衍生物,当将所述前药投与个体时,其能够直接或间接提供本发明化合物或其活?#28304;?#35874;物或残余物。特别?#26723;?#38738;睐的衍生物和前药是当将所述化合物投与个体时,增加本发明化合物的生物利用率(例如,通过使经口投与的化合物更易于吸收到血液中)或相?#26434;?#27597;体物?#35797;?#24378;母体化合物到生物代谢区(例如,脑部或淋巴系统)的传递的物质。前药包括本发明化合物的酯形式。酯前药的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯衍生物。有关前药的一般综述提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs asNovel Delivery Systems ofthe A.C.S.Symposium Series,第14卷;和Edward B.Roche编,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中,两篇文献都是以引用的方式并入本文。
应?#31169;猓?#22312;上文所定义的所有经取代基团中,本文不打算包括通过定义本身又具有取代基的取代基而得出的聚合物(例如,经取代芳基具有经取代芳基作为取代基,而所述作为取代基者本身由经取代芳基取代等)。在所述情形下,所述取代基的最大数目为3。也就是说,各上述定义受如下限制:例如,经取代芳基限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地,应?#31169;?#19978;文的定义并不打算包括不允许的取代模式(例如,经5个氟基取代的甲基或在烯系或炔系不饱和的α位的羟基)。所述不允许的取代模式为所属领域技术人员众所周知。
通用合成方法
本发明的化合物可使用以下通用方法和程序由易于获得的原材料制备。应?#31169;猓备?#23450;典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔?#21462;?#28342;剂、压力等)时,除非另作说明,否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化,但所述条件可由所属领域技术人?#22791;?#25454;常规优化程序确定。
另外,如所属领域技术人员显而?#20934;?#20026;防止?#25215;?#23448;能团经历?#40644;?#26395;的反应,可能必需使用常规保护基。此项技术中众所周知用于各种官能团的适当保护基以及用于对特定官能团进行保护和脱保护的适当条件。举例来说,多种保护基已描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999和其中所引用的参考文献中。
如果本发明的化合物含有一个或一个以上?#20013;?#20013;?#27169;?#37027;么所述化合物可制备或分离为纯立体异构体,即作为个别?#26434;?#24322;构体或非?#26434;?#24322;构体,或作为立体异构体?#24739;?#30340;混合物。除非另作说明,否则所有所述立体异构体(和立体异构体?#24739;?#30340;混合物)都包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或立体异构体?#24739;?#30340;混合物)可使用(例如)此项技术中众所周知的光学活性原材料或立体选择性试剂来制备。或者,可使用(例如)?#20013;?#26609;色谱法、?#20013;?#25286;分剂等来分离所述化合物的外消旋混合物。
本发明化合物通常可?#26434;?#19979;文方案1中所示类似的方式制备。应?#31169;猓?#20986;于说明的目的,方案1使用以下取代模式:X为NR1,其中R1为亚甲基羧基、亚甲基?#20154;?#37231;或2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基);Q为CH;X′为C-R2,其中R2为?#33459;?#22522;;L为键结;Z为羧基、?#20154;?#37231;或由与氨基酸(例如,甘氨酸)的氨基反应得到的酰胺;Het为亚喹啉-2,6-基且Y为2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用适当的试剂替换通过以下程序获得。所述要素都在所属领域技术范围内。
方案1

具体来说,在方案1中,在适当惰性稀?#22270;?诸如,?#30830;隆?#22235;氯化碳等)的存在下,使市售2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮、化合物1A(Aldrich,Milwaukee,WI)与过量的溴接触。反应通常是在-20℃到约室温的温度下进行,但优选在约0℃下进行。持续反应直到反应大体上完成为止,这通常在约0.2到10小时内发生。反应完成后,可通过包括中和、蒸发、萃取、沉淀、色谱法、过滤等的常规方法回收化合物1B,即2,2,2-三氯-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-乙酮;或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
使2,2,2-三氯-1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-乙酮(化合物1B)与?#29366;?#38048;接触以将其转化成甲酯(化合物1C)。这个反应是通过使化合物1B与过量的?#29366;?#38048;(通常为1.1到5当量且优选为1.5当量)在适当的稀?#22270;?诸如?#29366;?中接触来进行。持续反应直到反应大体上完成为止,这通常在约1到30分钟内发生。反应完成后,可通过包括中和、蒸发、萃取、沉淀、色谱法、过滤等的常规方法回收化合物1C,即4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯;或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
化合物1C吡咯胺的烷基化是通过与溴乙酸叔丁酯反应进行。具体说来,使化合物1C与过量的适当碱(诸如氢化钠)在适当的溶剂(诸如DMF)中接触?#28304;?#36827;随后的亲核置?#29615;?#24212;。随后,将略微过量的α-溴乙酸酯(例如,溴乙酸叔丁酯)加到反应混合物中,并且在环?#31243;?#20214;下维持反应直到反应大体完成为止,这通常在约1到30分钟内发生。反应完成后,可通过包括中和、蒸发、萃取、沉淀、色谱法、过滤等的常规方法回收化合物1D;或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
R2?#33459;?#22522;的引入是通过化合物1D与原位(in situ)产生的?#20811;?#30416;1E在Pd(P(tBu)3)2的存在下进行。优选通过使约等量的?#33459;?#22522;-氯化镁和氯化锌在惰性溶剂(诸如THF)中接触来进行?#20811;?#30416;的原位形成。反应在环境温度下进行约0.1到1小时,随后加入?#32454;叻械?#30340;溶剂,诸如NMP。向此混合物中加入化合物1D和略微过量的Pd(P(tBu)3)2。在高温条件下,通常在约80℃到120℃下维持反应混合物直到反应大体完成为止,这通常在约0.2到2小时内发生。反应完成后,可通过包括中和、蒸发、萃取、沉淀、色谱法、过滤等的常规方法回收化合物1F;或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
化合物1F的溴化是在常规条件下在三溴吡啶存在下进行,从而提供化合物1G。化合物1G与过量的硼酸1H进行铃木偶合(Suzuki coupling)提供化合物1J,所述化合物1J可通过包括中和、蒸发、萃取、沉淀、色谱法、过滤等的常规方法回收;或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
使用标准的合成变换使化合物1J进一步官能化以提供化合物1K、1L和1O。具体来说,常规?#27687;?#21453;应将提供化合物1K。使叔丁酯选择性脱保护,随后与吗啉反应将提供化合物1M。进一步使化合物1M?#27687;?#21270;提供化合物1N。使用(例如)甘氨酸对化合物1N的羧基进行常规氨基酸偶合将提供化合物1O。
方案2描述引入亚烯基连接基的合成方法。应?#31169;猓?#20986;于说明的目的,方案2使用以下取代模式:X为NR1,其中R1为2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基);Q为CH;X′为C-R2,其中R2为?#33459;?#22522;;L为乙烯基(E异构体);Z为羧基;Het为亚喹啉-2,6-基且Y为2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用适当的试剂替换通过以下程序制得。所述要素都在所属领域技术范围内。
方案2

具体说来,在方案2中,用选择性还原剂(一种不还原酰?#33459;?#30340;还原剂,诸如三叔丁氧基氢化铝锂)将化合物1M还原?#19978;?#24212;的?#21363;?#32780;提供化合物2B。随后氧化成醛(化合物2C)是通过与适当的氧化剂(诸如二氧化锰)接触进行。使用(三苯基膦)乙酸甲酯进行魏悌希偶合(Wittig coupling)得?#25581;?#37240;乙烯酯2D,也可将其皂化得到2E。
方案3描述修饰亚烯基连接基的合成方法。应?#31169;猓?#20986;于说明的目的,方案3使用以下取代模式:X为NR1,其中R1为2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基);Q为CH;X′为C-R2,其中R2为?#33459;?#22522;;Z为羧基;Het为亚喹啉-2,6-基且Y为2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用适当的试剂替换通过以下程序制得。所述要素都在所属领域技术范围内。
方案3

具体说来,在方案3中,通过常规方法诸如在碳载钯催化剂上用氢使化合物2E的乙烯基(上文所述)氢化以提供化合物3A的乙烯连接基。或者,在常规条件下对化合物2E的乙烯基进行1,2溴化。随后与适当碱(诸如叔丁?#25216;?反应提供化合物3B。
方案4描述环化亚烯基连接基的合成方法。应?#31169;猓?#20986;于说明的目的,方案4使用以下取代模式:X为NR1,其中R1为2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基);Q为CH;X′为C-R2,其中R2为?#33459;?#22522;;Z为羧基;Het为亚喹啉-2,6-基且Y为2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用适当的试剂替换通过以下程序制得。所述要素都在所属领域技术范围内。
方案4

具体说来,可通过常规方法诸如通过使化合物2E的乙烯基与类卡宾(carbenoid)反应将所述乙烯基转化?#19978;?#24212;的环丙基,从而提供化合物4B。或者,对化合物2E进?#26800;?#23572;斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)将提供?#33459;合?#22522;衍生物,化合物4A。
方案5显示引入亚杂芳基连接基的方法。应?#31169;猓?#20986;于说明的目的,方案5使用以下取代模式:X为NR1,其中R1为2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基);Q为CH;X′为C-R2,其中R2为?#33459;?#22522;;Z为羧基;Het为亚喹啉-2,6-基且Y为2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用适当的试剂替换通过以下程序制得。所述要素都在所属领域技术范围内。
方案5

具体说来,在方案5中,当用亚硫酰氯进行处理时,将酸1N转化成酰氯5B。5B与小于2当量的重氮甲烷反应随后用HCl处理将形成氯甲基酮5C。可在汉栖(Hantzsch)吡咯合成条件下将化合物5C转化成酸5D。因此,在氨水溶液的存在下,使5C与3-氧代-丙酸甲酯CH3OC(O)CH2CHO反应形成5D的甲酯。用碱(诸如LiOH)使所述酯皂化得到酸5D。
投药和?#25581;?#32452;合物
本发明提供具有抗病毒(包括黄病毒科病毒,诸如丙?#36879;?#28814;病毒)活性的新颖化合物。本发明化合物通过抑制复制所涉及的酶(包括RNA?#35272;礡NA聚合酶)来抑制病毒复制。所述化合物还可抑制黄病毒活性或增殖所利用的其它酶。
本发明化合物可单独使用或与治疗病毒的其它化合物组合使用。
一般说来,本发明的化合物将通过任何?#26434;?#36215;到类似功效的药剂可接受的投药模?#25581;?#27835;疗有效?#23458;?#19982;。本发明化合物(即活性成分)的?#23548;?#37327;将视多种因素而定,诸如待治疗的疾病的?#29616;?#31243;度、个体的年龄与相对健康状况、所使用的化合物的效能、投药途径与形式和其它因素。所述药物可一天投与一?#25105;?#19978;,优选为一天一次或两次。
本发明化合物的治疗有效量可处于每天每千?#31169;?#21463;者体重约0.01到50mg、优选约0.1-25毫克/千克/天、更优选约0.1到10毫克/千克/天的范围内。因此,?#26434;?#21521;70kg的人投药而言,剂量范围最优选为每天约7-70mg。
一般而言,本发明的化合物将以?#25581;?#32452;合物形式通过下列途径的?#25105;?#31181;投与:经口、全身性(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或不经肠(例如肌肉内、静脉内或皮下)投与。优选的投药方式为使用可根据病痛程度调整的便利每日剂量方案口服。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物形式。本发明化合物的另一优选投与方式为吸入。
调配方法的选择视多种因素而定,诸如药物投与模式和药物物质的生物利用率。?#26434;?#32463;由吸入传递而言,可将所述化合物调配成液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉并且装载到适当的分配器中?#26434;?#20110;投药。存在几种类型的?#25581;?#21560;入装置—喷雾器吸入器、定剂量吸入器(metered dose inhaler,MDI)和干粉吸入器(dry powder inhaler,DPI)。喷雾器装置产生高速气流,使治疗剂(其调配成液体形式)以薄雾形式喷射而被带入患者的呼吸道。MDI的调配物通常是以压缩气体封装的调配物。致动后,所述装置通过压缩气体排出测定量的治疗剂,由此提供投与定量药剂的可靠方法。DPI分配易流动粉末形式的治疗剂,所述粉末可通过所述装置分散于患者呼吸过程的吸气气流中。为获得易流动粉末,将所述治疗剂与诸如乳糖的赋形剂?#40644;?#35843;配。将测定量的治疗剂以胶囊形式储存并利用每次致动分配。
近来,基于可通过增加表面积(即?#26723;?#31890;度)来增加生物利用率的原理,已研发出尤其用于展示出不良生物利用率的药物的?#25581;?#35843;配物。举例来说,美国专利第4,107,288号描述具有尺寸在10到1,000nm范围内的颗粒的?#25581;?#35843;配物,其中活性材料支撑于大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述一种?#25581;?#35843;配物的制造方法,其中在表面修饰剂的存在下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)且随后将其分散于液体介质中以得到显示显著高生物利用率的?#25581;?#35843;配物。
组合物一般包含本发明化合物和至少一种?#25581;?#23398;上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂无毒、有助于投药并?#36816;?#20027;张的化合物的治疗益处无不利影响。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体,或?#26434;?#27668;雾剂组合物来说,可为所属领域技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体?#25581;?#36171;形剂包括淀粉、?#23435;?#32032;、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白?#36873;?#30789;胶、硬脂酸?#23613;?#30828;脂酸钠、单硬脂酸?#35270;?#37231;、氯化钠、脱脂乳粉?#21462;?#28082;体和半固体赋形剂可选自?#35270;汀?#19993;二?#32908;?#27700;、乙醇和各种油,所述油包括石油、动物油、植物油或合成来源的油,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油?#21462;?#23588;其用于可注射溶液的优选液体载剂包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类。
可使用压缩气体分散气雾?#21015;?#24335;的本发明化合物。适于所述目的的惰性气体为氮气、二氧化碳?#21462;?#20854;它适当的?#25581;?#36171;形剂和其调配方法描述于Remington′s PharmaceuticalSciences,E.W.Martin编(Mack Publishing Company,第18版,1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域技术人员所使用的全范围内变化。通常,调配物将含有以重量百分比(wt%)计?#30002;?#35843;配物约0.01-99.99wt%的本发明化合物,余量为一?#21482;?#19968;种以上适当的?#25581;?#36171;形剂。所述化合物优选以约1-80wt%的含量存在。代表性?#25581;?#35843;配物描述于下文中。
此外,本发明涉及一种?#25581;?#32452;合物,其包含治疗有效量的本发明化合物以及治疗有效量的另一种抗RNA?#35272;?#24615;RNA病毒且尤其抗HCV的活性剂。抗HCV活性剂包括(但不限于)利巴韦林、左旋韦林、韦拉咪定、胸腺素α-1、HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂或肌苷一磷酸?#20122;?#37238;抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(pegylatedinterferon-α/peginterferon-α)、干扰素-α与利巴韦林的组合、聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林的组合、干扰素-α与左旋韦林的组合和聚乙二醇化干扰素-α与左旋韦林的组合。干扰素-α包括(但不限于)重组干扰素-α2a(诸如购自Hoffman-LaRoche,Nutley,NJ的ROFERON干扰素)、干扰素-α2b(诸如购自Schering Corp.,Kenilworth,New Jersey,USA的Intron-A干扰素)、复合干扰素和纯的干扰素-α产品。关于利巴韦林和其抗HCV活性的?#33268;?#35831;参看J.O.Saunders和S.A.Raybuck,“Inosine Monophosphate Dehydrogenase:Consideration of Structure,Kinetics and Therapeutic Potential,”Ann.Rep.Med.Chem.,35:201-210(2000)。
抗丙?#36879;?#28814;病毒的活性剂还包括抑制HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV外出、HCV NS5A蛋白和肌苷5′-一磷酸?#20122;?#37238;的药剂。其它药剂包括用于治疗HCV感染的核苷类似物。其它化合物还包括WO2004/014313和WO 2004/014852和本文所引用的参考文献中所揭示的化合物。专利申请案WO 2004/014313和WO 2004/014852都是以全文引用的方式并入本文中。
特定抗病毒剂包括IFN-ω(BioMedicines Inc.)、BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A(F.Hoffman-La Roche)、Pegasys(F.Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin(F.Hoffman-La Roche)、CellCept(F.Hoffman-La Roche)、Wellferon(GlaxoSmithKline)、Albuferon-α(Human Genome SciencesInc.)、左旋韦林(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(IndevusPharmaceuticals)、Actimmune(InterMune Inc.)、干复津A(Infergen A)(InterMune Inc.)、ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003(Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(NabiBiopharmaceuticals Inc.)、干扰能(Intron A)/日达仙(Zadaxin)(RegeneRx)、左旋韦林(Ribapharm Inc.)、韦拉米啶(Ribapharm Inc.)、Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)、干扰能(Schering-Plough)、PEG-Intron(Schering-Plough)、Rebetron(Schering-Plough)、利巴韦林(Schering-Plough)、PEG-Intron/利巴韦林(Schering-Plough)、Zadazim(SciClone)、Rebif(Serono)、IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)、T67(Tularik Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon(Viragen Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034(Schering-Plough)、艾沙托立宾(isatoribine)和其前药ANA971与ANA975(Anadys)、R1479(Roche Biosciences)、Valopicitabine(Idenix)、NIM811(Novartis)和Actilon(ColeyPharmaceuticals)。
在一些实施例中,本发明的组合物和方法含有式1的化合物和干扰素。在一些方面,所述干扰素选?#26434;?#20197;下各物组成的群组:干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
在其它实施例中,本发明的组合物和方法含有式1的化合物和选?#26434;?#20197;下各物组成的群组的具有抗HCV活性的化合物:白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12(一种增强1型T辅助细胞反应发展的化合物)、干扰RNA、反义RNA、咪奎莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸?#20122;?#37238;抑制剂、金刚烷胺(amantadine)和金?#25214;?#33018;(rimantadine)。
调配物实例
以下为含有式I化合物的代表性?#25581;?#35843;配物。
调配物实例1
片剂调配物
充?#21482;?#21512;以下成分并将其压制成单刻痕片剂。
  成分  ?#31185;?#29255;剂中的数量,mg  本发明的化合物  玉米淀粉  交联羧甲基?#23435;?#32032;钠  乳糖  硬脂酸镁  400  50  25  120  5
调配物实例2
胶?#19994;?#37197;物
充?#21482;?#21512;以下成分并将其装载于硬质明胶胶囊中。
  成分  每粒胶囊中的数量,mg
  本发明的化合物  乳糖,经喷雾?#31245;?nbsp; 硬脂酸镁  200  148  2
调配物实例3
悬浮液调配物
混合以下成分以形成用于经口投药的悬浮液。(q.s.=足量)
  成分  量  本发明的化合物  富马酸  氯化钠  对羟基苯甲酸甲酯  对羟基苯甲酸丙酯  砂糖  山梨糖醇(70%溶液)  Veegum K(Vanderbilt Co.)  调?#37117;?nbsp; 着色剂  蒸馏水  1.0g  0.5  2.0  0.15  0.05  25.0  13.00  1.0  0.035  0.5  补足到100
调配物实例4
可注射调配物
混合以下成分以形成可注射调配物。
  成分  量  本发明的化合物  乙酸钠缓冲溶液,0.4  HCl(1  水(蒸馏、无菌)  0.2mg-20mg  2.0mL  补足到适当pH值  补足到20mL
调配物实例5
栓剂调配物
通过混合本发明的化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的?#35270;?#19977;酯;Riches-Nelson,Inc.,New York)来制备总重量为2.5g的栓剂,且其具有以下组成:
  成分  量  本发明的化合物  WitepsolH-15  500mg  余量
在下文的实例和上文的合成方案中,以?#28388;?#20889;具有以下含义。如果未?#36816;?#20889;加以定义,那么其具有其一般公认含义。
μL            =微升
μM            =微摩尔浓度
μg            =微克
NMR            =核磁共振
boc            =叔丁氧羰基
br             =宽峰
d              =双重峰
δ             =化学位移
dd             =两组双重峰
DIEA           =二异丙基乙胺
DMAP           =4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMEM           =杜?#32431;?#27663;改良依格氏?#22028;?#22522;(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)
DMF            =N,N-二甲基甲酰胺
DMSO           =二甲亚砜
DTT            =二硫苏糖醇
EDTA           ?#25581;?#20108;胺四乙酸
eq             =当量
ESI            =电喷雾电离
g              =克
h或hr          =小时
HATU           =O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU           =O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HCV            =丙?#36879;?#28814;病毒
HPLC           =高效?#21512;?#33394;谱法
Hz             ?#33014;?#20857;
IPTG           ?#25581;?#19993;基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷
IU             =国际单位
IC50           =50%抑制时的抑制浓度
J              =偶合常数(除非另作说明,否则以Hz为单位给出)
m              =多重峰
M              =摩尔浓度
M+H+           =母核质谱峰加H+
mg             =毫克
mL             =毫升
mM             =毫摩尔浓度
mmol           =毫摩尔
MS             =质谱
nm             =纳米
nM             =纳摩尔浓度
NMP            =1-甲基-2-吡咯烷酮
ng                =纳克
NTA               =次氮基三乙酸
NTP               =三磷酸核苷
PCR               =聚合链反应
ppm               =百万分率
psi               =?#31185;?#26041;英寸的磅数
Rp-HPLC           =反相高效?#21512;?#33394;谱法
s                 =单峰
t                 =三重峰
TC50              =50%细胞毒性时的毒性浓度
tetrakis或tetrakis=四(三苯基膦)钯(0)
palladium
TFA               =三氟乙酸
THF               =?#37027;?#21579;喃
Tris              =三(羟甲基)氨基甲烷
UTP               =三磷酸尿苷
合成实例
实例1
1-羧甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸(30)的合成
步骤1:1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯-乙酮的合成
将2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(25g,117.7mmol)溶解于500mL四氯化碳中。加入碘(88mg)并且将混合物冷却到0℃。经30分钟时间逐滴加入6.03mL溴于50mL四氯化碳中的溶液。在相同温度下再持续搅拌30分钟,随后将反应混合物转移到分液漏?#20998;?#24182;且依次用10%Na2S2O3、饱和NaHCO3和盐水(2次)各100mL洗涤。接着将其?#31245;?硫酸钠)并且蒸发至干,得到33.9g(98%)呈白色粉末状的1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯-乙酮。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.82(s,1H),7.53(m,1H),7.29(m,1H)。
步骤2:4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
向1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯-乙酮(28.9g,0.1mol)于500mL?#29366;?#20013;的溶液中逐滴加入25%NaOMe/MeOH(35mL,0.15mol)。反应在10分钟内完成。将混合物蒸发至干并且用冰水使其固化。将产物滤出,用水洗涤直到呈中性,随后?#31245;?#24471;到16.49g(82%)4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。MS:203.96,205.96M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.28(s,1H),7.15(m,1H),6.80(m,1H),3.74(s,3H)。
步骤3:4-溴-1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
将4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.9mmol)溶解于DMF(5mL)中,加入NaH(159mg,6.6mmol)并且在真空下保?#21482;?#21512;物15分钟。一次性加入溴乙酸叔丁酯(760μL,5.15mmol)并且将溶液搅拌5分钟。蒸发溶剂,将残余物溶解于EtOAc和水的混合物中,将有机相用水洗涤1次,用盐水洗涤2次,?#31245;?MgSO4)并且蒸发得到1.41g(90%)呈黄色油状物的4-溴-1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯,其足够纯以致不经进一步纯化即加以使用。MS:339.9,341.9M+Na+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)7.23(d,1H,J=1.8Hz),6.83(d,1H,J=2.1Hz),4.88(s,2H),3.63(s,3H),1.34(s,9H)。
步骤4:1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
室温下,向22mL 0.5M ZnCl2的THF溶液中加入5.2mL 2M?#33459;?#22522;氯化?#23613;?#23558;混合物搅拌20分钟,随后加入15mL NMP并?#20197;?#25345;续搅拌5分钟。随后加入4-溴-1-叔丁氧羰基甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.095g,3.44mmol)和35mg Pd(P(tBu)3)2。在100℃下将混合物加热40分钟。蒸发溶剂并且在硅胶上纯化残余物得到730mg(66%)1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。MS:344.19M+Na+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)6.89(d,1H,J=2.1Hz),6.71(d,1H,J=2.1Hz),4.86(s,2H),3.65(s,3H),2.37(m,1H),1.86-1.61(m,3H),1.40(s,9H),1.35-1.14(m,7H)。
步骤5:5-溴-1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
向1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(720mg,2.23mmol)于14mL1∶1的THF-?#30830;?#20013;的冰冷溶液中一次性加入三溴吡啶(90%;994mg,2.81mmol)。在氩气下,在相同温度下将混合物搅拌30分钟并且接着加入3mL 10%Na2S2O3溶液并将溶液搅拌5分钟。随后加入?#30830;?7mL)并且将有机相分离,用水洗涤3次,用饱和NaHCO3洗涤1次,用盐水洗涤2次,?#31245;?Na2SO4)并蒸发。产物5-溴-1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-1H-吡咯-2-甲酸甲酯为无色油状物,随后结晶(定量产率)。MS:422.0和424.0M+Na+。1H-NMR(DMF-d6):δ(ppm)6.80(s,1H),4.97(s,2H),3.65(s,3H),2.34(m,1H),1.80-1.60(m,7H),1.36(s,9H),1.31-1.20(m,3H)。
步骤6:1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
在80℃下,将5-溴-1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(552mg,1.3mmol)、2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸(522mg,1.83mmol?#24739;?#19979;文)、四(三苯基膦)-钯(0)(78mg,0.07mmol)、26mL DMF、26mL?#29366;?#21644;3.1mL饱和NaHCO3的混合物加热1小时,且随后蒸发至干并且使用?#21644;?乙酸乙酯洗脱?#26009;?#32479;在硅胶上进行纯化。产量:564mg(77%)呈黄色油状物的1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。MS:560.25M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.44(d,1H,J=9Hz),8.02(d,1H,J=8.7Hz),7.90-7.87(m,2H),7.58(dd,1H,J=8.4Hz),6.93(s,1H),4.70(s,br,2H),3.73(s,3H),2.7(s,3H),2.66(s,3H),2.29(m,1H),1.70-1.11(m,19H)。
2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸的合成
在氩气下,使2-氨基-5-溴苯?#20857;?1.071g,5.354mmol)、5-乙酰基-2,4-二甲基噻唑(723μL,5.354mmol)和9.0mL 10%KOH/乙醇(16.062mmol KOH)于60mL乙醇中的混合物回流整夜。随后将其蒸发并且用水湿磨残余物。使固体粗产物滤过250mL硅胶垫(使用10%到60%甲苯-乙酸乙酯梯度)得到1.164g(68%)6-溴-2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉:1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.39(d,1H,J=8.7Hz),8.27(m,1H),7.88-7.86(m,3H),2.68(s,3H),2.64(s,3H)。50℃下,在氩气下将产物溴化物、乙酸钾(3当量)、P(Ph)3Pd(II)Cl2催化剂(0.05当量)和双(新戊基乙二醇)二硼(3当量)的DMSO溶液加热4小时。加入150mL水和150mL乙酸乙酯后,分离有机相。再次用50mL乙酸乙酯萃取水相。汇集有机相并且用水洗涤2次,用盐水洗涤2次并?#31245;?硫酸钠)。蒸发溶剂并且通过滤过400mL硅胶垫(使用甲苯-乙酸乙酯梯度)来纯化残余物,得到4.4g(84%)标题化合物。
MS:285.08(M+H+);
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.47(d,1H,J=8.7Hz),8.33(s,1H),7.97(m,1H),7.88-7.79(m,2H),2.69(s,3H),2.64(s,3H)。
步骤7:1-羧甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸的合成
向140mg(0.25mmol)1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯于5mL二噁烷和1mL?#29366;?#20013;的溶液中加入3mL 2MNaOH并且在55℃下将混合物加热2小时。通过蒸发去除溶剂并且通过RP-HPLC纯化残余物得到41mg(30%)1-羧甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸。MS:490.1M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.5(d,1H,J=8.7Hz),8.03(d,1H,J=8.7Hz)7.91-7.88(m,2H),7.60(dd,1H,J=8.4&1.8Hz),6.87(s,1H),4.74(s,br,2H),2.72(s,3H),2.70(s,3H),2.28(m,1H),1.70-1.05(m,10H)。
实例2
1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸(31)的合成
向1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(50mg,0.09mmol)于1∶1的?#29366;?二噁烷中的溶液中加入447μL 1M NaOH并且在40℃下将混合物搅拌1小时,此时将其蒸发并且通过RP-HPLC纯化得到5.1mg(10%)1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸。MS:546.1M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.43(d,1H,J=9Hz),8.02(d,1H,J=9Hz),7.9-7.87(m,2H),7.58(dd,1H,J-8.7&1.8Hz),6.88(s,1H),4.7(s,br,2H),2.71(s,3H),2.66(s,3H),2,28(m,1H),1.7-1.11(m,19H)。
实例3
4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(32)的合成
步骤1:4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
室温下,将1-叔丁氧羰基甲基-4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(514mg,0.92mmol)用20mL TFA和4mL苯甲醚的混合物处理1小时。将试剂蒸发至干,得到722mg黄色油状物。利用通用预活化程序使用DMF(12mL)中的859mg HBTU和875μL DIEA使620mg所述油状物与88μL吗啉偶合。当反应完成(10分钟)时,蒸发DMF,将残余物溶解于乙酸乙酯中,依次用水、稀HCl、水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,随后?#31245;?硫酸钠)并且蒸发得到527mg呈黄色油状物的4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯,其足够纯?#26434;?#20110;下一步骤中。MS:573.25M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.46(d,1H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=8.7Hz),7.89-7.86(m,2H),7.59(dd,1H,J=8.7&1.8Hz),6.91(s,1H),4.92(s,2H),3.71(s,3H),3.49-3.38(m,8H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.30(m,1H),1.71-1.10(m,10H)。
步骤2:4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸的合成
将油状物4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯溶解于10mL?#29366;?#20013;,并且加入3mL 1M NaOH,且将溶液搅拌4小时,此后蒸发溶剂。通过RP-HPLC纯化残余物得到30.2mg呈黄色油状物的4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸。MS:559.1M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.47(d,1H J=8.7Hz),8.02(d,1H,9Hz),7.90-7.87(m,2H),7.60(dd,1H,J=8.7&1.8Hz),6.85(s,1H),4.92(s,2H),3.47-3.33(m,8H),2.71(s,3H),2.68(s,.3H),2.29(m,1H),1.75-1.06(m,10H)。
实例4
{[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-乙酸(33)的合成
使用HBTU/DIEA使4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(80mg,0.143mmol)与甘氨酸-甲酯(27mg,0.215mmol)偶合。随后在室温下,使所述甲酯在5mL THF、4mL?#29366;?#21644;1mL 1M NaOH的混合物中皂化30分钟,此后将其蒸发并且用RP-HPLC进行纯化。产量:29.6mg(34%)呈黄色固体状的{[4-?#33459;?#22522;-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-乙酸。MS:616.25M+H+。H1-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.50(d,1H),8.0(d,1H),7.9-7.85(m,2H),7.60(dd,1H),6.95(s,1H),5.00(s,2H),3.82(d,2H),3.37-3.29(m,8H),2.71(s,3H),2.68(s,3H),2.31(m,1H),1.75-1.05(m,10H)。
生物学实例
实例1.抗丙?#36879;?#28814;的活性
化合物可通过抑制HCV聚合、通过抑制复制周期中所需的其它或通过其他路径展现抗丙?#36879;?#28814;活性。已发表多种可用以评估这些活性的?#27835;?#27861;。评估?#22028;?#29289;中HCV病毒总增加(gross increase)的通用方法揭示于Miles等人的美国专利第5,738,985号中。活体外(in vitro)?#27835;?#27861;已报导于Ferrari等人.Jnl.of Vir.,73:1649-1654;Ishii等人,Hepatology,29:1227-1235,1999;Lohmann等人,Jnl of Bio.Chem.,274:10807-10815,1999;和Yamashita等人,Jnl of Bio.Chem.,273:15479-15486,1998中。
Emory University于1996年9月27日所申请(列出C.Hagedorn与A.Reinoldus为发明者)并主张1995年9?#28388;?#30003;请的美国临时专利公开案第60/004,383号的优?#28909;?#30340;WO 97/12033中已描述可用于评定本文所述化合物的活性的HCV聚合?#27835;?#27861;。另一种HCV聚合?#27835;?#27861;已由Bartholomeusz等人报导于Hepatitis C Virus(HCV)RNApolymerase assay using cloned HCV non-structural proteins;Antiviral Therapy 1996:1(增补版4)18-24中。
测量由于HCV药物而引起的激活性?#26723;?#30340;筛选法已揭示于Katze等人的美国专利第6,030,785号、Delvecchio的美国专利第6,228,576号和Jubin等人的美国专利第5,759,795中。测量所提议的HCV药物的蛋白抑制活性的筛选法已揭示于Su等人的美国专利第5,861,267号、De Francesco等人的美国专利第5,739,002号和Houghton等人的美国专利第5,597,691号中。
实例2.复制子?#27835;?
使用细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)筛选用于HCV RNA?#35272;?#24615;RNA聚合的本发明的化合物。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET(具有萤火虫荧光素-泛素-新霉素磷酸转移融合蛋白和含有细胞?#22028;?#29289;?#35270;?#24615;突变(E1202G、T1280I、K1846T)的EMCV-IRES驱动型NS3-5B多聚蛋白的复制子)的RNA转录物稳定转染ET细胞系(Krieger等人,2001且未公开)。使ET细胞生长于补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Glutamine)、盘尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/链霉素(Streptomycin)(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素(Geneticin)”)的DMEM中。其都是购自Life Technologies(Bethesda,MD)。以每孔0.5-1.0×104个细胞将细胞涂布于96?#35013;?#20013;并培育24小时,随后加入核苷类似物。随后,将化合物加到细胞中?#28304;?#21040;5或50μM的最?#24352;?#24230;。48-72小时后通过加入溶解缓冲液和底物(目录号Glo-溶解缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素系统E2620,Promega,Madison,WI)来测量荧光素活性。?#27835;?#26399;间细胞不应长得过满。绘制相?#26434;?#26080;化合物对照品的复制抑制百分比图。在相同条件下,使用细胞增殖试剂WST-1(Roche,Germany)测定化合物的细胞毒性。选择展示抗病毒活性但无显著细胞毒性的化合物用于进一步评定。就这些测定来说,对各化合物使用10点、2?#35835;?#32493;稀释,这跨越1000倍的浓度范围。通过将各浓度下的抑制%拟合为以下等式?#37255;?#31639;IC50和TC50的值:
抑制%=100%/[(IC50/[I])b+1],
其中b为Hill系数。
使用以下等式测定特定浓度下的抑制%:
抑制%=100-[100×(具有抑制剂时的Lum-bg)/(无抑制剂时的Lum-bg)];
其中bg为具有无复制子细胞的背景,且Lum为荧光素报告基因的荧光强度。
在本?#27835;?#20013;,当在33μM下测试时,化合物30、31、32和33分别展现22%、48%、57%和17%的抑制。
实例3.重组HCV-NS5b的克隆和表达
如Lohmann,V.,等人(1999)Science 285,110-113所述,使用WO 2005/012288第266?#25345;?#25152;示的引物通过PCR由pFKI389luc/NS3-3′/ET克隆NS5b蛋白的编码序列。
所克隆的片?#38382;?#21435;C末端21个氨基酸残基。将所克隆的片段插入在蛋白质的羧基末端处提供附加表位(His)6的IPTG可诱导表达质粒中。
在XL-1细胞中表达重组,并在诱导表达之后,使用亲和色谱法在镍-NTA柱上纯化蛋白质。储存条件为-20℃下,10mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20%?#35270;汀?
实例4.HCV-NS 5b酶?#27835;?#27861;
通过测量使用经生物素化的杂聚模板(其包括一部分HCV基因组)而并入RNA产物中的经放射性标记的UTP来?#27835;?#32858;合酶活性。通常,?#27835;?#28151;合物(50μL)含有10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/微升RNAsin、1mM DTT、10μM各种NTP(包括[3H]-UTP)和10ng/μL杂聚模板。首先将测试化合物溶解于100%DMSO中,且另外在含有5%DMSO的水性缓冲液中稀释。通常,测试浓度介于1nM与100μM之间的化合物。反应以加入酶开始并使反应在37℃下持续2小时。用8μL 100mM EDTA中止反应,并将反应混合物(30μL)转移到涂布抗生蛋白链菌素(streptavidin)的?#20102;?#20146;近微量滴定板(scintillation proximity microtiter plate,FlashPlates)并于4℃下培育整夜。通过?#20102;?#35745;数测定放射性的并入。

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