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不含碱性氮的新的噻唑烷酮、它们的制备和作为药剂的用途.pdf

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碱性 噻唑 它们 制备 作为 药剂 用途
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摘要
申请专利号:

CN200680022887.8

申请日:

2006.04.24

公开号:

CN101208317A

公开日:

2008.06.25

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 277/20公开日:20080625|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D277/20 主分类号: C07D277/20
申请人: 拜耳先灵医药股份有限公司
发明人: O·普里恩; V·舒尔策; K·艾斯; L·沃特曼; D·科泽蒙德; G·西迈?#22266;? U·恩贝尔斯佩切尔; J·京特; D·E·A·布里泰恩
地址: 德国柏林
优?#28909;ǎ?/td> 2005.4.25 DE 10200502010.5
专利代理机构: 永新专利商标代理有限公司 代理人: 张晓威
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法律状态
申请(专利)号:

CN200680022887.8

授权公告号:

||||||

法律状态公告日:

2010.08.18|||2008.08.20|||2008.06.25

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及通式(I)的噻唑烷酮,涉及它们的制备和它们作为极体样激酶(Plk)抑制剂用于治疗多种疾病的用途。

权利要求书

权利要求书
1.  通式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,

其中:
Q代表芳基,
A和B彼此独立地代表氢、?#24444;亍?#32671;基、-NR3R4、氰基或硝基,

代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,

代表-NR3C(O)-L、-NR3C(O)-NR3-L、-COR6、-O-(CH2)pR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、-SO2(NR3)-M或-O-(CH2)p芳基,
p代表整数0、1、2、3或4,
L代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,
M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,
X代表-NH-或-NR5-,
R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,
R2代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-?#19981;?#33459;基、芳氧基、杂芳基取代的或者被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3COOR7取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-?#19981;3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地包含一个或多个双键,
且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或在每种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,

代表基团-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3(CS)NR3R4,

R2和R5共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基取代或者被基团-NR3R4或-COR6取代,
和/或可被芳基或杂芳基取代,所述芳基或杂芳基任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍1-C6-烷氧基取代或者被基团-COR6取代,
R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代,或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4取代,
R5代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-?#19981;?#20854;中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其?#24615;?#27599;种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代,或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,
R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,
R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,且
n代表整数1、2、3、4、5或6。

2.  根据权利要求1的通式I的化合物及其立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:
Q代表?#20132;?BR>A和B彼此独立地代表氢、?#24444;亍?#32671;基、-NR3R4、氰基或硝基,

代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,

代表-NR3C(O)-L、-NR3C(O)-NR3-L、-COR6、-O-(CH2)pR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、-SO2(NR3)-M或-O-(CH2)p芳基,
p代表整数0、1、2、3或4,
L代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,
M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,
X代表-NH-或-NR5-,
R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,
R2代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-?#19981;?#33459;基、芳氧基、杂芳基取代的或者被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3COOR7取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-?#19981;3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,
其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或在每种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基,?#24444;兀?#32671;基,C1-C6-烷基,C1-C6-羟基烷基,任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,

代表基团-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3(CS)NR3R4,

R2和R5共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基取代或者被基团-NR3R4或-COR6取代和/或可被芳基或杂芳基取代,所述芳基或杂芳基任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍1-C6-烷氧基取代或者被基团-COR6取代,
R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其?#24615;?#27599;种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4取代,
R5代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-?#19981;?#20854;中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其?#24615;?#27599;种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,
R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,
R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,且
n代表整数1、2、3、4、5或6。

3.  根据权利要求1或2的通式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:
Q代表?#20132;?BR>A和B彼此独立地代表氢、?#24444;?#25110;代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基取代的或者被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基或吡咯烷基,
M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,
X代表-NH-,
R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C4-烷基,
R2代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#27696;基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C6-烷基或C1-C6-?#19981;?BR>R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代的或者被基团-NR3R4取代的Ca1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断,和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4取代,且
R6代表羟基或C1-C6-烷氧基。

4.  根据权利要求1至3中?#25105;?#39033;的通式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:
Q代表?#20132;?BR>A和B彼此独立地代表氢、?#24444;亍?#32671;基、甲氧基或吡咯烷基,
X代表-NH-,
R1代表?#19968;?BR>R2代表?#19968;?#25110;丙?#19981;?BR>
5.  根据权利要求1至4中?#25105;?#39033;的通式I的化合物,其选自:2-氰基-N-?#19968;?2-[3-?#19968;?4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基?#20132;?亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺、2-氰基-N-?#19968;?2-[3-?#19968;?5-[1-(3-羟基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺、2-氰基-N-?#19968;?2-[3-?#19968;?5-[1-(4-羟基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺、2-[5-[1-(4-溴?#20132;?亚甲-(Z)-基]-3-?#19968;?4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-2-氰基-N-?#19968;?#20057;酰胺、2-氰基-N-?#19968;?2-[3-?#19968;?5-[1-(4-羟基-3-甲氧基?#20132;?亚甲-(Z)-基)-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺、2-氰基-N-?#19968;?2-[3-?#19968;?5-[1-(3-甲氧基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(3-羟基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-丙-2-?#19981;?#20057;酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(4-羟基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-丙-2-?#19981;?#20057;酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(4-羟基-3-甲氧基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-丙-2-?#19981;?#20057;酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基?#20132;?亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-丙-2-?#19981;?#20057;酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(3-硝基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-丙-2-?#19981;?#20057;酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(3-羟基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基?#19968;?乙酰胺、2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(3-甲氧基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基?#19968;?乙酰胺和2-氰基-2-[3-?#19968;?5-[1-(3-硝基?#20132;?亚甲-(Z)-基]-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基?#19968;?乙酰胺。

6.  制备根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法,其中将通式(3)的?#20154;幔?BR>
与通式(3′)的化合物反应:
                            R2-XH
                            (3′);
从而提供通式(I)的化合物:

其中式(3)、(3′)和(I)中的取代基R1、R2、A、B、Q和X为根据权利要求1定义的。

7.  根据权利要求6的方法,其中通过在四(三?#20132;?#33190;)钯和巴比妥酸存在下皂化通式(2)的烯丙酯:

来制备所述通式(3)的?#20154;幔?#20854;中式(2)中的取代基R1、A、B和Q为根据权利要求1定义的。

8.  根据权利要求7的方法,其中通过将通式(1)的噻唑烷酮:

与通式(1′)的醛:

缩合来制备所述通式(2)的烯丙酯,其中式(1)和(1′)中的取代基R1、A、B和Q为根据权利要求1定义的。

9.  制备根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法,其中将通式(5)的噻唑烷酮:

与通式(1′)的醛:

缩合,从而提供通式(I)的化合物:

其中式(5)、(1′)和(I)中的取代基R1、R2、A、B、Q和X为根据权利要求1定义的。

10.  根据权利要求9的方法,其中通过将通式(4)的?#20154;幔?BR>
与通式(3′)的化合物:
                      R2-XH
                      (3′);
反应来制备所述通式(5)的噻唑烷酮,其中式(4)和(3′)中的取代基R1、R2和X为根据权利要求1定义的。

11.  根据权利要求10的方法,其中通过在四(三?#20132;?#33190;)钯和巴比妥酸存在下皂化通式(1)的噻唑烷酮:

来制备所述通式(4)的?#20154;幔?#20854;中式(1)中的取代基R1为根据权利要求1定义的。

12.  根据权利要求1至5中?#25105;?#39033;的通式I的化合物或根据权利要求6至11中?#25105;?#39033;得到的化合物用于制备治疗癌症、自身免疫性疾病、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎、心血管疾病、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾病及病毒感染的药剂的用途。

13.  根据权利要求12的用途,其中癌症被定义为实体瘤和白血病;自身免疫性疾病被定义为银?#30142; ?#33073;发和多发性?#19981;?#30151;;心血管疾病被定义为狭窄、动脉?#19981;?#21644;再狭窄;传染病被定义为由单细胞寄生虫引起的疾病;肾病被定义为肾小球肾炎;慢性神经变性疾病被定义为亨廷顿氏疾病、肌萎缩性侧索?#19981;?#30151;、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病;急性神经变性疾病被定义为脑缺血和神经外伤;而病毒感染被定义为巨细胞感染、疱疹、乙型和丙?#36879;?#28814;及HIV病。

14.  一种药剂,其特征在于其包含至少一种根据权利要求1至5中?#25105;?#39033;的或者通过根据权利要求6至11中?#25105;?#39033;的方法得到的化合物。

15.  根据权利要求14的药剂,其用于治疗癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、传染病、肾病、神经变性疾病和病毒感染。

16.  根据权利要求1至5中?#25105;?#39033;的或根据权利要求6至11中?#25105;?#39033;得到的化合物或根据权利要求14或15的药剂,其与适合的配方物质和/或赋形剂结合。

17.  根据权利要求1至5中?#25105;?#39033;的或通过根据权利要求6至11中?#25105;?#39033;的方法得到的通式I的化合物或者根据权利要求14或15的药剂作为极体样激酶抑制剂的用途。

18.  根据权利要求17的用途,其中所述激酶为Plk1、Plk2、Plk3或Plk4。

19.  根据权利要求1至5中?#25105;?#39033;的或根据权利要求6至11中?#25105;?#39033;得到的通式I的化合物以用于肠内、肠胃外和口服给药的药物制剂形式的用途。

说明书

说明书不含碱性氮的新的噻唑烷酮、它们的制备和作为药剂的用途
本发明涉及噻唑烷酮、它们的制备以及它们用作治疗多种疾病的极体样激酶(Plk)抑制剂的用途。
肿瘤细胞以不受抑制的细胞周期过程为特征。一方面,这是基于控制蛋白(control protein)如RB、p16、p21、p53等的损失以及所谓的细胞周期过程加速剂——细胞周期蛋白?#35272;?#24615;激酶(Cdks)的激活。Cdks是制药学中公认的抗肿瘤?#26800;?#30333;。除Cdks外,还描述?#35828;?#33410;新的细胞周期的丝?#24444;?苏?#24444;?#28608;酶——所谓的“极体样激酶?#20445;?#20854;不仅参与细胞周期的调节,还在有丝分裂和胞质分裂(形成纺锤体、分离染色体)期间参与其他过程的协调。因此,这类蛋白质代表用于增生性疾病例如癌症的治疗介入有益的应用点(Descombes和Nigg,Embo J,17;1328以及下?#26800;?#31561;,1998;Glover等人,Genes Dev 12,3777以及下?#26800;?#31561;,1998)。
在?#33018;切?#32454;胞肺癌”(Wolf等人,Oncogene,14,543以及下?#26800;?#31561;,1997)、黑素瘤(Strebhardt等人,JAMA,283,479以及下?#26800;?#31561;,2000)、“鳞状细胞癌”(Knecht等人Cancer Res,59,2794以及下?#26800;?#31561;,1999)和“食管癌”(Tokumitsu等人Int J Oncol 15,687以及下?#26800;?#31561;,1999)中发?#33267;薖lk-1的高表达率。
在预后不良的肿瘤患者中,显示了改变最大的(the most varied)肿瘤的高表达率的相关性(Strebhardt等人JAMA,283,479以及下?#26800;?#31561;,2000,Knecht等人Cancer Res,59,2794以及下?#26800;?#31561;,1999以及Tokumitsu等人Int J Oncol 15,687以及下?#26800;?#31561;,1999)。
Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成型表达导致恶性转化(增加的增殖、在软琼脂中生长、集落形成和在裸鼠中的肿瘤形成)(Smith等人,Biochem Biophys Res Comm,234,397以及下?#26800;?#31561;,1997)。
在海拉细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等人;Journal Cell Biol,135,1701以及下?#26800;?#31561;,1996)。
用“20-聚体”反义寡核苷酸,有可能抑制Plk-1在A549细胞中的表达,并终止它们的存活能力。在裸鼠中也可能显示显著的抗肿瘤活性(Mundtetal.,Biochem Biophys Res Comm,269,377以及下?#26800;?#31561;,2000)。
与海拉细胞相比,在非永生化的人类Hs68细胞中微量注射抗Plk抗体显示明显?#32454;?#30340;细胞成分,所述细胞成分保持在G2的生长停?#20572;?#24182;显示出少得多的不适当的有丝分裂征兆(Lane等;Journal Cell Biol,135,1701以及下?#26800;?#31561;,1996)。
与肿瘤细胞相比,反义寡核苷酸分子不抑制人原代肾小球?#30340;?#32454;胞的生长和发育能力(Mundt等人,Biochem Biophys Res Comm,269,377以及下?#26800;?#31561;,2000)。
在哺乳动物中,迄今为止除Plk-1外,还描述了其他三种极体激酶,它们由促有丝分裂反应诱?#30142;?#22312;细胞周期的G1期中发挥它们的功能。一方面,它们是所谓的Prk/Plk-3(小鼠-Fnk的人类同源物=?#19978;宋?#21407;细胞生长因子诱导的激酶;Wiest等人,Genes,Chromosomes & Cancer,32:384以及下?#26800;?#31561;,2001)、Snk/Plk-2(血清诱导的激酶,Liby等人,DNA Sequence,11,527-33,2001)和sak/Plk4(Fode等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,91,6388以及下?#26800;?#31561;;1994)。
因此,Plk-1和其他极体家族的激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4的抑制代表了有希望用于治疗多种疾病的方法。
极体家族中Plk域内的序列相同性在40和60%之间,从而激酶抑制剂与一种或多种该家族的其他激酶存在部分相互作用。然而,根据抑制剂的结构,所述作用也可选择性地发生或优选地只在极体家族的一种激酶上发生。
在国际申请WO03/093249中,公开了抑制极体家族激酶的噻唑烷酮化合物。
目前,本发明的目的是获得在微摩尔级和纳摩尔级抑制极体家族激酶的其他物质。
现已?#19994;?#36890;式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐为极体家族激酶的合适的抑制剂:

其中:
Q代表芳基,
A和B彼此独立地代表氢、?#24444;亍?#32671;基、-NR3R4、氰基或硝基,

代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,

代表-NR3C(O)-L、-NR3C(O)-NR3-L、-COR6、-O-(CH2)pR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、-SO2(NR3)-M或-O-(CH2)p芳基,
p代表整数0、1、2、3或4,
L代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,
M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,
X代表-NH-或-NR5-,
R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,
R2代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-?#19981;?#33459;基、芳氧基、杂芳基取代的或者被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3COOR7取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-?#19981;3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地包含一个或多个双键,
且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或在每种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,

代表基团-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3(CS)NR3R4,

R2和R5共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基,C1-C6-烷氧基烷基取代或者被基团-NR3R4或-COR6取代,
和/或可被芳基或杂芳基取代,所述芳基或杂芳基任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍1-C6-烷氧基取代或者被基团-COR6取代,
R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代,或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4取代,
R5代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-?#19981;?#20854;中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其?#24615;?#27599;种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代,或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,
R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,
R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,且
n代表整数1、2、3、4、5或6。
这是令人惊讶的,因为通式I的化合物不具有通常已知的激酶抑制剂的供体-受体模体,所述供体-受体模体是众所周知的且从文献中很好地确立(参见Structure 1999,第3卷,第319页以及Science 1998,第281卷,第533页),其使得适当地与激酶催化中心的铰链区结合成为可能。因此可能,但并非绝对必要,通式I的化合物以其他方式与所述激酶结合并引起这样的抑制作用。
根据本发明的通式I的化合物主要抑制极体样激酶,它们的作用基于此抗下述病症,例如:癌症,?#28909;?#23454;体瘤和白血病;自身免疫性疾病,?#28909;?#38134;?#30142; ?#33073;发和多发性?#19981;?#30151;、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎;心血管疾病,?#28909;?#29421;窄、动脉?#19981;?#21644;再狭窄;传染病,?#28909;縋切?#20363;如由单细胞寄生虫如锥虫属、弓形虫属或疟原虫属引起的或由真菌引起的;肾病,?#28909;?#20363;如肾小球肾炎;慢性神经变性疾病,?#28909;?#20136;廷顿氏疾病、肌萎缩性侧索?#19981;?#30151;、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病;急性神经变性疾病,?#28909;?#33041;缺血和神经外伤;病毒感染,?#28909;?#20363;如巨细胞感染、疱疹、乙型和丙?#36879;?#28814;和HIV病。
将立体异构体定义为E/Z-和R/S-异构体以及由E/Z-和R/S-异构体组成的混合物。
用于本说明书和权利要求中的下列术语优选地具有下述含义:
在每种情况下,术语“烷基”被定义为直链或支链烷基,?#28909;?#20363;如:甲基、?#19968;?#19993;基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基及其异构体。
在每种情况下,术语“烷氧基”被定义为直链或支链烷氧基,?#28909;?#20363;如:甲氧基、?#24050;?#22522;、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基及其异构体。
在每种情况下,术语“烯基”被定义为直链或支链烯基,其中,例如表示以下基团:乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
在每种情况下,术语“?#19981;?#34987;定义为包含2至6个、优选2至4个碳原子的直链或支链?#19981;?#20363;如可以言及以下基团:乙?#19981;?#19993;炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基?#21462;?
术语“杂环烷基?#36125;?#34920;包含3至6个碳原子的烷基环,其中由一个或多个相同或不同的杂原子?#28909;?#20363;如氧、硫或氮来代替一个或多个碳原子和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可以包含一个或多个双键,并可以在一个或多个?#32908;?#27694;或硫原子上任选地彼此独立地包含另一取代基。在所述杂环烷基环上的取代基可为:氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、芳基或者基团-NR3R4、-CO-NR3R4、-SO2R3或-SO2NR3R4。
作为杂环烷基可以提及,例如:?#36153;?#20057;烷基、氧杂环丁烷基(oxethanyl)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基(thimorpholinyl)、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基、吡咯烷酮基(pyrolidonyl)、N-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、4-羟基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟?#19968;?#21708;啶基、4-羟甲基哌啶基、降托品基、1,1-二氧代硫代吗啉基?#21462;?
术语“环烷基”被定义为单环的烷基环(例如:环丙基、环丁基、环戊基、?#33459;?#22522;或环庚基),以及双环或三环(?#28909;?#20363;如金刚烷基)。环烷基也可任选地为苯并稠合的,?#28909;?#20363;如(四氢萘)基?#21462;?
在每种情况下,术语“?#24444;亍?#34987;定义为氟、?#21462;?#28340;或碘。
如本文所使用的,在每种情况下,术语“芳基”被定义为具有3至12个碳原子,优选6至12个碳原子,?#28909;?#20363;如环丙烯基、环戊二烯基、?#20132;?#25176;品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联?#20132;?#33460;基、蒽基等,?#20132;?#20026;优选的。
如本文所使用的,术语“杂芳基”被理解为意指包含3至16个环原子,优选5或6或9或10个原子并包含相同或不同的至少一个杂原子的芳环系?#24120;?#25152;述杂原子为例如氧、氮或硫且所述芳环系统可为单环、双环或三环的,且此外在每种情况下可为苯并稠合的。优选地,杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫代-4H-吡唑基等及其苯并衍生物,?#28909;?#20363;如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等;或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物,?#28909;?#20363;如喹啉基、异喹啉基等;或oxepinyl、甲辛因基、吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基等及其苯并衍生物;或喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹?#39640;?#22522;、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫?#21482;?#25110;oxepinyl?#21462;?
优选的杂芳基为例如5元环的杂环如噻吩、呋喃基、噁唑基、噻唑、咪唑基及其苯并衍生物和6元环的杂环如吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基及其苯并衍生物。
如本文中所使用的,当贯穿本文使用时,术语“C1-C6”在“C1-C6-烷基?#34180;ⅰ癈1-C6-烷氧基?#34180;ⅰ癈1-C6-羟基烷基?#34180;ⅰ癈1-C6-羟基烷氧基”或“C1-C6-烷氧基烷氧基”等的定义中被理解为意指具有有限数目的1至6个碳原子(即:1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还会被理解的是所述术语“C1-C6”被解释为包含以下的任何子范围,例如:C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更优选C1-C4。特别地,如本文中所使用的,当贯穿本文使用时,“烯基”或“?#19981;?#34987;理解为意指具有有限数目的2至6个碳原子(即:2、3、4、5或6个碳原子)的烯基或?#19981;?#36824;会被理解的是所述术语“C2-C6?#33519;?#37322;为包含以下的任何子范围,例如:C2-C8、C2-C7、C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;优选C2-C3。
如本文中所使用的,当贯穿本文使用时,术语“C1-C4”在“C1-C4-烷基”等的定义中被理解为意指具有有限数目的1至4个碳原子(即:1、2、3或4个碳原子)的烷基。还会被理解的是所述术语“C1-C4”被解释为包含以下的任何子范围,例如:C1-C4、C2-C3、C1-C2、C1-C3、C2-C4。
如本文中所使用的,当贯穿本文使用时,术语“C3-C6”在“C3-C6-环烷基”或“C3-C6-杂环烷基”的定义中被理解为意指具有有限数目的碳原子的环烷基或者具有有限数目的3至6个(即:3、4、5或6个)碳原子,优选5或6个碳原子的杂环烷基。还会被理解的是所述术语“C3-C6”被解释为包含以下的任何子范围,例如:C3-C6、C4-C5、C5-C6;优选C5-C6。
异构体被定义为化学式(summation formula)相同但化学结构不同的化合物。通常,结构异构体和立体异构体是有区别的。
结构异构体具有相同的化学式,但是它们的原子或原子团连接的方式不同。这些包括官能团异构体、位置异构体、互变异构体或价异构体。
立体异构体具有基本相同的结构(构成的)——且因此也具有相同的化学式——但原子的空间排布不同。
通常,构型异构体和构象异构体是不同的。构型异构体是只有通过键断裂才能相互转化的立体异构体。这些包括对映异构体、非对映异构体和E/Z(顺式/反式)异构体。
对映异构体为表现得象彼此为物象和镜象且不显示任何对称面的立体异构体。所有不是对映异构体的立体异构体都称为非对映异构体。双键上的E/Z(顺式/反式)异构体是一个特例。
构象异构体是可以由单键旋转彼此转化的立体异构体。
为?#31169;?#23450;彼此的异构类型,参见IUPAC Rules,Section E(Pure Appl.Chem.45,11-30,1976)。
根据本发明的通式I的化合物也包括可能的互变异构形式,且包括E-或Z-异构体,或者如果存在手性中心,还包括外消旋体和对映异构体。后者中,还定义了双键异构体。
根据本发明的化合物也可按溶剂合物,尤其是水合物的形式存在,其中根据本发明的化合物因此包含极性溶剂,尤其是水,作为根据本发明的化合物的晶格的结构成分。极性溶剂,尤其是水的比例可按化学计量的或非化学计量的比率存在。就化学计量的溶剂合物和水合物而言,?#22266;?#21450;半-(半)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-?#28909;?#21058;合物或水合物。
如果包含酸基,有机碱和无机碱的生理学相容的盐作为盐是适合的,?#28909;?#20363;如:易溶解的碱金属和碱土金属?#25105;?#21450;N-甲基葡?#21069;貳?#20108;甲基葡?#21069;貳⒁一?#33889;?#21069;貳⒗蛋彼帷?,6-己二胺、乙?#21450;貳?#33889;?#21069;貳?#32908;?#24444;帷?#19997;?#24444;帷?#19977;羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二?#32908;ovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三?#32908;?
如果包含碱基,有机酸和无机酸的生理学相容的盐是适合的,?#28909;紓?#30416;酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲?#20132;?#37240;?#21462;?
已证明通式I的?#20999;?#21270;合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐特别有效,其中:
Q代表?#20132;?
A和B彼此独立地代表氢、?#24444;亍?#32671;基、-NR3R4、氰基或硝基,

代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或C3-C6-杂环烷基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,

代表-NR3C(O)-L、-NR3C(O)-NR3-L、-COR6、-O-(CH2)pR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、-SO2(NR3)-M或-O-(CH2)p芳基,
p代表整数0、1、2、3或4,
L代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C3-C6-杂环烷基,
其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4取代,
M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,
X代表-NH-或-NR5-,
R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,
R2代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-?#19981;?#33459;基、芳氧基、杂芳基取代的或者被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3COOR7取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-?#19981;3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,
其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在?#20998;?#21487;任选地包含一个或多个双键,
且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或在每种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基,?#24444;兀?#32671;基,C1-C6-烷基,C1-C6-羟基烷基,或任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,

代表基团-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3(CS)NR3R4,

R2和R5共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍?#32671;基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基取代或者被基团-NR3R4或-COR6取代和/或可被芳基或杂芳基取代,所述芳基或杂芳基任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍1-C6-烷氧基取代或者被基团-COR6取代,
R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其?#24615;?#27599;种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4取代,
R5代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-?#19981;?#20854;中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其?#24615;?#27599;种情况下,所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,
R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,
R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,且
n代表整数1、2、3、4、5或6。
通式I的?#20999;?#21270;合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐尤其十分有效,其中:
Q代表?#20132;?
A和B彼此独立地代表氢、?#24444;?#25110;代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基取代的或者被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基或吡咯烷基,
M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,
X代表-NH-,
R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;?#21462;代的C1-C4-烷基,
R2代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#27696;基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C6-烷基或C1-C6-?#19981;?
R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被?#24444;亍?#32671;基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断,和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、?#24444;亍1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环,其被氮间断至少一次且任选地可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在?#20998;?#20219;选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在?#20998;?#20219;选地可包含一个或多个双键,
和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4取代,且
R6代表羟基或C1-C6-烷氧基。
通式I的?#20999;?#21270;合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐极有效,其中:
Q代表?#20132;?
A和B彼此独立地代表氢、?#24444;亍?#32671;基、甲氧基或吡咯烷基,
X代表-NH-,
R1代表?#19968;?
R2代表?#19968;?#25110;丙?#19981;?
本发明的目的还为通式I的化合物的用途,其可用于制备治疗癌症、自身免疫性疾病、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎、心血管疾病、传染病、肾病、慢性和急性神经变性疾病及病毒感染的药剂。
本发明的目的还为通式I的化合物用于制备治疗下列疾病的药剂的用途:癌症,实体瘤和白血病;自身免疫性疾病:银?#30142; ?#33073;发和多发性?#19981;?#30151;;心血管疾病?#21512;?#31364;、动脉?#19981;?#21644;再狭窄;传染病:由单细胞寄生虫引起的疾病;肾病:肾小球肾炎;慢性神经变性疾病:亨廷顿氏疾病、肌萎缩性侧索?#19981;?#30151;、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病;急性神经变性疾病:脑缺血和神经外伤;以及病毒感染:巨细胞感染、疱疹、乙型和丙?#36879;?#28814;和HIV病。
根据本发明的化合物可用于癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、传染病、肾病、神经变性疾病和病毒感染的情况中。
本发明还包括包含至少一种通式I的化合物的药剂。
这样的药剂用于治疗癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、传染病、肾病、神经变性疾病和病毒感染。
通常,在所述药剂中,根据本发明的化合物与适合的配方物质和赋形剂混合。
因此,本发明的主题还为用于肠内、肠胃外和口服给药的药物制剂。
为了作为药剂使用式I的化合物,将所述药剂制成药物制剂的形式,其中除了用于肠内或非肠道给药的活性成分外,还包含适宜的药物、有机或无机惰性载体介?#21097;热?#20363;如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇?#21462;?#25152;述药物制剂可按固体形式存在,例如作为片剂、包衣片、栓剂或胶囊剂;或者按液体形式存在,例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。此外,它们任选地包含助剂,?#28909;?#38450;腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂;用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于肠胃外给药,特别是注射溶剂或混悬剂,尤其是活性化合物在聚羟基?#24050;?#22522;化蓖麻油中的水溶液是适合的。
作为载体系?#24120;?#20063;可使用表面活性助剂,?#28909;?#32966;汁酸的盐或动物或植物磷脂及其混合物,以及脂质体或其成分。
对于口服给药,尤其是包含滑石和/或烃赋形剂或粘结剂,?#28909;?#20363;如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片或胶囊剂是适合的。也可按液体形式进行给药,?#28909;?#20363;如作为汁?#28023;?#21521;其任选地加入甜味剂或者如果必要,加入一种或多种调味物质。
可以根据给药的方法、患者的年龄和体重、待治疗的疾病的类型和?#29616;?#24615;及类似的因素改变活性成分的剂量。日剂量为0.5-1000mg,优选50-200mg,其中所述剂量可以作为单剂量一次给药或分成两次或多次日剂量给药。
上述配方和分配形式也为本发明的主题。
特别地,根据本发明的化合物用作极体样激酶的抑制剂。极体样激酶被特别定义为Plk1、Plk2、Plk3和Plk4。
制备根据本发明的化合物的通用示意图:

反应条件:a)在四(三?#20132;?#33190;)钯(Pd-tetrakis-triphenylphosphine)和巴比妥酸存在下皂化;b)与醛缩合;c)在四(三?#20132;?#33190;)钯和巴比妥酸存在下皂化;d)由游离?#20154;?#24418;成酰胺;e)与醛缩合;f)由游离?#20154;?#24418;成酰胺。
大体上,可经两条可选的合成路线进行通式I的化合物的制备。方法变体I包括中间产物2和3,其始自己在国际申请WO 03/093249中描述的原料1。方法变体II包括中间产物4和5,其始自相同的原料1。两种方法变体都适用于通式I的化合物的平行合成制备方法。基于此方法,在每种情况下,根据本发明的测试化合物的基团X-R2或Q可在最后的合成?#38181;?#20013;广泛变化。
在方法变体I中,在中间产物2形成中间产物3的反应中观察到形成副产物6。关于这点,除了烯丙酯官能团的惯常的(systematic)皂化外,足以令人惊讶的是,还发生了脱?#21462;?

反应条件:g)在四(三?#20132;?#33190;)钯和巴比妥酸存在下高温皂化。
1.制备根据本发明的式(2)的中间产物
中间产物1(ZP1)
5-[1-(4-溴?#20132;?亚甲-(Z)-基]-3-?#19968;?4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]氰基乙酸烯丙酯

将1.01g(4.0mmol)在专利申请PCT/EP2004/012242A中描述的原料溶于10ml的四氢呋喃中,与740mg(4.0mmol)的对溴苯甲醛和0.04ml的哌啶混合,并在室温搅拌48小时。然后通过蒸发浓缩反应混合物至几乎?#31245;?#23436;成,并纯化且无需再通过乙酸乙酯结晶后处理。得到938mg(56%)的pH-?#35272;?#30340;(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3储存,主要异构体):?#27169;?.30(t,3H);4.28(q,2H);4.77(m,2H);5.31(m,1H);5.41(m,1H);6.01(m,1H);7.66(d,2H);7.82(d,2H);7.88(s,1H)ppm。
还类似地制备:
表1:醛缩合物






2.根据本发明的式的中间产物的制备
中间产物(ZP14)
氰基-[3-?#19968;?4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基?#20132;?亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸

将1.0g(约2.44mmol)的氰基-[3-?#19968;?4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基?#20132;?亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸烯丙酯与341mg(2.66mmol)的巴比妥酸以及277mg(0.24mmol)的四(三?#20132;?#33190;)钯在10ml四氢呋喃中一起在室温搅拌24小时。对于后处理,将粗制产物与乙酸乙酯混合并抽滤出形成的沉淀。然后将这样分离出的产物(648mg,71%)不经进一步纯化用于接着的步骤。
1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3储存,主要异构体):?#27169;?.25(t,3H);1.97(m,4H);3.38(m,4H);4.27(q,2H);6.72(m,2H);7.5-7.65(m,2H),7.71(s,1H)ppm。
根据方法变体II的式(4)和(5)的中间产物的制备
ZP15
2-氰基-2-[3-?#19968;?4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸

将40g(约0.16mol)的已在专利申请WO 03/093249中描述的烯丙酯与22.18g(~0.17mmol)的巴比妥酸和18.3g(10mol%)的四(三?#20132;?#33190;)钯在50ml的THF中于室温搅拌72小时。在TLC监测反应混合物后,真空除去溶剂。将粗制产物不经进一步纯化用于接着的反应,且包含50%所需的?#20154;帷?
通过过滤并随后使用甲苯煮?#26032;?#39292;得到?#27835;?#32431;的样品。
1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3储存,主要异构体):?#27169;?.20(t,3H);3.60(s,2H);4.12(q,2H);11.1(s,1H)ppm。
ZP16
2-氰基-2-[3-?#19968;?4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-?#19968;?#20057;酰胺

将15g的粗制产物2-氰基-2-[3-?#19968;?4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸与21.2ml的乙胺和11.8g的碳酸钠一起加至200ml的DMF中。在室温搅拌30?#31181;?#21518;加入13.8g的TBTU,并将反应混合物于室温继续搅拌过夜。关于后处理,将粗制产物与乙酸乙酯混合。将水相每次用100ml的乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机相接连使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。然后,将有机相用硫酸钠?#31245;鎩?#36807;滤并蒸发浓缩。
通过用乙醇结晶,从粗制产物中分离出4.05g(相对于2-氰基-2-[3-?#19968;?4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基)乙酸在粗制产物中指示的含量为48%)所需的产物。
1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3储存,主要异构体):?#27169;?.00(t,3H);1.16(t,3H);3.14(m,2H);3.77(s,2H);4.05(q,2H);7.74(m,1H)ppm。
还同样制备的是:
表3a:酰胺

3.根据本发明的终产物的制备
实施例1
2-氰基-N-?#19968;?2-[3-?#19968;?4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基?#20132;?亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺

一起加入50mg(0.14mmol)的氰基[3-?#19968;?4-氧代-5-[4-(吡咯烷-1-基?#20132;?亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸和0.2ml(0.41mmol)的乙胺(在THF中2M)以及在10ml的DMF中的154mg(0.41mmol)的HATU,并在室温搅拌过夜。关于后处理,将粗制产物与乙酸乙酯混合,每次用10ml的水萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠?#31245;鎩?#36807;滤并蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法将粗制产物进行纯化。分离出32mg(60%)的黄色固体。
作为通过游离?#20154;?#21046;备酰胺的可选的方法,也可通过相应的酰胺与醛缩合制备相应的化合物:

将50mg(0.21mmol)的2-氰基-2-[3-?#19968;?4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-?#19968;?#20057;酰胺和53mg(0.30mmol)的4-吡咯烷-1-基苯甲醛以及10μl的哌啶一起在10ml的THF中室温搅拌过夜。待反应完成后,过滤出所需的产物?#40644;?#21435;滤?#28023;?#20998;离出54mg(70%)的黄色固体。作为?#28304;?#21487;选的是,通过乙酸乙酯的含水后处理来?#36816;?#38656;产物进行分离、经硫酸钠?#31245;?#24182;接着在硅胶上经柱色谱法纯化粗制产物。
1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3储存,主要异构体;在350K得到测量结果):?#27169;?.13(t,3H);1.29(t,3H);2.02(m,4H);3.25(q,2H);3.36(m,4H);4.29(q,2H);6.72(d,2H);7.52(d,2H);7.57(s,1H);7.62(s,1H)ppm。
还同样制备的是:
表3:酰胺:







实施例
以下的实施例描述了根据本发明的化合物的生物作用,但所述化合物的功能不限于这些实施例:
PLK酶测定
从杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)中纯化重组人类Plk-1(6xHis)。
室温下,在384孔Greiner小体积微量滴定板(在缓冲液中的最?#24352;?#24230;:660ng/ml的PLK;0.7μmol的?#19994;?#30333;,0.5μmol的ATP,其包含400nCi/ml的33P-γ-ATP;10mmol的MgCl2、1mmol的MnCl2;0.01%NP40;1mmol的DTT、蛋白酶抑制剂;在50mmol的HEPES中0.1mmol的Na2VO3,pH 7.5)中,将10ng的(以重组方式产生和纯化)PLK酶与作为底物的15μl的生物素化的?#19994;?#30333;和33P-γ-ATP一起?#22028;?0?#31181;印?#20026;了完成反应,加入5μl的终止溶液(在PBS中500μmol的ATP;500mmol的EDTA;1%Triton X100;100mg/ml的抗生蛋白链菌素-涂层的SPA珠粒)。在用薄膜将微量滴定板密封后,通过离心(10?#31181;櫻?500rpm)沉淀珠粒。加入在?#19994;?#30333;中的33P-γ-ATP意在通过β-计数作为酶活性的量度。抑制剂活性的程度以溶剂对照(=未抑制的酶活性=0%抑制)和包含300μmol的渥曼青霉素的几个批料的平均值(=完全抑制的酶活性=100%抑制)为基?#32908;?
使用不同浓度(0μmol,以及在0.01-30μmol的范围之间)的测试物质。在全部批料中,溶剂二甲亚砜的最?#24352;?#24230;为1.5%。
增殖测定
在96孔多滴定(multititer)板中,在200μl的相应生长?#22028;?#22522;中,以5000个细胞/测量点的密度使?#22028;?#30340;人类MaTu乳腺肿瘤细胞铺平。24小时后,用结晶紫将一个板(零点板)的细胞染色(见下文),同时用新鲜的?#22028;?#22522;(200μl)代替其他板的?#22028;?#22522;,所述新鲜的?#22028;?#22522;中以不同浓度(0μm,以及在0.01-30μm的范围内;溶剂二甲亚砜的最?#24352;?#24230;为1.5%)加入试验物质。在测试物质的存在下将细胞?#22028;?天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖?#21644;?#36807;加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液将细胞于室温固定15?#31181;印?#22312;用水洗涤固定的细胞三次后,将所述板在室温?#31245;鎩?#36890;过加入100μl/测量点的0.1%结晶?#20808;?#28082;(通过加入乙酸调节pH为3)染色细胞。染色的细胞用水洗涤三次后,在室温下?#31245;?#25152;述板。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液将染料溶解。在波长595nm下,通过光度测定法测定消光。通过将测量值对零点板的消光值(=0%)和未处理的(0μm)细胞的消光(=100%)标准化来计算细胞生长变化的百分数。
表1:测定数据

因此,从表1可看出通式(I)的化合物在酶和增殖试验中均显示纳摩尔级的抑制。

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本文标题:不含碱性氮的新的噻唑烷酮、它们的制备和作为药剂的用途.pdf
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