平码五不中公式规律
  • / 46
  • 下载费用:30 金币  

制备氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法.pdf

关 键 ?#21097;?/dt>
制备 氢化 异二氢 吲哚 速激肽 受体 拮抗剂 方法
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN200680025485.3

申请日:

2006.07.07

公开号:

CN101223137A

公开日:

2008.07.16

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 209/44申请公布日:20080716|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D209/44 主分类号: C07D209/44
申请人: 默克公司
发明人: J·T·屈特; J·殷; M·A·胡夫曼; M·茹尔内特
地址: 美国新泽西州
优?#28909;ǎ?/td> 2005.7.11 US 60/698,237; 2005.7.13 US 60/698,761
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 王颖煜;梁 谋
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

CN200680025485.3

授权公告号:

||||||

法律状态公告日:

2012.11.14|||2008.09.10|||2008.07.16

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及制备某些可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽和特别是P物质抑制剂的氢化异二氢吲哚化合物的方法。所述化合物用于治疗某些病症,包括呕吐、尿失禁、抑郁症和焦虑症。

权利要求书

权利要求书
1.  制备式(I)的氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂和其可药用盐的方法

其中
R1选自以下基团:
(1)氢,
(2)C1-6烷基,其为未取代的或被卤素、羟基或?#20132;?#21462;代,
(3)环?#29020;?#37230;,其为未取代的或被卤素、羟基或甲基取代,
(4)-(CO)-C1-6烷基,
(5)-(CO)-NH2,
(6)-(CO)-NHC1-6烷基,和
(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基);
X独立选自以下基团:
(1)氢,
(2)氟,和
(3)甲基;
包含:
步骤(a)将式(2)的?#20132;?#20057;酸

在非质子溶剂中任选在第一种催化剂存在下与SOCl2反应提供式(3)的化合物

步骤(b)在无机碱水溶液的存在下将式(3)的化合物与NHMeOMe反应提供式(4)的Weinreb酰胺

步骤(c)在第二?#22336;?#36136;子溶剂中将式4的Weinreb酰胺与合适的Grignard试剂反应,随后首先用Ac2O淬灭,其次用无机酸水溶液淬灭提供式(5)的烯酮

步骤(d)在第三?#22336;?#36136;子溶剂和有机碱中将式(5)的烯酮与硅烷试剂反应提供式(6)的二烯

步骤(e)在非极性溶剂中将式(6)的二烯与式(7)的富马酸酯

其中R为(-)-薄荷基
和路易斯酸反应以提供式(8)化合物

*步骤(f)在有机极性溶剂中用合适的水解试剂水解式(8)的化合物以提供式(9)化合物

步骤(g)用第一?#21482;?#21407;试剂还原式(9)化合物的酮官能团,随后在非质子溶剂中用第二?#21482;?#21407;试剂还原CO2R提供式(10)的三醇

步骤(h)在有机碱存在下将式(10)的三?#21152;?#28919;基磺酰氯反应提供式(11)的化合物

其中R2为甲基、?#19968;?#25110;丙基,
步骤(i)在酸催化剂存在下在非质子溶剂中将式(11)的化合物与式(12)的化合物反应

以制备式(13)的化合物

步骤(j)在极性溶剂中将式(13)的化合物与烯丙基胺环合提供式(14)的化合物

步骤(k)将式(14)的化合物与第三种催化剂反应,随后加入酸提供式(15)的化合物

任选为一种酸盐;
步骤(l)在极性溶剂中将式(15)的酸盐化合物与官能化试剂反应提供式(I)化合物:


2.  权利要求1的方法,其中式(I)化合物为:


3.  权利要求1的方法,其中步骤(a)和步骤(b)在单一的反应器中完成,没有中间体的分离。

4.  权利要求1的方法,其中在步骤(a)中非质子溶剂为甲苯或苯;和第一种催化剂为二-甲基甲酰胺;
在步骤(c)?#26800;?#20108;?#22336;?#36136;子溶剂为THF或甲基-叔丁基醚或甲苯和THF的混合物;Grignard试剂为乙烯基镁或乙烯基溴化镁;
在步骤(d)中硅烷试剂为氯化三?#19968;?#30789;烷、氯化三甲基硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷;有机碱为三乙胺、?#19968;?#20108;异丙基胺或DBU;溶剂为THF、MeCN、甲苯、苯或醚或其混合物;
在步骤(e)中路易斯酸催化剂为Et2AlCl、iBu2AlCl或EtAlCl2;溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或苯;
在步骤(f)中水解试剂为HCl、HBr、HF或HI水溶液;溶剂为MeCN或THF;
在步骤(g)?#26800;?#19968;?#21482;?#21407;试剂为LiAl(OtBu)3H或NaBH4;第二?#21482;?#21407;试剂为LiAlH4和LiBH4;溶剂为THF或二甘醇二甲醚;
在步骤(h)中,烷烃磺酰氯为丙磺酰?#21462;⒁一?#37232;氯或甲磺酰氯;有机碱为2,4,6-三甲基吡啶、?#19968;?#20108;异丙基胺、四甲基哌啶、五甲基哌啶、2,6-二甲基吡啶或三乙胺;溶剂为MeCN、THF、二氯甲烷、EtOAc或iPrOAc、1,2-二氯乙烷;
在步骤(i)中,酸催化剂为HBF4、BF3或CF3SO3H;溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯、环?#21644;椋?BR>在步骤(j)中,溶剂为2-丙醇、MeOH、EtOH或i-PrOAc;
在步骤(k)中,溶剂为THF或MTBE;和
在步骤(l)中,溶剂为2-丙醇或甲苯,官能化试剂为在还原剂或磺酰化试剂存在下的烷基(芳基)卤化物、烷基(芳基)三氟甲磺酸酯、二烷基(芳基)碳酸酐、酰卤、烷基(芳基)氯甲酸酯、烷基(芳基)磺酰卤、卤代烷基(芳基)磺酰卤、烷酰卤、?#34892;吐?#21270;物、卤代-CON(烷基或芳基)2、烷基(芳基)醛或酮。

5.  制备式(I)化合物和其可药用盐的方法,

其中
R1选自如下基团:
(1)氢,
(2)C1-6烷基,其为未取代的或被卤素、羟基或?#20132;?#21462;代,
(3)环?#29020;?#37230;,其为未取代的或被卤素、羟基或甲基取代,
(4)-(CO)-C1-6烷基,
(5)-(CO)-NH2,
(6)-(CO)-NHC1-6烷基,和
(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基);
X独立选自以下基团:
(1)氢,
(2)氟,和
(3)甲基;
包含任选为酸盐;
步骤(l)在极性溶剂中将式(15)化合物的酸盐

与官能化试剂反应提供式(I)化合物。

6.  权利要求5的方法,其中式(I)化合物为


7.  权利要求5的方法,包含
步骤(k)将式(14)的化合物

与第三种催化剂反应,随后通过加入酸提供式(15)化合物

任选为酸盐;
步骤(l)在极性溶剂中将式(15)化合物的酸盐与烷基化试剂反应提供式(I)化合物。

8.  权利要求7的方法,包含
步骤(j)将式(13)化合物

其中R2为甲基、?#19968;?#25110;丙基,
用烯丙基胺在极性溶剂中环合提供式(14)化合物,

步骤(k)将式(14)化合物与第三种催化剂反应,随后通过加入酸提供式(15)化合物

为酸盐;
步骤(l)在极性溶剂中将式(15)化合物的酸盐与官能化试剂反应提供式(I)化合物。

9.  权利要求8的方法,包含
步骤(i)将式(11)化合物与式(12)化合物在酸催化剂存在下在非质子溶剂中反应

制备式(13)化合物

步骤(j)将式(13)化合物与烯丙基胺在极性溶剂中环合提供式(14)化合物

步骤(k)将式(14)化合物与第三种催化剂反应,随后通过加入酸提供式(15)化合物

为酸盐;
步骤(l)在极性溶剂中将式(15)化合物的酸盐与官能化试剂反应提供式(I)化合物。

10.  权利要求9的方法,其中在步骤(i)中,酸催化剂为HBF4、BF3或CF3SO3H;溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯、环?#21644;椋?BR>在步骤(j)中,溶剂为2-丙醇、MeOH、EtOH或i-PrOAc;
在步骤(k)中,溶剂为THF或MTBE;和
在步骤(l)中,溶剂为2-丙醇或甲苯。

11.  制备式13化合物的方法,

其中R2为甲基、?#19968;?#25110;丙基,
步骤(i)将式(11)化合物

与式(12)化合物在酸催化剂存在下在非质子溶剂中反应

以制备式(13)化合物。

12.  权利要求11的方法,其中R2为丙基,酸催化剂为HBF4、BF3或CF3SO3H;溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯或环?#21644;欏?BR>
13.  制备式14化合物的方法,

包含:
步骤(j)将式(13)化合物

其中R2为甲基、?#19968;?#25110;丙基,
在极性溶剂中与烯丙基胺环合提供式(14)化合物。

14.  权利要求13的方法,其中R2为丙基,在步骤(j)中溶剂为2-丙醇、MeOH、EtOH或i-PrOAc。

说明书

说明书制备氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法
发明背景
本申请涉及制备某些氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法。
P物质是天然存在的属于速激肽肽?#26131;?#30340;十一肽,速激肽之所以被如此命名是因为它们对血管外?#20132;?#32908;组织的快速收缩作用。速激肽通过保守的羧基端序列相区别。除P物质外,已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。当前的命名法将P物质的受体:神经激肽A和神经激肽B分别命名为神经激肽-1(NK-I)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。
速激肽特别是P物质的拮抗剂用于治疗以过量速激肽特别是P物质的存在的活性为特征的临床病症,包括中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症膀胱功能病症和呼吸疾病。
制备相同结构类型化合物的可选择方法在于2005年1月26日提交的PCT/US05/02149中公开。该方法进一步在下文讨论。
发明概述
本发明涉及制备某些氢化异二氢吲哚化合物的方法,其可用作神经激肽-1(NK-I)受体拮抗剂,和激肽特别是P物质的抑制剂。所述化合物用于治疗某些病症,包括呕吐、尿失禁、抑郁症和焦虑症。
发明详述
在一方面,本发明包括制备式(I)的氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法:

和其可药用盐,其中
R1选自下组:
(1)氢,
(2)C1-6烷基,其为未取代的或被卤素、羟基或?#20132;?#21462;代,
(3)环?#29020;?#37230;,其为未取代的或被卤素、羟基或甲基取代,
(4)-(CO)-C1-6烷基,
(5)-(CO)-NH2,
(6)-(CO)-NHC1-6烷基,和
(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基);
X独立选自以下基团:
(1)氢,
(2)氟,和
(3)甲基;
包含:
步骤(a)将式(2)的?#20132;?#20057;酸

在非质子溶剂中任选在第一种催化剂存在下与SOCl2反应提供式(3)的化合物

步骤(b)在无机碱水溶液的存在下将式(3)的化合物与NHMeOMe反应提供式(4)的Weinreb酰胺,

步骤(c)在第二?#22336;?#36136;子溶剂中将式4的Weinreb酰胺与合适的Grignard试剂反应,随后首先用Ac2O淬灭,再用无机酸水溶液淬灭提供式(5)的烯酮

步骤(d)在第三?#22336;?#36136;子溶剂和有机碱中将式(5)的烯酮与硅烷试剂反应提供式(6)的二烯

步骤(e)在非极性溶剂中将式(6)的二烯与式(7)的富马酸酯

其中R为(-)-薄荷基
和路易斯酸反应以提供式(8)化合物

*步骤(f)在有机极性溶剂中用合适的水解试剂水解式(8)的化合物提供式(9)的化合物

步骤(g)用第一还原试剂还原式(9)化合物的酮官能团,随后在非质子溶剂中用第二还原试剂还原CO2R提供式(10)的三醇

步骤(h)在有机碱存在下将式(10)的三?#21152;?#28919;基磺酰氯反应提供式
(11)的化合物

其中R2为甲基、?#19968;?#25110;丙基,
步骤(i)在酸催化剂存在下在非质子溶剂中将式(11)的化合物与式(12)的化合物反应

以制备式(13)的化合物

步骤(j)在极性溶剂中将式(13)的化合物与烯丙基胺环合提供式(14)化合物

步骤(k)将式(14)的化合物与第三种催化剂反应,随后加入酸提供式(15)的化合物

为一种酸盐;
步骤(l)将式(15)的酸盐化合物在极性溶剂中与官能化试剂反应提供式(I)化合物:

对于步骤(a),(2)与SOCl2的当量比典型地为.9∶1至1∶1.4。优选比率为1∶1.2。为本申请的目的,非质子溶剂包括甲苯和苯。优选甲苯。为本说明书的目的,定义的第一种催化剂包括二甲基甲酰胺。(2)与第一种催化剂的摩尔当量比为0.02。反应典型地在温度范围20至100℃完成。优选范围为60至80℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为0.5小时至3小时。
对于步骤(b),(3)与NHMeOMe(为HCl盐)的摩尔当量比典型地为1∶1.2至1∶2.0。优选比率为1∶1.5。反应典型地在温度范围-20至40℃完成。优选范围为0至20℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地在1至4小时。在优选的方面,步骤(a)和步骤(b)在单一的反应器中完成,没有分离中间体。
对于步骤(c),(4)与Grignard试剂的摩尔当量比典型地为0.9∶1.1至1.0∶1.6。优选存在过量的Grignard试剂,例如20%至40%过量。Grignard试剂包括乙烯基镁或乙烯基溴化镁。为本说明书的目的,第二?#22336;?#36136;子溶剂包括甲苯、THF、甲基-叔丁基醚(MTBE)。优选的溶剂为甲苯和THF的混合物。反应典型地在温度范围-78至0℃完成。优选的范围是-40至-20℃。反应用1.5至2当量的乙酸酐淬灭,然后用例如NH4C1的酸性缓冲水溶液淬灭,典型地在反应开始后0.5至2小时淬灭。
对于步骤(d),(5)与硅烷试剂的摩尔比典型地为0.9∶1至1∶2.0。优选比为1∶1.6。合适的硅烷试剂包括氯化三?#19968;?#30789;烷、氯化三甲基硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷。优选的硅烷试剂是氯化三?#19968;?#30789;烷或氯化三甲基硅烷。(5)与有机碱的摩尔比典型地为0.9∶1至1∶2.0。优选比率为1∶1.6。合适的有机碱包括三乙胺、?#19968;?#20108;异丙基胺和DBU。优选的碱为?#19968;?#20108;异丙基胺。合适的溶剂包括THF、MeCN、甲苯、苯和?#36873;?#20248;选的溶剂为MeCN、THF和甲苯的混合物。反应典型地在温度范围为0至30℃完成。优选范围为15-25℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为16至30小时。
对于步骤(e),(6)与(7)的摩尔比典型地为0.9∶1至1∶1.6。优选比率为1∶1.2。(6)与路易斯酸催化剂的摩尔比典型地为1∶1.2至1∶3.0。优选比率为1∶1.7。合适的路易斯酸催化剂包括Et2AlCl、iBu2AlCl和EtAlCl2。优选的路易斯酸催化剂为Et2AlCl。合适的溶剂包括甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和苯。优选的溶剂为甲苯。反应典型地在温度范围为-40至30℃完成。优选范围为0至20℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为24至48小时。
对于步骤(f),(8)与水解试剂的摩尔比典型地为0.9∶1至1∶2.0。优选比率为1∶1.2。合适的水解试剂包括HCl、HBr、HF和HI水溶液。优选的水解试剂为HCl水溶液。合适的溶剂包括MeCN和THF。优选的溶剂为MeCN。反应典型地在温度范围为0至40℃完成。优选范围为15至25℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为1至4小时。
对于步骤(g),(9)与第一?#21482;?#21407;试剂的摩尔比典型地为0.9∶1至1∶1.8。优选比率为1∶1.5。合适的第一?#21482;?#21407;试剂包括LiAl(OtBu)3H和NaBH4。优选的第一?#21482;?#21407;试剂为LiAl(OtBu)3H。(9)与第二?#21482;?#21407;试剂的摩尔比典型地为1∶1.2至1∶2.5。优选比率为1∶1.3。合适的第二?#21482;?#21407;试剂包括LiAlH4和LiBH4。优选的第二?#21482;?#21407;试剂为LiAlH4。合适的溶剂包括THF和二甘醇二甲?#36873;?#20248;选的溶剂为THF。对于第一?#21482;?#21407;反应典型地在温度范围为-70至20℃完成,对于第二?#21482;?#21407;为-20至60C℃。优选的范围对于第一?#21482;?#21407;是-40至-25℃,和对于第二?#21482;?#21407;为20至40℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地对于第一?#21482;?#21407;为1至5小时,和对于第二?#21482;?#21407;为2至18小时。
对于步骤(h),(10)与烷烃磺酰氯的摩尔比典型地为1∶2至1∶3。优选比率为1∶2.3至1∶2.4。合适的烷烃磺酰氯包括正丙烷磺酰?#21462;?#20057;烷磺酰氯和甲烷磺酰?#21462;?#20248;选的烷烃磺酰氯为正丙烷磺酰?#21462;?10)与有机碱的摩尔比典型地为1∶2至1∶3。优选比率为1∶2.3至1∶2.4。合适的有机碱包括2,4,6-三甲基吡啶、?#19968;?#20108;异丙基胺、四甲基哌啶、五甲基哌啶、2,6-二甲基吡啶和三乙胺。优选的有机碱为2,4,6-三甲基吡啶。合适的溶剂包括MeCN、THF、二氯甲烷、EtOAc、iPrOAc、1,2-二氯乙烷。优选的溶剂为MeCN和EtOAc的混合物。反应典型地在温度范围为-20至40℃完成。优选范围为15至25℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为3至20小时。
对于步骤(i),(11)与(12)的摩尔比典型地为1.2∶1至2.5∶1。优选比率为1.4∶1至1.6∶1。(11)与酸催化剂的摩尔比典型地为1∶0.05至1∶0.40。优选比率为1∶0.15至1∶0.25。合适的酸催化剂包括HBF4、BF3和CF3SO3H。优选的酸催化剂为HBF4。合适的溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯、环?#21644;欏?#20248;选的溶剂为二氯甲烷、环?#21644;?#21644;三氟甲苯的混合物。反应典型地在温度范围为-20至20℃完成。优选的范围是-15至-10℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为15至24小时。
对于步骤(j),(13)与烯丙基胺的摩尔比典型地为1∶5至1∶10。优选比率为1∶5。合适的溶剂包括2-丙醇、MeOH、EtOH、i-PrOAc。优选的溶剂为2-丙醇。反应典型地在温度范围为55-80℃完成。优选范围为55-60℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为3至6小时。
对于步骤(k),(14)与催化剂的摩尔比典型地为1∶0.01(1摩尔%)至1∶0.05(5摩尔%)。优选比率为1∶0.01。(14)与水的摩尔比典型地为1∶4.5。优选比率为1∶4.5。合适的溶剂包括THF、MTBE。优选的溶剂为THF。反应典型地在温度范围为室温至50℃完成。优选范围为40-45℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为2至12小时。
对于步骤(l),(15)与X′的摩尔比典型地为1∶1.1至1∶1.5。优选比率为1∶1.1。合适的溶剂包括2-丙醇、甲苯。优选的溶剂为2-丙醇。官能化试剂包括但是不限于烷基(芳基)卤化物、烷基(芳基)三氟甲磺酸酯、二烷基(芳基)碳酸酐、酰卤、烷基(芳基)氯甲酸酯、烷基(芳基)磺酰卤、卤代烷基(芳基)磺酰卤、烷酰卤、?#34892;吐?#21270;物、卤代-CON(烷基或芳基)2、烷基(芳基)醛或酮,在还原试剂磺酸酯例如甲磺酸酯或甲?#20132;?#37240;酯存在下。反应典型地在温度范围为室温至110℃完成。优选范围为60至75℃。让反应继续进行直至基本上完成,典型地为1至3小时。
在本发明方法实施方案之内包括化合物,其中R1选自以下基团:
(1)氢,
(2)甲基,
(3)2-?#20132;一?
(4)2-羟?#19968;?
(5)环戊-2-烯-1-酮,
(6)5-羟基环戊-2-烯-1-酮,
(7)4-羟基环戊-2-烯-1-酮,
(8)2-甲基环戊-2-烯-1-酮,
(9)乙酰基,
(10)乙酰氨基,
(11)甲基-乙酰氨基,和
(12)二甲基-乙酰氨基。
进一步在该实施方案中,本发明涉及制备化合物,其中R1为氢。
还是进一步在该实施方案中,本发明涉及制备化合物,其中R1为甲基、2-?#20132;一?#25110;2-羟?#19968;?
还是进一步在该实施方案中,本发明涉及制备化合物,其中R1为

其为未取代的或被羟基或甲基取代。
还是进一步在该实施方案中,本发明涉及制备化合物,其中R1为乙酰基、乙酰氨基、甲基-乙酰氨基或二甲基-乙酰氨基。
本发明的实施方案包括化合物的制备,其中X为氢。本发明的实施方案包括其中X为氟的化合物。本发明的实施方案包括其中X为甲基的化合物。
本发明的具体实施方案包括本文实施例化合物和其可药用盐、和其单个的对映异构体和非对映异构体的制备。
本发明化合物用于预防和治疗多种临床病症,其?#28304;?#22312;过量的速激肽特别是P物质的活性为特征。因此例如过量的速激肽特别是P物质的活性与多种中枢神经系统的病症相牵连。这样的病症包括情绪病症,例如抑郁症,或更特别地抑郁性病症,例如单次偶发性或复发性的严重抑郁性?#20064;?#21644;心境恶劣?#20064;?#25110;双相性精神?#20064;?#20363;如I型双相精神?#20064;I型双相精神?#20064;?#21644;循环情?#34892;?#31934;神?#20064;?#28966;虑症例如有或没有广场恐怖症的?#21482;?#30149;症,没有?#21482;?#30151;病史的广场恐怖症,特异恐怖症例如特异性动物恐怖症、社交恐怖症、强迫症,应激?#20064;?#21253;括创伤后应激?#20064;?#21644;急性应激?#20064;?#21644;广泛的焦虑症;精神分裂症和其它精神病症,例如精神分裂症样的病症、情?#34892;?#20998;裂病症、妄想性精神?#20064;?#30701;期性精神?#20064;?#20998;享性精神?#20064;?#21644;伴有妄想或?#38209;?#30340;精神病;谵妄(delerium)、痴呆和健忘和其它认知或神经变性病症,例如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默病类型的痴呆、血管性痴呆和其它痴呆例如由于HIV病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、匹克氏病(pick’s disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)或由于多病因引起的痴呆?#24908;?#37329;森病和其它锥体外系运动病症例如药物诱导的运动病症,例如安定药-诱导的帕金森综合征,安定药恶性综合征、安定药-诱导的急性?#24085;φ习?#23433;定药-诱导的急性静坐不能、安定药-诱导的迟发性运动?#20064;?#21644;药物-诱导的姿势性震颤;源自于使用酒精、安非他明(或安非他明类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂和气雾剂推进剂、尼古丁、阿片类、?#20132;鵪lycidine衍生物、镇静药、催眠药和抗焦虑药的物质相关的病症,物质相关的病症包括?#35272;?#21644;滥用、中毒、脱瘾性脑综合征、中毒?#22312;?#22916;、脱瘾?#22312;?#22916;、持续性痴呆、精神病症、情绪病症、焦虑症、性机能?#20064;?#21644;睡眠病症;癫痫;唐氏综合征;脱髓鞘疾病例如MS和ALS,和其它神经病理学病症例如外周神经病,例如糖尿病和化疗诱导的神经病和疱疹后神经痛、三叉神经痛、节间(segmental)或肋间神经痛和其它神经痛;和由于急性或慢性脑血管损伤,例如脑梗塞、蛛网膜下出血或?#36816;?#32959;所致的脑血管病症。
速激肽和特别是P物质的活性还牵涉到伤害感受和疼痛。本发明化合物因此可被用于预防或治疗其中以疼痛为主的疾病和病症,包括软组织和外周损伤,例如急?#28304;?#20260;、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉-骨骼疼痛,特别是在创伤后疼痛,脊髓疼痛、肌筋膜疼痛综合征、头痛、外阴切开术疼痛和烧伤;深部疼痛和内脏疼痛,例如?#33041;?#30140;痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口面疼痛例如牙痛,腹部疼痛,妇科疼痛,例如痛经和分娩疼痛;与神经和神经根损伤相关的疼痛,例如外周神经病症相关的疼痛,例如,神经受累(nerve entrapment)和臂神经丛抽出术、切断术、外周神经病变、douloureux抽搐、非典型面部疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎;癌相关的疼痛,经常被称之为癌痛;中枢神经系?#31243;?#30171;,例如由于脊髓或脑?#20260;?#20260;引起的疼痛,下背痛;坐骨神经痛?#30970;?#30452;性脊椎炎、痛风;和伤疤疼痛。
速激肽和特别是P物质的拮抗剂还可以用于治疗呼吸疾病,特别是那些与过?#31354;?#28082;分泌相关的疾病,例如慢性梗阻性气道疾病、支气管肺炎、慢性支气管炎、胞囊?#23435;?#21270;和哮喘,成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛;炎性疾病例如炎性肠病、牛皮癣、?#23435;?#32452;织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、瘙痒症和晒斑;变态反应例如湿疹和鼻炎;超敏?#34892;?#30149;症例如poison ivy;眼部疾病例如结膜炎、春季结膜炎等;与细胞增生相关的眼部病症,例如增殖性玻璃体视网膜病变;皮肤疾病例如接触性皮炎、特异性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样的皮炎。速激肽和特别是P物质的拮抗剂还可以被用于治疗肿瘤,包括乳?#24656;?#30244;、神经节成胶质细胞瘤和小细胞癌例如小细胞肺癌。
速激肽和特别地P物质的拮抗剂还可以被用于治疗胃肠道(GI)病症,包括炎性病症和胃肠道疾病例如胃炎、胃与十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、?#32957;?#33039;神经元控制相关的病症,溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、肠易激综合征和呕吐,包括急性、?#26144;?#24615;的或预想性的呕吐,例如由化疗、辐射、毒素、病毒或?#22919;?#24863;染、怀?#23567;?#21069;庭病症诱导的呕吐,例如运动病、眩晕、头晕和?#32442;?#23572;氏病(Meniere’sdisease)、外科?#36136;酢?#20559;头痛、颅内压变化、胃食道返流疾病、酸性消化不?#32908;?#36807;分耽溺于食品或饮料、胃酸过多、反酸或反胃、胃灼热,例如偶发性的夜晚的或膳食诱导的胃灼热和消化不?#32908;?
速激肽和特别是P物质的拮抗剂还可以被用于治疗多种的其它病症,包括应激相关的躯体病症;交感反射性营养不良例如肩/手综合征;不利的免疫反应例如移植组织的排斥和与免疫增强或抑制相关的病症例如系统性红斑狼疮;?#19978;?#32990;因子化疗引起的血浆外渗,膀胱功能病症例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进、尿频和尿失禁,包括预防或治疗伴有急性尿失禁、尿急和尿频的膀胱活动过度;?#23435;?#32452;织和胶原质疾病,例如硬皮症和?#20154;?#24615;粒细胞性片吸虫病;由血管舒张和血管痉挛疾病导致的血流病症,例如心绞痛、血管性头痛、偏头痛和Reynaud’s疾病;可归于前述任何病症或与之相关的疼痛或伤害感受,尤其是偏头痛疼痛的传播。本发明化合物还在治疗上述病症的组合中是有价值的,特别是在治疗合并的?#36136;?#21518;疼痛和?#36136;?#21518;恶心和呕吐上是有价值的。
本发明化合物特别地用于预防或治疗呕吐,包括急性的、?#26144;?#30340;或预期的呕吐,例如由化疗、辐射、毒素、怀?#23567;?#21069;庭病症、动作、外科?#36136;酢?#20559;头痛和颅内压变化诱发的呕吐。例如,本发明化合物任选与其它止吐药物联合用于预防与中度或高度致呕吐的癌症化疗(包括高-剂?#20811;?#38082;)的最初和重复疗程相关的急性和?#26144;?#24694;心和呕吐。最特别地是,本发明化合物用于治疗抗肿瘤(细胞毒)药物诱导的呕吐,所述抗肿瘤药物包括那些在癌症化疗中常规使用的药物,和其它药物例如咯利普?#21152;?#23548;的呕吐。这样化疗剂的实例包括烷基化试剂,例如亚?#19968;前?#21270;合物、烷基磺酸酯和其它具有烷基化作用的化合物,例如亚硝基脲、顺铂和达卡巴?#28023;?#25239;代谢物例如,?#31471;帷?#22028;呤或嘧啶拮抗剂;有丝分裂抑制剂,例如长春花生物碱和鬼臼毒素衍生物;和细胞毒抗生素。化疗剂的具体实例例如由D.J.Stewart在Nausea and Vomiting:Recent Research andClinical Advances,Eds.J.Kucharczyk等,CRC Press Inc.,Boca Raton,Florida,USA(1991)第177-203页,尤其是第188?#25345;?#30340;描述。通常使用的化疗剂包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿?#21069;?#33527;、依托泊苷、甲?#32534;?#21604;、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等,CancerTreatment Reports(1984)68(1),163-172]。本发明进一步的方面包含本发明化合物的用途,用于对哺乳动物实?#36136;?#38388;生物学作用(生活节?#19978;?#36801;移)和减轻生活节律病症。本发明进一步涉及本发明化合物的用途,用于阻断光对哺乳动物的相迁移作用。
可选择的制备相同类化合物的方法在于2005年1月26日提交的PCT/US05/02149中公开。具体参考实施例7,该方法可以概述为显示于下文的方案中。显著的缺点是该途径是外消旋的,在外消旋的酮IV还原后要求两种对映异构体和非对映异构体的色谱法分离。此外,从酮IV至双甲磺酰酯VIII要求5个合成步骤(还原、分离、醚化、还原、甲磺酰化)。该途径利用了八氢化异吲哚的苄基-保护基。通过钯催化的氢化除去该基团,随后与1,3-环戊二酮反应得到实施例7的产物。

实施例1-制备酮的方法
步骤1:2-(4-氟?#20132;?-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2):
概述:

该反应一贯地得到高产率和高纯度的物质。没有鉴定出主要副产物。最终产物为油状物(典型地为澄清的或轻微的黄色),从粗后处理?#20998;?#20197;上述纯度特征被分离。
方法:

                    定量?#27835;?
                FW      量       摩尔       当量
4-氟?#20132;?#20057;酸(1) 154     5.0kg    32.47mol   1.0eq.
DMF             73.1    48ml     0.65mol    0.02eq.
SOCl2           119     2.84L    38.96mol   1.2eq.
Weinreb胺-HCl   97.5    4.75kg   48.70mol   1.5eq.
NaOH            4.0M    32.47L   129.87mol  4.0eq.
甲苯            -        49.19L  -          -
盐水            -        64.92L  -          -
配备有回流冷凝管和基底洗涤器的100L提取器中装入甲苯(49.2L,KF≤100ppm)和4-氟?#20132;?#20057;酸(1)(5.0kg)。将溶液加热至70℃。一旦达到70℃,即加入DMF(48mL,KF≤150ppm),经3小时缓慢加入亚硫酰氯(2.8L)。
亚硫酰氯加入的同时料温下降。典型的温度变化范围从6-10℃。
当所有的亚硫酰氯加入并且放气结束时(典型地在加入完成后30分钟),取等?#36136;?#26679;的反应物淬灭在过量?#29366;?#20013;以作为?#29366;?#37231;进行HPLC?#27835;觥?
当酸1处于<0.5LCAP时反应完成。
接?#29275;?#23558;反应冷却至5-10℃。在此时将Weinreb胺-HCl(4.75kg)加入到反应物中。在此时开始缓慢加入NaOH(32.5L)。碱加入的速率要保持反应物温度处于10℃或低于10℃,典型的加入时间为3小时。一旦加入完成,取等?#36136;?#26679;反应物在MeOH中淬灭,通过HPLC?#27835;?#20197;检查酰氯的完全消耗。
应当看到酰氯的完全消耗(在淬灭后以甲基酯的形式)。如果还有酰氯存在可以加入另外的碱。
在5℃和室温之间分离两相溶液,有机相用15wt.%NaCl(aq)(2×32.5L)洗涤。
有机相典型的测定产率为96%。
有机相被浓缩为50wt.%的溶液(典型的KF≤500ppm)。
步骤2:1-(4-氟?#20132;?丁-3-烯-2-酮(3):
概述:

该反应对Grignard试剂的质量和淬灭方法非常敏感,主要副产物已经被鉴定出(A,B,C),如上文所示。当浓缩为油状物时产物不稳定,在溶液中具有?#26800;?#30340;稳定性。最终的甲苯溶液应当保持冷却,没有?#26144;?#32780;在下一步使用。
方法:

                       FW      量     摩尔      当量
Weinreb酰胺(2)         197.2   157.2g 0.800mol  1.0eq.
在THF中的乙烯基氯化    1.6M    700mL  1.12mol   1.4eq.

Ac2O(密度1.082g/mL)    102     151mL  1.60mol   2.0eq.
NH4Cl(2.5wt%水溶液)   -       1.29L  -         -
甲苯(密度0.865g/mL)    -       1.54L  -         -
在配备有加料漏斗的3L圆底烧瓶中装入为61%wt甲苯溶液的Weinreb酰胺2(262g总质量;157.2g 2,105g甲苯)。通过加入1.32L甲苯(溶液中的KF<150ppm)将该溶?#21512;?#37322;为0.5M酰胺2的甲苯溶液。将该溶液冷却至-30℃,缓慢加入乙烯基氯化镁。
在加入乙烯基氯化镁期间,料温度保持在-30℃。
典型的加入时间为60分钟左右。
在乙烯基Grignard加入完成后,使反应在-30℃陈化60分钟。在60分?#26144;?#21270;后通过HPLC检查反应。
然后将乙酸酐(151mL)缓慢加入到反应中。
在此加入期间反应物温度保持在-30℃以避免杂质。典型的时间为30分钟。在加料终点?#27835;?#21453;应,当与产物比较时,典型地显示约0.5%LCAP的杂质B。
在单独的5L 3-颈圆底烧瓶中将2.5wt%的NH4Cl在水中(1.29L)的溶液冷却至10℃。将在-30℃的反应物用导管导入剧烈搅拌下的氯化铵溶液中。
反应物的最终温度典型地在12-13℃左右。
当反应物达到环境温度时,将水层和有机层分开。然后将有机层用水(1.3L)洗涤。有机层用MgSO4粉末(~100-200g)?#31245;?#30452;至该溶液的KF达到或低于1000ppm。滤除固体,用?#31245;?#30340;MeCN(4×50mL)洗涤得到产物在THF/MeCN/甲苯(~2.0L,KF~970ppm,1.80kg,7.29wt%,131g的3,100%产率)中的溶液,?#33519;?#22312;下一步使用。
杂质峰外形显示1.5LCAP的杂质B和9.1LCAP的杂质C。
步骤3:TES二烯基醚

原料         FW        量       毫摩尔   当量
乙烯基酮3    164.18    6.62g    40.3     1.0
TESCl        150.73    9.72g    64.5     1.6
DIPEA    129.25     8.34g    64.5    1.6
MeCN                18mL
NH4Cl(2.0wt%aq)    70mL
甲苯                100mL
方法:
在室温下向从步骤2获得的90.8g7.29wt%烯酮3在THF/MeCN/甲苯中的溶液中加入更?#31245;?#30340;MeCN(18mL)和iPr2Net。然后保持在室温缓慢加入TESCl。将溶液在室温下搅拌直至LC显示完全转化(~16小时)。
将反应用2wt%aq NH4Cl(70mL)淬灭。分离有机层,用水(70mL)洗涤。然后浓缩,用甲苯冲洗至~37wt%,KF~200ppm。测定产?#21097;?.64g,77%。NMR显示E-异构体<5%。
步骤4:二-(-)-薄荷基延胡索酸酯

原料                 FW        d/conc  量           毫摩尔  当量
富马酰氯             152.96    1.412   80.5g(95%)  0.50    1.0
(1R,2S,5R)-(-)-    156.27            157.8g       1.01    2.02
薄荷醇
i-Pr2NEt             129.25    0.742   191mL        1.10    2.20
DMAP                 122.17            3.05g        0.025   0.05
甲苯                                   600mL
1.0N HCl                               110mL        0.11    0.22
NaCl                                   60g
方法:
向3-颈烧瓶中装入甲苯(500mL)和(-)-薄荷醇(157.8g)。将该溶液冷却至20℃,用80ml甲苯冲洗加入富马酰氯(80.5g95%)(没有观察到放热)。在-20℃下用20ml甲苯冲洗经30min加入i-Pr2NEt(191mL)(冒烟)。此后立刻加入DMAP。然后经~60min使黑色的浆液升温至21℃得到黑色溶液,通过HPLC显示完全转化。
在室温下,温和的放热导致温度升高至~30℃。在升温至室温之前,需要在-20至0℃陈化1-2小时。
加入600ml 3%NaCl水溶液。将水层(~800mL)分离弃去,有机层用含有5wt%NaCl的800ml 0.15N HCl水溶?#21512;?#28068;。黑色的有机层(~800mL,710g)显示93%的测定产率(182g,0.464mol产物在98LCAP中),浓缩至378g(48wt%),在Diels-Alder反应中?#33519;?#20351;用。1H NMR显示没有可检测的薄荷醇。
步骤5:Diels-Alder

原料            FW          量        毫摩尔    当量
二烯            4278.44     8.64g     31        1.0
二-(-)-薄荷基富 392.57      14.6g     37.2      1.2
马酸酯5
二?#19968;?#27695;化铝    1.8M/tol    29.3ml    52.7      1.7
盐酸            3.0N        52.7ml    158.1     5.1
盐酸            1.0N        100ml     100       3.2
NaOH            0.5N        50ml      25        0.81
方法:
将二烯4(23.4g,37wt%)的甲苯溶液与富马酸二薄荷基酯5(30.4g,48wt%)混合,并冷却至0℃。经45分钟加入二?#19968;?#27695;化铝在甲苯中的溶液(1.8M,29.3mL),保?#27835;?#24230;在5℃以下(加料放热)。将深橙色溶液在0℃陈化18h(~90%转化),然后在21℃陈化6h,此时转化率达到>95%。
如果所需的转化率未实现,在反应的任何时候可以加入更多的路易斯酸(如果需要和富马酸二薄荷基酯)。
在>60min用3N HCl(8mL)水溶液将反应混合物小心地淬灭,同时保?#27835;?#24230;在15-25℃。
非常缓慢地加入这第一份HCl而没有任何爆发是重要的。尽管反应物对加热不是非常敏感的,在加入HCl时快速放出气体和泡沫状物可能导致反应物损失?#25233;?#30340;外流。泡沫状物需要非常密?#26800;?#35266;察。
将残余的HCl(3N,44.7mL)缓慢加入,同时保?#27835;?#24230;在15-25℃,将得到的混合物在室温下陈化30min。除去水层,有机层用1N HCl(2×50mL)水溶液和0.5N NaOH(5OmL)水溶?#21512;?#28068;。所得甲苯溶液在下一步?#33519;?#20351;用。
存在的二烯(<5%)的任何E-异构体不参加Diels-Alder反应。
在后处理期间在有机层可以形成小?#23458;?#20445;护的产物7。
步骤6?#21644;?#20445;护和差向异构化

原料            FW        量      毫摩尔      当量
环?#21512;?         671.01            31          1.0
乙腈                      211ml
6.0N HCl水溶液            6.2ml   37.3        1.2
方法:
将从步骤5得到的甲苯溶?#21495;?#32553;以除去所有的溶剂,用乙腈冲洗,得到210ml乙腈浆液。加入6N HCl(6.2mL)水溶液。将浆液在室温下搅拌~2小时,此时HPLC显示反应完成。
?#21387;?#28919;基化最初得到2,3-顺式和2,3-反式酮的混合物,其在所需的7结晶驱动下异构化主要得到反式。
在陈化后,过滤,随后经3×51.4ml(3.5体积)乙腈浆?#21512;?#28068;,在60℃真空?#31245;?#36807;夜得到白色固体(15.3g,98.6wt%,87%产率)。
实施例2-酮还原为化合物A
步骤1.酮还原为三醇

原料                FW     量        体积    毫摩    当量
                                             尔
酮1                 556.7  57.25kg           12.57   1
                           (96.5wt
                           %)
Li(t-BuO)3AlH(1.0M                   18.9L   18.86   1.5
THF)
THF                (KF=74.5         25L
                   ppm)
LiAlH4             (2.3M             7.11L   16.34   1.3
                   THF)
HCl                (50%v/v,        29.5L   177     14.1
                   6.0N)
HCl                (conc.,          8.9L    106.8   8.5
                   12N)
庚烷                                 35L
NaOH               (10.0N)           14L     140     11.1
乙酸乙酯                             2×39
                                     L
2,4,6-三甲基吡啶 121.18  0.064     2x      2×0.25 0.04
                           kg        0.035L原为三醇(剩下<0.5%所需的二醇1b),>3小时。
冷却反应物至~0℃,反向缓慢淬灭到6.0N HCl(23.5L)中,同时保?#27835;?#24230;<40℃。使用2L THF洗涤反应容器。小心!显著放出H2,整体上发生放热。如果放置应当形成两个澄清的层。浓缩淬灭的溶液至~30L(4.3V)(在此时水开始冷凝)。
加入庚烷(35L),随后加入6.0L 6.0N HCl和8.9L 12.0N HCl以溶解碎?#30142;恪?#20998;离并保持水层(~40L)(有机层~43L),确定保持任何碎屑在水层(<250mL)。?#27835;?#27599;个层以辨明薄荷醇分布,其显示在水溶液中<2%的残余。将水层用1L水洗涤重新装入提取器。用~14L 10N NaOH滴定至pH~1.5-2,同时保?#27835;?#24230;<30℃(首先加入12L,随后每份加入0.5L;在加入13L后pH为~0;需要花?#36873;?0-15min使pH计给出稳定读数)。
加入39L EtOAc,剧烈搅拌30分钟。确定pH为~1.5-2,另外加入每份250ml的10N NaOH或浓HCl以调节pH。放置1-2小时使乳化层破乳。分离并保留水层(50L),其显示有~14%产物残余。?#26576;?#26377;机物(41L),随后加入三甲基吡啶(35mL)以调节pH~4-4.5。用39L EtOAc(这次沉淀得更快)再萃取一次。水层应当显示~2%产物残余,并弃去。
pH-0.4将导致三醇缓慢分解,可能变为乙酸酯~0.1%/h。至1.8-2.0的更高pH?#26723;?#19977;醇的水溶解度,但是太高的pH导致凝胶形成(Al(OH)3?)。三醇在EtOAc中的溶液在室温下在pH 1.4-5和在45℃稳定(8天)。
浓缩合并的有机层,用EtOAc冲洗至~9L,KF<1000ppm。用3LMeCN洗涤?#26576;?#31649;线内的滤液。预期产?#21097;?.91kg反式-三醇(91%Y),3.02kg总三醇(反式/顺式~25)。得到的溶液在室温下稳定>9天,在50℃稳定>4天。
步骤2:磺酰化

原料             FW        质量         体积       摩尔     当量
三醇2            254.30    4.34kg                  17.1     1.0
nPrSO2Cl         142.6     6.59kg       5.18L      46.2     2.7
三甲基吡啶       121.18    6.01kg       6.55L      49.6     2.9
MeCN                                    22L
HCl(1.0N)                               21.6L      21.6     1.26
EtOAc                                   14L
NaCl 10%水溶液                         38L
HCl(50%v/v)                            0.50L      3        0.018
NaOH(1.0N)                              30L        30       1.75
NaCl 6%水溶液                          20L
方法
向100L提取器中加入三醇溶液(含有4.34kg活性三醇+0.23kg其它三醇和~8.7L EtOAc+4L MeCN,KF~2000ppm,当量10mol%的H2O)、MeCN(14L)和n-PrSO2Cl。将溶液冷却至15℃,一次加入三甲基吡啶。施加冷却保持反应温度在18-21℃。在30分钟之内形成浆液。
在2小时标记后,通过每小时的LC监测反应,直至没有原料,残留的单-磺酸酯2a+b<2.5%(典型地4-6小时)。使反应进行更长时间导致更多的三-磺酸酯C的形成。
在230min后(2a+b:120min-14.4A%,180min-4.6A%,210min-1.4A%,非SM相关的峰-三甲基吡啶,EtOAc,n-PrSO2Cl-是不积分的),用1NHCl(21.6L)淬灭反应,再加入14L EtOAc。淬灭轻微吸热至~15℃,然后?#21482;?#21040;~18℃。分离底?#20811;?#23618;(~34L)。用10%NaCl(38L)和50%v/vHCl(6.0N,0.50L)混合洗涤有机层以除去任何残余的三甲基吡啶。分离底?#20811;?#28342;液层(~41L),将NaOH(1N,3OL,除去PrSO2Cl)加入到有机层,同时保?#27835;?#24230;<27℃。搅拌15min,使各层静止。分离水溶液层(~36L),用6%NaCl(20L)洗涤有机层,其显?#38745;?#30041;的n-PrSO2Cl<2mol%,分离水溶液层(~24L),将收集的有机层(25.6kg)用1L EtOAc洗涤收集,并测定产率(6.80kg 3,85%)。
然后浓缩为油状物,用20L环?#21644;?#20914;洗为油状物,然后用30LCH2Cl2冲洗为~10L(在使用15L CH2Cl2后,通过管线过滤器将该溶液转移到新的烧瓶中,然后继续蒸馏),此时通过LC KF应当<250ppm,EtOAc<8mol%。该溶液用于下一步反应。
步骤3:?#21069;?#37231;的制备

原料       FW        质量      体积     摩尔      当量
(S)-BTBA   258.16    8.00kg              31.0     1.0
CCl3CN     144.4     4.92kg    3.42L     34.07    1.1
DBU        152.24              92.2ml    0.62     0.02
环?#21644;?nbsp;                        42.4L
CH2Cl2                          28.6L
方法:
向含有27L 4∶1环?#21644;?CH2Cl2混合物的100升烧瓶中加入为固体的8.0Kg(S)-BTBA,烧瓶的侧面用另外的10.3L 4∶1环?#21644;?CH2Cl2混合物洗涤。向得到的浆液中加入4.92Kg(3.42升)三氯乙腈,随后加入92.2ml DBU。将反应混合物在室温下陈化5.5h,?#27835;?#21453;应的完成。
然后将反应混合物转移到100升提取器中,用环?#21644;?#27927;涤反应烧瓶。混合物用27升水洗涤,然后用27升盐水洗涤。然后将有机层通过Solkafloe?#35752;?#36807;滤,在减压下共沸蒸馏(24mmHg,内温<35℃),最终体积~15升,kf<200。测定产?#21097;?2.00Kg(96.2%)。
步骤4?#22909;?#21270;

原料            FW        质量        体积    摩尔    当量
醇3             466.58    6.73kg              14.4    1.0
?#21069;?#37231;4         402.55    9.33kg活性          23.2    1.6
HBF4(54wt%在   87.8                  0.558L  4.09    0.28
Et2O中)
环?#21644;?nbsp;                               ~10L
CH2Cl2                                ~9L
NaOH(2.0N)                            16L     32      2.2
IPA                                   125L
方法:
将环己醇3的CH2Cl2溶液(含有6.73kg活性3+~0.78kg相关的其它醇和~6L CH2Cl2,KF<250ppm,当量<1.2mol%H2O)加入100L提取器中。加入?#21069;?#37231;溶液(~850g/L在环?#21644;?#20013;,~11L,含有~2L环?#21644;?,随后加入另外的环?#21644;?8.0L)。由于3析出油使?#27809;?#21512;物变?#27809;?#27978;。加入另外的CH2Cl2(2L)以溶解油状物。冷却至-17℃(在-0℃析出油),加入更多的CH2Cl2(1.3L)以溶解油状物。在此时KF应当<110ppm(<1.5mol%水)。一次加入0.17当量的HBF4(0.339L),导致温度上升至-16℃。将轻微混浊的混合物在-16℃陈化。在~40min后变得澄清,浆液开始形成和变稠,反应产生难以溶解的三氯乙酰胺A。
在-16℃陈化18小时后,LC?#27835;?#25581;示浓度~82%,5/5a的比率为~6。为稍微再提高转化?#21097;?#20877;加入0.11当量的HBF4(0.219L),随后再在-16℃陈化4小时。然后将反应升温至5℃,陈化1h,之后用NaOH(2N,16L)淬灭。放热使温度升至18℃。在室温下陈化~15min后,使各层静止。分离底?#20811;?#23618;(~18L),有机层用18L水洗涤。收集混浊的底部有机层(5的测定产?#21097;骸?4%),浓缩为~20L,用IPA(90L)冲洗,同时保持反应物温度在~40℃,和体积在~50-60L以保证产物结晶时的搅拌。最终体积达到~70L,将稠厚的浆液在室温下陈化直至母?#21512;?#31034;<11g/L损失(5/5a<0.55)。然后过滤产物,用IPA(35L)洗涤和?#31245;鎩?.07kg,98A%,96wt%,6.82kg校正的,67%产率。
步骤5:用烯丙基胺环合

原料              FW        质量     体积      摩尔    当量
双-丙基磺酸酯5    706.73    6.79kg             9.61    1.0
烯丙基胺          57.09     2.85kg    3.74L    48.0    5.0
IPA                                   27.0L
水                                    43.0L
方法
在反应容器中加入IPA(27L),烯丙基胺(3.74L,50.0摩尔)和双-丙基磺酸酯(6.79kg,9.61摩尔)。
在室温下,混合物为非常稠厚的(糊状的)混合物,难以搅拌,在加热时反应混合物被松动,在+55-60℃变成完全均匀的。要指出的是烯丙基胺在+53℃沸腾。
将混合物加热至+75-80℃4小时,冷却至+40℃,进一步冷却至室温。
没有晶?#22336;?#24212;物也可以结晶,但是提供晶种得到更一致的结果。
将反应物陈化30min,在两小时内加入其余的水(29.5L)。过滤,用65/35 H2O/IPA(12L)洗涤。产物在氮气流下在+40℃?#31245;?4小时得到4.9Kg产物(95%产率)。
步骤6?#21644;?#20445;护

原料                FW        质量    体积         摩尔    当量
烯丙基-保护的吡咯烷 515.5     5.16kg               10.0    1.0
THF                                   25.8L
硫代水杨酸          154.2     1.62kg               10.5    1.05
Pd2(dba)3           915.7     46.0g                0.005   0.005
Dppb                426.5     43.0g                0.01    0.01
MTBE                                  41.0L
NaOH                                  25.8L(1N)    25.8
水                                    46.0L
AcOH                60.05     660g    629ml        11.0    1.1
方法
在反应容器中放入THF(25.8L)、用烯丙基胺保护的吡咯烷(5.16Kg,10.0摩尔)和硫代水杨酸(1.62Kg,10.5摩尔)。对反应混合物脱气,在氮气氛下加入dppb(4.3g,0.01mol),随后加入Pd2(dba)3(4.6g,0.005mol)。将混合物在+40℃搅拌4小时,冷却至室温,反相加入到搅拌中的由MTBE(41L)和1N NaOH水溶液(25.8L)形成的两相混合物中。分离各层,用水(2×23L)洗涤有机层。随着MTBE(管线过滤w/1m)恒定总体积大约45L的输送以?#26723;蚄F为小于5000ppm,在真空下浓缩有机溶液。
在蒸馏的终点THF≤10vol%。
将混合物(大约8-10L MTBE/Kg)加热至大约+50℃,加入乙酸(10Vol%,62.9mL),对反应物接入晶种(0.1wt%,5g)以引发结晶。在+50℃陈化30分钟,在+50℃经大约1h加入剩余的乙酸(535.5mL)。
所述的盐结晶为相当稠厚的浆液但是保持是可搅拌的。其在陈化时松动。或者可以加入乙酸为MTBE溶液(大约1M)。
在+50℃陈化2h后,将反应物冷却至室温,再陈化2小时,过滤,用MTBE(8L)洗涤,在真空下在+40℃?#31245;?4h得到5.14Kg产物(96%产率)。Pd大约为25ppm。
步骤7:化合物A的制备

原料           FW       质量    体积    摩尔     当量
乙酸盐         535.5    7.36kg          13.74    1.0
1,3-环戊二酮  98.10    1.48kg          15.12    1.1
IPA                             30L
水                              36
在100升烧瓶中加入IPA(26L)。向其中加入乙酸盐(7.5Kg),随后加入1,3-环戊二酮(1.51Kg)。烧瓶的侧面用IPA(4L)洗涤,将混合物加热至+75℃ 1h,此时显示反应完成。然后向反应混合物中加入1/3体积水(10L)保?#27835;?#24230;为+60℃。对反应物接入晶种(2.00g,0.02wt%)以引发结晶。在50-60℃陈化30分钟后,将混合物冷却至40℃。经1.25h加入剩余的水(26L),将浆液在室温下陈化12小时。过滤反应物,用2床体积的2∶1水/EPA洗涤湿滤饼,然后用1床体积的水洗涤,在真空/N2吹扫下?#31245;?#36807;夜。将得到的湿滤饼转移到真空箱中,进一步在真空下在45℃?#31245;錚?#20276;随氮气吹扫24小时,得到7.45Kg API(98%产率)。

关于本文
本文标题:制备氢化异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的方法.pdf
链接地址:http://www.pqiex.tw/p-5796371.html
关于我们 - 网站声明 - 网?#38236;?#22270; - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
平码五不中公式规律 上证指数就是大盘指数吗 有极速快3的网站平台 广东11选5中奖金额 股票涨跌怎么形成 甘肃11选5前三组选 河南快赢481走势图最近30期 喜辽宁十一选五走势图 手机投注 玩pk10有真正赚的人吗 中国股票