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吲哚和苯并咪唑衍生物.pdf

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吲哚 苯并咪唑 衍生物
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摘要
申请专利号:

CN200580040274.2

申请日:

2005.10.14

公开号:

CN101233115A

公开日:

2008.07.30

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 235/14公开日:20080730|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D235/14; C07D403/06; C07D401/12; C07D209/14; C07D403/14 主分类号: C07D235/14
申请人: 诺华疫苗和诊断公司
发明人: R·S·博埃斯; 夏 奕; 郭洪燕; K·G·?#35834;?#35946;尔; A·O·沃尔特; 王为波
地址: 美国加利福尼亚州
优?#28909;ǎ?/td> 2004.10.19 US 60/620,385
专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 范 征
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法律状态
申请(专利)号:

CN200580040274.2

授权公告号:

||||||

法律状态公告日:

2011.02.02|||2008.09.24|||2008.07.30

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明涉及新型吲哚和苯并咪唑化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药,含有所述新型化合物及药学上可接受的载体的组合物,所述新型化合物的应用。本发明化合物如通式所示。

权利要求书

权利要求书
1.  一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药:

其中:
W是=CH-或=N-;
R1选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧基酯、芳基和任选用羟基或卤素取代的烷基;
R2选自氢、任选取代的烷基和芳基;
R3是-X-A,其中A选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基,所有这些基团可以用独立选自以下的1-4个取代基任选取代?#21644;?#22522;、取代的烷基、酰氨基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、酰基、羧基、羧基酯、氧代(除了作为取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基)、卤素、羟基和硝基;
X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2NR-,其中R是氢或烷基,当X是-C(O)-时,A还选自氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
R4选自氢、羟基、酰基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基;
或者R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
或者当R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子不一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团时,则R3和R4与和其结合的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
R5是-L-A1,其中L选自任选用羟基、卤素和酰氨基取代的C1-C2直链亚烷基和-S(O)r-,其中r是1或2;
A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基;
各R6独立选自酰基、酰氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、羟基、硝基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基;
p等于0、1、2或3;
前提是当W是=N-,A1是取代的苯基时,所述取代的苯基不包含式-Q-NR7R8所示的邻位取代基,其中Q是键、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基,R7和R8独立为用选自以下的1-3个取代基任选取代的C1-C8烷基或C1-C8环烷基:羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基,或者R7和R8与和它们结合的氮原子相连形成任选取代的3-7元杂环基或任选取代的3-7元杂芳基。

2.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物如式IA所示:

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和p如上所定义。

3.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物如式IB所示:

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和p如上所定义。

4.  一种式IC所示化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:

其中
W是=CH-或=N-;
p等于0、1、2或3;
R9是烷基或取代的烷基;
R11是-X1-A2,其中X1是-C(O)-,A2选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;
R12选自氢、-亚烷基-氨基、-亚烷基-取代的氨基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-取代的芳基、-亚烷基-杂芳基和-亚烷基-取代的杂芳基;
或者R9和R12与和R9相连的碳原子以及和R12相连的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
或者当R9和R12与和R9相连的碳原子以及和R12相连的氮原子不一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团时,则R11和R12与和其结合的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
R13是-L1-A3,其中L1选自C1-C2直链亚烷基或-S(O)r-,其中r是1或2,A3选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;
各R14独立选自卤素、C2-C3炔基、C2-C3烯基、C1-C5烷基、C1-C3烷氧基和苯基;
前提是当W是=N-,A1是取代的苯基时,所述取代的苯基不包含式-Q-NR7R8所示的邻位取代基,其中Q是键、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基,R7和R8独立为用选自以下的1-3个取代基任选取代的C1-C8烷基或C1-C8环烷基:羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基,或者R7和R8与和它们结合的氮原子相连形成任选取代的3-7元杂环基或任选取代的3-7元杂芳基。

5.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R1是烷基或芳基。

6.  如权利要求5所述的化合物,其特征在于,R1选自?#19968;?#24322;丙基、叔丁基和苯基。

7.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2是氢或甲基。

8.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,X是-C(O)-,A是用选自卤素、烷基、酰氨基、硝基、羟基的取代基任选取代的芳基或杂芳基。

9.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R3选自:(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)羰基;(5-甲基咪唑-4-基)羰基;(二甲基氨基)甲基羰基;(萘-2-基)羰基;(吡啶-3-基)羰基;(吡啶-4-基)羰基;1,5-二甲基吡唑-3-基羰基;1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-基羰基;1-甲基-5-氯吡唑-4-基羰基;2-(2-氨基?#19968;?#37232;氨基)-4-甲基苯甲酰基;2,4-二氟苯甲酰基;2,4-二甲基噻唑-5-基羰基;2,6-二氟苯甲酰基;2-氨基?#19968;?#32688;基;2-氨基噻唑-4-基羰基;2-氯苯甲酰基;2-氯吡啶-5-基羰基;2-氟苯甲酰基;2-甲氧基苯甲酰基;2-甲基吡啶-5-基羰基;3,4-二氯苯甲酰基;3,4-二甲基苯甲酰基;3-氯苯甲酰基;3-氟-4-甲基苯甲酰基;3-羟基吡啶-4-基羰基;4-氨基吡啶-3-基羰基;4-溴苯甲酰基;4-氯苯甲酰基;4-氯吡啶-3-基羰基;4-二甲基氨基苯甲酰基;4-羟基苯甲酰基;4-羟基吡啶-3-基羰基;4-甲氧基苯甲酰基;4-甲基-2-(氨基?#19968;?#32688;基氨基)苯甲酰基;4-甲基苯甲酰基;4-甲基异噁唑-3-基羰基;4-甲基吡啶-3-基羰基;4-吗啉-N-基吡啶-3-基羰基;4-硝基苯甲酰基;4-叔丁基苯甲酰基;4-三氟甲基苯甲酰基;4-三氟甲基吡啶-3-基羰基;5-氯吡啶-3-基羰基;5-甲基吡唑-3-基羰基;6-氯吡啶-3-基羰基;苯甲酰基;?#33459;?#22522;羰基;呋喃-3-基羰基;异噁唑-3-基羰基;苯基磺酰基;哌啶-4-基羰基;吡嗪-2-基羰基;哒嗪-3-基羰基;哒嗪-4-基羰基;四氢呋喃-2-基羰基;四氢呋喃-3-基羰基和噻唑-4-基羰基。

10.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R3选自:



11.  如权利要求9所述的化合物,其特征在于,R3选自:2-氨基?#19968;?#32688;基;4-甲基-2-(氨基?#19968;?#32688;基氨基)苯甲酰基;(萘-2-基)羰基;(吡啶-3-基)羰基;(吡啶-4-基)羰基;2-(2-氨基?#19968;?#37232;氨基)-4-甲基苯甲酰基;2,4-二氟苯甲酰基;2,6-二氟苯甲酰基;2-氟苯甲酰基;3,4-二甲基苯甲酰基;3-氟-4-甲基苯甲酰基;4-溴苯甲酰基;4-氯苯甲酰基;4-羟基苯甲酰基;4-甲基苯甲酰基;4-硝基苯甲酰基和苯甲酰基。

12.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子一起形?#31245;?#29615;基或取代的杂环基。

13.  如权利要求12所述的化合物,其特征在于,所述取代的杂环基是3-羟基-吡咯烷基。

14.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R3和R4与和其相连的氮原子连接形成取代的杂环基。

15.  如权利要求14所述的化合物,其特征在于,所述杂环基是2-氨基?#19968;?5-甲基-8-氧代-7H-喹唑啉-1-基。

16.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R4选自氢、烷基和取代的烷基。

17.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R4选自氢;(氨基甲基羰基)氨基?#19968;?,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基;2,2-二甲基-3-二甲基氨基丙基;2-氨基?#19968;?-羟基?#19968;?3-氨基丙基;2-羟基吡啶-4-基甲基;2-羟基吡啶-5-基甲基;3-(1-氰基脲)丙基;3-(苄基氨基)丙基;3-(?#33539;?#22522;氨基)丙基;3-(?#33459;?#22522;甲基氨基)丙基;3-(二?#19968;?#27688;基)丙基;3-(异丙基氨基)丙基;3-(苯基羰氧基)丙基;3-[(3-三氟甲基吡啶-6-基)氨基]丙基;3-[(5-吡啶-3-氧基吲唑-3-基)甲基氨基]丙基;3-[(6-氟吲唑-3-基)甲基氨基]丙基;3-[(氨基甲基-羰基)氨基]丙基;3-[5-氰基吡啶-2-基]丙基;3-{[5-(吡啶-3-氧基)吲唑-3-基]甲基氨基}丙基;3-氨基-3-(氨基羰基-甲基)丙基;3-氨基丙基;3-羟基丙基;3-甲基磺酰基氨基丙基;3-脲丙基;4-甲基苄基;5-甲氧基吲唑-3-基甲基;苄基;哌啶-3-基甲基;哌啶-4-基和吡咯烷-2-基甲基。

18.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R4选自:


19.  如权利要求16所述的化合物,其特征在于,R4选自氢;3-(1-氰基脲)丙基;3-(苄基氨基)丙基;3-(?#33539;?#22522;氨基)丙基;3-(?#33459;?#22522;甲基氨基)丙基;3-(二?#19968;?#27688;基)丙基;3-(异丙基氨基)丙基;3-氨基丙基;3-脲丙基;4-甲基苄基和咪唑-4-基甲基。

20.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,L是-SO2-或-CH2-,A1是任选取代的芳基。

21.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R5选自2,4-二氟苄基;2-甲基苄基;3-(甲基酰氨基)苄基;3,5-二氟苄基;3-氯苄基;3-氟苄基;3-羟基苄基;3-甲基苄基;4-氯苄基;4-甲基苄基;苄基和噻唑-4-基甲基。

22.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R5选自3-(甲基酰氨基)苄基;3,5-二氟苄基;3-氯苄基;3-氟苄基;3-羟基苄基;4-氯苄基和苄基。

23.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,p是1。

24.  如权利要求23所述的化合物,其特征在于,R6选自炔丙基;溴;-CF3;氯;?#19968;?#20057;炔基?#29615;?#30002;氧基;甲基;苯基和乙烯基。

25.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R6选自溴;氯;?#19968;?#30002;氧基;甲基;炔丙基;乙烯基?#29615;?#21644;苯基。

26.  如权利要求1所述的化合物,其特征在于,p是0。

27.  一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药:
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-氯苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(4-氯苄基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-溴苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-?#19968;?1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[5-?#19968;?1-(3-羟基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[5-?#19968;?1-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-1-[(1R)-1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-1-(4-甲基苄基)-β-丙氨酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
2-(β-丙氨酰氨基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
(3R,5R)-5-[1-(3-羟基苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(4-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-醇;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
2-(2-氨基?#19968;?-3-[(1R)-1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮;
N-(3-氨基丙基)-3-氟-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-2,4-二氟-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3,4-二甲基苯甲酰胺;
N-((1R)-1-{1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-N-(3-氨基丙基)-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-2,6-二氟-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-2-氟-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[5-溴-1-(3-氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-硝基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}烟酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}异烟酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-萘甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2,2-二甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-羟基苯甲酰胺;
N-[3-(苄基氨基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-{3-[(?#33459;?#22522;甲基)氨基]丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺;
N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(异丙基氨基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二?#19968;?#27688;基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(?#33539;?#22522;氨基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[5-溴-1-(3,5-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-(3-氨基丙基)-N-{1-[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺;
N-{3-[(氨基羰基)(氰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-{3-[(氨基羰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺;
N-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲酰胺。

28.  一种药物组合物,其含有治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。

29.  如权利要求28所述的组合物,其特征在于,还含有至少一种用于治疗癌症的其它药物。

30.  如权利要求29所述的组合物,其特征在于,所述用于治疗癌症的其它药物选自:伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢?#31471;帷?#21345;铂、顺铂、多西他赛、紫?#21363;肌?#29305;杂西他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。

31.  一种治疗哺乳动物患者中至少部分由KSP介导的疾病的方法,其包括给予需要这种治疗的哺乳动物患者治疗有效量的权利要求28所述的组合物。

32.  如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述疾病是细胞增殖性疾病。

33.  如权利要求32所述的方法,其特征在于,所述细胞增殖性疾病?#21069;?#30151;。

34.  如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述癌症选自肺和支气管;前列腺;乳腺;胰腺;结肠和直肠;甲状腺;?#31119;?#32925;和?#25991;?#32966;管;肾和肾盂;膀胱;子宫体;子宫颈;卵巢;多发性骨髓瘤;食道?#24739;斃运?#32454;胞性白血病;慢?#36816;?#32454;胞性白血病;淋巴细胞性白血病;髓细胞性白血病;脑;口腔和?#21097;?#21897;;小肠?#29615;?#20309;杰金淋巴瘤;黑色素瘤;和绒毛状结肠腺瘤。

35.  如权利要求34所述的方法,其特征在于,还包括给予哺乳动物患者一种用于治疗癌症的其它药物。

36.  如权利要求35所述的组合物,其特征在于,所述用于治疗癌症的其它药物选自:伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢?#31471;帷?#21345;铂、顺铂、多西他赛、紫?#21363;肌?#29305;杂西他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。

37.  一种抑制哺乳动物患者中的KSP驱动蛋白的方法,其中所述方法包括给予患者有效抑制KSP量的权利要求1所述化合物。

38.  权利要求28所述组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

说明书

说明书吲哚和苯并咪唑衍生物
按照35 U.S.C.§119(e),本申请要求2004年10月19日提交的美国临时申请号60/620,385的优?#28909;ǎ?#35813;申请全文纳入本文作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及取代的吲哚和苯并咪唑化合物及其药学上可接受的盐、酯、异构体、异构体的混合物、衍生物和前药,这些化合物与药学上可接受的载体(构成)的组合物以及这些化合物的应用。
技术状态
驱动蛋?#36164;?#21033;用腺苷三磷酸来结合微管并产生机械力的发动蛋白。驱动蛋白的特征在于具有约350个氨基酸残基的运动结构域(motor domain)。已经解析了几种驱动蛋白的晶体结构。
目前已鉴定了约100种驱动蛋白相关蛋白质(KRP)。驱动蛋白参与各种细胞生物学过程,包括转运细胞器和囊泡以及维持内质网。几种KRP?#33519;?#19982;有丝分裂纺锤体的微管或与染色体相互作用,显示在细胞周期的有丝分裂阶段起至关重要的作用。这些有丝分裂KRP是开发癌症治疗剂特别?#34892;?#36259;的。
驱动蛋白纺锤体蛋白质(KSP)(也称为Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是位于有丝分裂纺锤体的几种驱动蛋白样发动蛋白之一,已知其是双极有丝分裂纺锤体的形成和/或起作用所需。
在1995年,用?#33519;?#38024;对KSP的C末端的抗体消除(depletion)KSP显示能抑制有单星微管阵列的处于有丝分裂的HeLa细胞(Blangy等,Cell,83:1159-1169,1995)。认为与KSP同源的bimC和cut7基因中发生突变能导致构巢曲霉(Aspergillusnidulans)(Enos,A.P.和N.R.Morris,Cell,60:1019-1027,1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)(Hagan,L和M.Yanagida,Nature,347:563-566,1990)的中心体不能分离。用能在蛋白质水平上?#26723;蚄SP表达的ATRA(全反式视?#25169;?处理细胞,或用反义寡核苷酸消除KSP显示明显抑制DAN-G胰腺癌细胞生长,表明KSP可能参与ATRA的抗增殖作用(Kaiser,A.等,J Biol.Chem.274,18925-18931,1999)。?#34892;?#36259;的是,爪蟾(Xenopus laevis)Aurora-相关蛋白激酶pEg2显示缔合X1Eg5并使之磷酸化(Giet,R.等,J Biol.Chem.274:15005-15013,1999)。Aurora-相关激酶可能的底物?#21069;?#30151;药物开发特别?#34892;?#36259;的。例如,在结肠癌患者中,Aurora 1和2激酶在蛋白质和RNA水平过度表达并?#19968;?#22240;得到扩增。
“单星素(monastrol)”是第一个细胞可透过的小分子KSP抑制剂,与化疗剂,例如紫杉烷和长春花碱一样,其显示能抑制具有单极纺锤体的细胞,但不影响微管聚合(Mayer,T.U.等,Science,286:971-974,1999)。表型筛选将单星素鉴定为抑制剂,提示该化合物可能用作抗癌症药物开发的先导(化合物)。测定到抑制不是相?#26434;?#33146;苷三磷酸竞争性的,并且可快速逆转(DeBonis,S.等,Biochemistry,42:338-349,2003;Kapoor,T.M.等,J Cell Biol,150:975-988,2000)。
鉴于改善的化疗剂的重要性,需要KSP抑制剂是KSP和KSP-相关蛋白的有效体内抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I所示能调节KSP活性的吲哚和苯并咪唑化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药:

其中:
W是=CH-或=N-;
R1选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧基酯(carboxyl ester)、芳基和任选用羟基或卤素取代的烷基;
R2选自氢、任选取代的烷基和芳基;
R3是-X-A,其中A选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基,所有这些基团可以用独立选自下组的1-4个取代基任选取代?#21644;?#22522;、取代的烷基、酰氨基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;(heterocyclyloxy)、取代的杂?#36153;?#22522;、酰基、羧基、羧基酯、氧代(除了作为取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基)、卤素、羟基和硝基;
X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2NR-,其中R是氢或烷基,当X是-C(O)-时,A还选自氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
R4选自氢、羟基、酰基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基;
或者R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
或者当R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子不一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团时,则R3和R4与和其结合的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
R5是-L-A1,其中L选自任选用羟基、卤素和酰氨基取代的C1-C2直链亚烷基和-S(O)r-(其中r是1或2);
A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基;
各R6独立选自酰基、酰氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、羟基、硝基、巯基(thiol)、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基(arylthio)、取代的芳硫基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基;
p等于0、1、2或3;
前提是当W是=N-,A1是取代的苯基时,所述取代的苯基不包含式-Q-NR7R8所示的邻位取代基,其中Q是键、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基,R7和R8独立为用选自以下的1-3个取代基任选取代的C1-C8烷基或C1-C8环烷基:羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基,或者R7和R8与和它们结合的氮原子相连形成任选取代的3-7元杂环基或任选取代的3-7元杂芳基。
发明详述
A.本发明化合物
如上所述,本发明化合物包括式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药:

其中:
W是=CH-或=N-;
R1选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧基酯、芳基和任选用羟基或卤素取代的烷基;
R2选自氢、任选取代的烷基和芳基;
R3是-X-A,其中A选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基,所有这些基团可以用独立选自以下的1-4个取代基任选取代?#21644;?#22522;、取代的烷基、酰氨基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、酰基、羧基、羧基酯、氧代(除了作为取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基)、卤素、羟基和硝基;
X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2NR-,其中R是氢或烷基,当X是-C(O)-时,A还选自氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
R4选自氢、羟基、酰基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基;
或者R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
或者当R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子不一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团时,则R3和R4与和其结合的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
R5是-L-A1,其中L选自任选用羟基、卤素和酰氨基取代的C1-C2直链亚烷基和-S(O)r-(其中r是1或2);
A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基;
各R6独立选自酰基、酰氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、羟基、硝基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基;
p等于0、1、2或3;
前提是当W是=N-,A1是取代的苯基时,所述取代的苯基不包含式-Q-NR7R8所示的邻位取代基,其中Q是键、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基,且R7和R8独立为用选自以下的1-3个取代基任选取代的C1-C8烷基或C1-C8环烷基:羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基,或者R7和R8与和它们结合的氮原子相连形成任选取代的3-7元杂环基或任选取代的3-7元杂芳基。
在一个实施方案中,本发明涉及式IA所示苯并咪唑化合物:

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和p如上定义。
在另一实施方案中,本发明涉及式IB所示吲哚化合物:

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和p如上定义。
在还有另一实施方案中,本发明涉及式IC所示化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:

其中
W是=CH-或=N-;
p等于0、1、2或3;
R9是烷基或取代的烷基;
R11是-X1-A2,其中X1是-C(O)-,A2选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;
R12选自氢、-亚烷基-氨基、-亚烷基-取代的氨基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-取代的芳基、-亚烷基-杂芳基和-亚烷基-取代的杂芳基;
或者R9和R12与和R9相连的碳原子以及和R12相连的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
或者当R9和R12与和R9相连的碳原子以及和R12相连的氮原子不一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团时,则R11和R12与和其结合的氮原子一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基的基团;
R13是-L1-A3,其中L1选自-S(O)r-(其中r是1或2)或C1-C2直链亚烷基,A3选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;
各R14独立选自卤素、C2-C3炔基、C2-C3烯基、C1-C5烷基、C1-C3烷氧基和苯基;
前提是当W是=N-,A1是取代的苯基时,所述取代的苯基不包含式-Q-NR7R8所示的邻位取代基,其中Q是键、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基,R7和R8独立为用选自以下的1-3个取代基任选取代的C1-C8烷基或C1-C8环烷基:羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基,或者R7和R8与和它们结合的氮原子相连形成任选取代的3-7元杂环基或任选取代的3-7元杂芳基。
在式I、IA、IB和/或IC中,单独或与其它实施方案组合的以下实施方案包括:
1.R1(R9)
在本发明的一些实施方案中,R1是烷基或芳基,或者R1是?#19968;?#24322;丙基、叔丁基或苯基,优选衍生自相应的L-氨基酸。
2.R2
在一些实施方案中,R2是氢或甲基。在一些实施方案中,R2是烷基。
3.R3(R11)
在一些实施方案中,X是-C(O)-,A是用卤素、烷基、酰氨基、硝基或羟基任选取代的芳基或杂芳基。
在其它实施方案中,R3选自:(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)羰基;(5-甲基咪唑-4-基)羰基;(二甲基氨基)甲基羰基;(萘-2-基)羰基;(吡啶-3-基)羰基;(吡啶-4-基)羰基;1,5-二甲基吡唑-3-基羰基;1-甲基-5-三氟甲基吡唑-4-基羰基;1-甲基-5-氯吡唑-4-基羰基;2-(2-氨基?#19968;?#37232;氨基)-4-甲基苯甲酰基;2,4-二氟苯甲酰基;2,4-二甲基噻唑-5-基羰基;2,6-二氟苯甲酰基;2-氨基?#19968;?#32688;基;2-氨基噻唑-4-基羰基;2-氯苯甲酰基;2-氯吡啶-5-基羰基;2-氟苯甲酰基;2-甲氧基苯甲酰基;2-甲基吡啶-5-基羰基;3,4-二氯苯甲酰基;3,4-二甲基苯甲酰基;3-氯苯甲酰基;3-氟-4-甲基苯甲酰基;3-羟基吡啶-4-基羰基;4-氨基吡啶-3-基羰基;4-溴苯甲酰基;4-氯苯甲酰基;4-氯吡啶-3-基羰基;4-二甲基氨基苯甲酰基;4-羟基苯甲酰基;4-羟基吡啶-3-基羰基;4-甲氧基苯甲酰基;4-甲基-2-(氨基?#19968;?#32688;基氨基)苯甲酰基;4-甲基苯甲酰基;4-甲基异噁唑-3-基羰基;4-甲基吡啶-3-基羰基;4-吗啉-N-基吡啶-3-基羰基;4-硝基苯甲酰基;4-叔丁基苯甲酰基;4-三氟甲基苯甲酰基;4-三氟甲基吡啶-3-基羰基;5-氯吡啶-3-基羰基;5-甲基吡唑-3-基羰基;6-氯吡啶-3-基羰基;苯甲酰基;?#33459;?#22522;羰基;呋喃-3-基羰基;异噁唑-3-基羰基;苯基磺酰基;哌啶-4-基羰基;吡嗪-2-基羰基;哒嗪-3-基羰基;哒嗪-4-基羰基;四氢呋喃-2-基羰基;四氢呋喃-3-基羰基和噻唑-4-基羰基。
R3的其它实施方案包括以下部分:

其中-表示连接点。
特别优选的实施方案包括X-A选自:2-氨基?#19968;?#32688;基;4-甲基-2-(氨基?#19968;?#32688;基氨基)苯甲酰基;(萘-2-基)羰基;(吡啶-3-基)羰基;(吡啶-4-基)羰基;2-(2-氨基?#19968;?#37232;氨基)-4-甲基苯甲酰基;2,4-二氟苯甲酰基;2,6-二氟苯甲酰基;2-氟苯甲酰基;3,4-二甲基苯甲酰基;3-氟-4-甲基苯甲酰基;4-溴苯甲酰基;4-氯苯甲酰基;4-羟基苯甲酰基;4-甲基苯甲酰基;4-硝基苯甲酰基和苯甲酰基。
4.R1和R4(R9和R12)
R1和R4与和R1相连的碳原子以及和R4相连的氮原子一起形?#31245;?#29615;基或取代的杂环基,在一个实施方案中,该基团是3-羟基-吡咯烷基。
5.R3和R4(R11和R12)
在一些实施方案中,当R1和R4没有如上述环化,R3和R4与和其相连的氮原子连接形成取代的杂环基。在一个实施方案中,该基团是2-氨基?#19968;?5-甲基-8-氧代-7H-喹唑啉-1-基。
6.R4(R11)
在一个实施方案中,R4选自:氢、烷基和取代的烷基。
在其它实施方案中,R4选自:氢;(氨基甲基羰基)氨基?#19968;?,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基;2,2-二甲基-3-二甲基氨基丙基;2-氨基?#19968;?-羟基?#19968;?3-氨基丙基;2-羟基吡啶-4-基甲基;2-羟基吡啶-5-基甲基;3-(1-氰基脲)丙基;3-(苄基氨基)丙基;3-(?#33539;?#22522;氨基)丙基;3-(?#33459;?#22522;甲基氨基)丙基;3-(二?#19968;?#27688;基)丙基;3-(异丙基氨基)丙基;3-(苯基羰氧基)丙基;3-[(3-三氟甲基吡啶-6-基)氨基]丙基;3-[(5-吡啶-3-氧基吲唑-3-基)甲基氨基]丙基;3-[(6-氟吲唑-3-基)甲基氨基]丙基;3-[(氨基甲基-羰基)氨基]丙基;3-[5-氰基吡啶-2-基]丙基;3-{[5-(吡啶-3-氧基)吲唑-3-基]甲基氨基}丙基;3-氨基-3-(氨基羰基-甲基)丙基;3-氨基丙基;3-羟基丙基;3-甲基磺酰基氨基丙基;3-脲丙基;4-甲基苄基;5-甲氧基吲唑-3-基甲基;苄基;哌啶-3-基甲基;哌啶-4-基;吡咯烷-2-基甲基;

其中-表示连接点。
更优选R4选自氢;3-(1-氰基脲)丙基;3-(苄基氨基)丙基;3-(?#33539;?#22522;氨基)丙基;3-(?#33459;?#22522;甲基氨基)丙基;3-(二?#19968;?#27688;基)丙基;3-(异丙基氨基)丙基;3-氨基丙基;3-脲丙基;4-甲基苄基和咪唑-4-基甲基。
7.R5(R13)
在本发明的一个实施方案中,L是-SO2-或-CH2-,A1是任选取代的芳基。在其它实施方案中,R5选自2,4-二氟苄基;2-甲基苄基;3-(甲基酰氨基)苄基;3,5-二氟苄基;3-氯苄基;3-氟苄基;3-羟基苄基;3-甲基苄基;4-氯苄基;4-甲基苄基;苄基和噻唑-4-基甲基。
特别优选的R5选自:3-(甲基酰氨基)苄基;3,5-二氟苄基;3-氯苄基;3-氟苄基;3-羟基苄基;4-氯苄基和苄基。
8.R6
当p不是0时,R6选自炔丙基;溴;-CF3;氯;?#19968;?#20057;炔基?#29615;?#30002;氧基;甲基;苯基和乙烯基。
在一些实施方案中,R6选自溴;氯;?#19968;?#30002;氧基;甲基;炔丙基;乙烯基?#29615;?#21644;苯基。
9.R14
在一些实施方案中,R14是炔丙基、溴、-CF3、?#21462;⒁一?#20057;炔基、氟、甲氧基、甲基、苯基或乙烯基。在一些实施方案中,R14是溴、?#21462;⒁一?#30002;氧基、甲基、炔丙基、乙烯基、氟或苯基。
10.p
在一些实施方案中,p是0或1。
本发明范围内的吲哚和苯并咪唑化合物如下表1和2所示例。
表1

  化合物编号    R1    R3  R4    R5  R6  1    异丙基    4-氯苯甲酰基  3-氨基丙基    苄基  H  2    异丙基    4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基    苄基  H  3    异丙基    4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基    苄基  5-甲基
  4  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-氯  5  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  4-氯苄基  6-氟  6  ?#19968;?/ENTRY>  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-氯  7  异丙基  4-溴苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  H  8  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-溴  9  ?#19968;?/ENTRY>  苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-溴  10  ?#19968;?/ENTRY>  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-溴  11  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-羟基苄基  5-甲基  12  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  13  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-?#19968;?/ENTRY>  14  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-羟基苄基  5-?#19968;?/ENTRY>  15  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-?#19968;?/ENTRY>  16  异丙基  2-氨基?#19968;?#32688;基  3-氨基丙基  苄基  5-溴  17  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-乙烯基  18  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-甲氧基  19  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  苯基  20  异丙基  4-甲基-2-(氨基?#19968;?#32688;基氨  基)-苯甲酰基  H  苄基  5-溴  21  R1/R4=羟基吡咯  烷-2-基  4-甲基苯甲酰基  --  3-羟基苄基  5-甲基  22  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  5-炔丙基  23  异丙基  R3/R4=2-氨基?#19968;?5-甲基  -8-氧代-7H-喹唑啉-1-基  --  苄基  5-溴  24  异丙基  3-氟-4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  25  异丙基  苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基
符号(*)表明?#20013;?#20013;心。除非另有指明,此?#20013;?#20013;心同时考虑了(R)和(S)构型及其混合物。该化合物中也可能存在其它?#20013;?#20013;心,除非另有指明,考虑了(R)和(S)构型。
  化合物编号  R1  R3  R4  R5  R6  26  异丙基  2,4-二氟苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  27  异丙基  3,4-二甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  28  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-(甲基酰氨基)苄基  5-溴  29  异丙基  2,6-二氟苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  30  异丙基  2-氟苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  31  异丙基  苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氯苄基  5-溴  32  异丙基  4-硝基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  33  异丙基  (吡啶-3-基)羰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  34  异丙基  (吡啶-4-基)羰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  35  异丙基  (萘-2-基)羰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  36  叔丁基  苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  37  异丙基  4-羟基苯甲酰基  3-氨基丙基  3-氟苄基  5-甲基  38  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-(苄基氨基)丙基  苄基  5-氯  39  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-(?#33459;?#22522;甲基氨基)丙基  苄基  5-氯  40  叔丁基  苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  H  41  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-(异丙基氨基)丙基  苄基  5-氯  42  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-(二?#19968;?#27688;基)丙基  苄基  5-氯  43  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-(?#33539;?#22522;氨基)丙基  苄基  5-氯  44  异丙基  苯甲酰基  3-氨基丙基  3,5-二氟苄基  5-溴  48  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-(N-氰基脲)丙基  苄基  5-氯  49  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-脲丙基  苄基  5-氯  50  异丙基  苯甲酰基  咪唑-4-基甲基  3-氟苄基  5-甲基
表2

  化合物编号  Y  R1  R3  R4  R5  45  5-氯  异丙基  苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基  46  5-氯  异丙基  4-甲基苯甲酰基  3-氨基丙基  苄基
符号(*)表明?#20013;?#20013;心。除非另有指明,此?#20013;?#20013;心同时考虑了(R)和(S)构型及其混合物。该化合物中也可能存在其它?#20013;?#20013;心,除非另有指明,考虑了(R)和(S)构型。
  化合物编号  Y  R1  R3  R4  R5  47  5-氯  异丙基  苯甲酰基  3-氨基丙基  苯基磺酰基
本发明的代表性化合物
实验部分的表3示例了本发明范围内的具体化合物。
供选择的实施方案
在一供选择的实施方案中,本发明涉及式II所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药:

其中:
R15选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧基酯、芳基、用羟基或卤素任选取代的C1-C8烷基;
R16选自氢、C1-C8烷基和芳基;
R17是-X2-A3,其中A3选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基,所有这些基团可用独立选自以下的1-4个取代基任选取代:C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、酰基、羧基、羧基酯、氧代(不包括作为取代的芳基或取代的杂芳基上的取代基)、卤素、羟基和硝基,X2选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2NR-,其中R是C1-C8烷基,当X2是-C(O)-时,A3还选自氨基、取代的氨基、烷氧基和取代的烷氧基;
R18选自氢、亚烷基-氨酰基、亚烷基-氧基酰基(alkylene-oxyacyl)、亚烷基-OH、[亚烷基]q-含氮杂环基、-[亚烷基]q-取代的含氮杂环基、-[亚烷基]q-含氮杂芳基、-[亚烷基]q-取代的含氮杂芳基、-[亚烷基]q-NR19R20、-[亚烷基]q-芳基和-[亚烷基]q-取代的芳基,其中q是0或1,亚烷基是任选用独立选自以下的一个或两个取代基单取代或二取代的C1-C8直链亚烷基:氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧基酯、氧代和卤素,R19和R20独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、氰基、氨酰基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环基、取代的杂环基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基,或者当R19是氢时,R20还选自羟基、烷氧基或取代的烷氧基;
或者R15和R18与和R15相连的碳原子以及和R18相连的氮原子一起形成选自杂环基、不饱和杂环基、取代的杂环基或取代的不饱和杂环基的基团;
R19是-L2-A4,其中L2选自-S(O)r-(r是1或2)和用羟基、卤素或酰氨基任选取代的C1-C2直链亚烷基,A4选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基和取代的环烷基;
W是=CH-或=N-;
Y选自酰基、酰氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、羟基、硝基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基;
t等于0、1、2或3;
前提是当W是=N-,A4是取代的苯基时,所述取代的苯基不包含式Q-NR22R23所示的邻位取代基,其中Q是键、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基,R22和R23独立为用选自以下的1-3个取代基任选取代的C1-C8烷基或C1-C8环烷基:羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基,或者R22和R23与和它们结合的氮原子相连形成3-7元杂环基。
本发明的方法和组合物
(本发明)也提供了含有式I、IA、IB和IC所示化合物(包括其混合物和/或盐)和药学上可接受的赋形剂或载体的组合物。
在另一方面,本发明提供治疗患有至少部分由KSP介导的疾病的哺乳动物患者的方法。因此,本发明提供治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的方法,包括单独给予或联合其它抗癌症物质给予患者治疗有效量的式I、IA、IB、IC和/或II所示化合物(包括其混合物)。
B.定义和概述
如上所述,本发明涉及新型取代的咪唑化合物。
应该理解本文所用的术语只是为了描述具体的实施方?#31119;?#32780;不是要限制本发明的范围。必须注意,除非文中另有明?#20998;赋觶?#26412;文和权利要求中所用的单数形式“一个”和“该”包括?#35789;?#24418;式。本说明书和以下的权利要求中参考了定义具有以下含义的许多术语:
本文所用的“烷基”指具有1-8个碳原子,优选1-6个,更优选1-3个碳原子的单价饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链。此术语的例子是诸如甲基、?#19968;?#27491;丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基?#21462;?
“取代的烷基”指具有1-3个,优选1-2个选自以下的取代基的烷基?#21644;?#27687;基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、螺环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2-烷基和-SO2-取代的烷基。
“亚烷基”指优选具有1-5个,更优选具有1-3个碳原子的二价饱和脂族烃基,所述基团可以是直链或支链。此术语的例子是诸如亚甲基(-CH2-)、亚?#19968;?-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)?#21462;?
“烷氧基”指“烷基-O-”基团,其包括,例如甲氧基、?#24050;?#22522;、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基?#21462;?
“取代的烷氧基”指“取代的烷基-O-”基团。
“酰基”指以下基团:H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-,其?#22411;?#22522;、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如上定义。
“氨酰基“指-C(O)NR30R30基团,在该基团中各R30独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基,在该基团中各R30与氮原子相连一起形?#31245;?#29615;基或取代的杂环基环,其?#22411;?#22522;、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如上定义。
“酰氧基”指以下基团?#21644;?#22522;-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-,其?#22411;?#22522;、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如上定义。
“氧酰基(oxyacyl)”或“羧基酯”指以下基团:-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-取代的杂环基,其?#22411;?#22522;、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如上定义。
“烯基”指具有2-6个碳原子,优选2-4个碳原子并具有至少1个,优选1-2个烯基不饱和位点的烯基。这?#21482;?#22242;的例子是乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基?#21462;?
“取代的烯基”指具有选自以下的1-3个取代基,优选1-2个取代基的烯基?#21644;?#27687;基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,前提条件是任何羟基取代基不与乙烯基(不饱和的)碳原子相连。
“炔基”指具有2-6个碳原子,优选2-3个碳原子并具有至少1个,优选1-2个炔基不饱和位点的炔基。炔基的例子包括但不限于:炔丙基、丁炔(基)、戊炔(基)?#21462;?
“取代的炔基”指具有选自以下的1-3个取代基,优选1-2个取代基的烯基?#21644;?#27687;基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基,前提条件是任何羟基取代基不与炔键碳原子相连。
“氨基”指-NH2基团。
“氰基”指-CN基团。
“取代的氨基”指-NR31R32基团,在该基团中R31和R32独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氰基、氨酰基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基,在该基团中R31和R32与和它们结合的氮原子相连形?#31245;?#29615;基或取代的杂环基,前提条件是R31和R32不都是氢。当R31是氢并且R32是烷基时,有时本文将取代的氨基称为烷基氨基。当R31和R32是烷基时,有时本文将取代的氨基称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时,其表示R31或R32是氢,但不全是。当提及双取代的氨基时,其表示R31或R32均不是氢。
“酰氨基”指以下基团:-NR33C(O)烷基、-NR33C(O)取代的烷基、-NR33C(O)环烷基、-NR33C(O)取代的环烷基、-NR33C(O)烯基、-NR33C(O)取代的烯基、-NR33C(O)炔基、-NR33C(O)取代的炔基、-NR33C(O)芳基、-NR33C(O)取代的芳基、-NR33C(O)杂芳基、-NR33C(O)取代的杂芳基、-NR33C(O)杂环基和-NR33C(O)取代的杂环基,在该基团中R33是氢或烷基,其?#22411;?#22522;、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如上定义。
“硝基”指-NO2基团。
“芳基”或“Ar”指具有单环(例如,苯基)或多个稠环(例如,萘基或蒽基)的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团,其中所述稠环可以是或不是芳族的(例如,2-苯并噁唑啉酮,2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等),前提条件是连接点位于芳族碳原子处。优选的芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”指用选自以下的1-3个取代基,优选1-2个取代基取代的芳基:羟基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂?#36153;?#22522;、取代的杂?#36153;?#22522;、氨基磺酰基(NH2-SO2-)和取代的氨基磺酰基。
“芳氧基”指芳基-O-基团,例如包括苯氧基、萘氧基?#21462;?
“取代的芳氧基”指取代的芳基-O-基团。
“羧基”指-COOH或其盐。
“羧基酯”指-COOR33,其中R33如上定义。
“环烷基”指具有一个或多个环的3-10个碳原子的环状烷基,例如包括金刚烷基(adamantyl)、环丙基、?#33539;?#22522;、环戊基、环辛基?#21462;?
“螺环烷基”指3-10个碳原子的环状基团,其具有含如下结构所示例的螺接(接头由这些环唯一共有的一个原?#26377;?#25104;)的环烷基环:

“取代的环烷基”指具有1-5个选自以下的取代基的环烷基?#21644;?#22522;、取代的烷基、氧代(=O)、硫代(thioxo)(=S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-SO2烷基和-SO2-环烷基。
“卤代”或“卤素”指氟、?#21462;?#28340;和碘,优选氟或?#21462;?
术语“卤代烷基”指用一个或多个卤素原子取代的支链、直链或环状烷基(例如,“卤代C1-C8烷基?#26412;?#26377;1-8个碳原子)。术语“卤代烷氧基”指经氧桥连接的如上定义的卤代烷基。“卤代C1-C8烷氧基?#26412;?#26377;1-8个碳原子。
“羟基”指-OH基团。
“杂芳基”指在?#32442;?#20855;有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。这种杂芳基可具有单环(例如,吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如,?#26800;?#33562;基或苯并噻吩基),其中所述稠环可以是或不是芳族的和/或含有杂原子,只要连接点通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中,杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚硫酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基(thiophenyl)和呋喃基。
“取代的杂芳基”指用1-3个用于定义取代的芳基的同样的取代基取代的杂芳基。
术语“含氮杂芳基”指其中至少一个环?#31245;?#26159;氮的杂芳基。术语“取代的含氮杂芳基”指其中至少一个环?#31245;?#26159;氮的取代的杂芳基。
“杂芳氧基”指-O-杂芳基基团,“取代的杂芳氧基”指-O-取代的杂芳基基团,其中杂芳基和取代的杂芳基如上定义。
“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环基”指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和(但不是芳族)基团,包括稠环的、侧环(pendant)和螺环?#20302;常?#20854;在?#20998;?#20855;有1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子,在稠环?#20302;持校?#19968;个环是杂环基环,一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中,杂环基的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、亚硫酰基或磺酰基部分。
“取代的杂环基”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”指用1-3个用于定义取代的环烷基的同样的取代基取代的杂环基。
杂环基和杂芳基的例子包括但不限于:氮杂?#33539;?#28919;、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、?#26800;?#33562;、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、苯邻二甲酰?#21069;貳?,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫代吗啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基?#21462;?
术语“含氮杂环基”指其中至少环?#31245;?#20043;一是氮原子的杂环基。术语“取代的含氮杂环基”指其中至少环?#31245;?#20043;一是氮原子的取代的杂环基。
“巯基”是-SH基团。
“烷硫基”或“硫代烷氧基”指-S-烷基基团。
“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”指-S-取代的烷基基团。
“芳硫基”指-S-芳基基团,其中芳基如上定义。
“取代的芳硫基”指-S-取代的芳基基团,其中取代的芳基如上定义。
“杂芳硫基”指-S-杂芳基基团,其中杂芳基如上定义。
“取代的杂芳硫基”指-S-取代的杂芳基基团,其中取代的杂芳基如上定义。
“杂环硫基”指-S-杂环基基团,“取代的杂环硫基”指-S-取代的杂环基基团,其中杂环基和取代的杂环基如上定义。
“杂?#36153;?#22522;”指杂环基-O-基团,“取代的杂?#36153;?#22522;”指取代的杂环基-O-,其中杂环基和取代的杂环基如上定义。
“环烷硫基”指-S-环烷基基团,“取代的环烷硫基”指-S-取代的环烷基基团,其中环烷基和取代的环烷基如上定义。
本文所用的“生物学活性”指当在实施例7或8概述的至少一种试验中测试时的抑制浓度或在实施例9中测试时的光密度?#26723;汀?
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指式I、IA、IB、IC和II所示化合物的无毒?#36816;?#25110;碱土金属盐。这些盐可在式I、IA、IB、IC和II所示化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或通过使碱性或酸性官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应来制备。代表性的盐包括但不限于以下:乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟?#36816;?#30416;、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、?#19968;?#37240;盐、?#32454;?#31958;酸盐、?#35270;?#30967;酸盐、半硫酸盐(hemi-sulfate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基?#19968;?#37240;盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟?#20102;?#30416;(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐(proionate)、苦?#31471;?#30416;、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用例如以下试剂季铵化碱性含氮基团?#21644;?#22522;卤,例如甲基、?#19968;?#19993;基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸酯,例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯;长链氯化物,例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤,例如苄基溴和苯?#19968;?#28340;?#21462;?#20174;而得到水或油可溶或可分散的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括诸如盐酸、硫酸和磷酸的无机酸,和诸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在式I、IA、IB、IC和II所示化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或通过使?#20154;?#37096;分与合适的碱,例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于:基于碱金属和碱土金属的阳离子,例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等,以及铵、季铵和?#36153;?#31163;子,包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺?#21462;?#21487;用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙?#21450;貳?#20108;乙?#21450;貳?#21708;嗪?#21462;?
本文所用的术语“药学上可接受的酯”指能在体内水解的酯,包括能在人体内分解以?#22836;?#27597;体化合物、其盐或药学活?#28304;?#35874;物的那些酯。合适的酯基团包括,例如衍生自药学上可接受的脂族?#20154;幔?#29305;别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些酯基团,其中各烷基或烯基部分优选具有6个以上碳原子。具体酯的代表性例子包括但不限于:甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和?#19968;?#29733;珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”指本发明化合物的那些前药以及本发明化合物的两性形式(可能的话),在合理的医学判断范围内,所述前药适用于和人及?#22270;?#21160;物组织接触但无过多毒性、?#30899;?#24615;、过敏反应等,具有合理的益处/风险比值并?#21494;杂?#20854;所需应用有效。术语“前药”指能在体内快速转化(例如,通过在血液中水解)从而获得上式所示母体化合物或药学活?#28304;?#35874;物的化合物。?#33268;?#35265;T.Higuchi和V.Stella,“前药作为新型递送?#20302;場?Pro-drugs as Novel DeliverySystems),A.C.S.论坛系列的第14卷,和Edward B.Roche编,《药物设计中生物可逆的载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design),American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987,二者纳入本文作为参考。
本文所用的“抗癌症物质”或“用于治疗癌症的物质”指以下物?#21097;?#21253;括(仅是举例)能诱导凋亡的物?#21097;欢嗪?#33527;酸(例如,核酶);多肽(例如,酶);药物;生物模拟物;生物碱;烷化剂;抗肿瘤抗生素;抗代谢物?#24739;?#32032;;铂化合物;与抗癌症药物、毒素和/或放射性核素?#21058;?#30340;单克隆抗体;生物学反应改性剂(例如,干扰素和白介素等)?#36824;?#32487;性免疫治疗物?#21097;?#36896;血生长因子;诱导肿瘤细胞分化的物质(例如,全反式视?#25169;?#31561;);基因治疗试剂?#29615;?#24212;治疗试剂及核苷酸;肿瘤疫苗;血管生成抑制剂?#21462;?#26412;领域技术人员熟知许多其它物质。
应该知道在以上定义的所有取代的基团中,本文不包括通过限定具有进一步取代基的取代基为其自身(例如,具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基,该取代基自身是取代的芳基,等等)而得到的聚合物。在这种情况中,这种取代基的最大数目是3。即,上述各定义有局限性,例如取代的芳基局限于取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地,应理解上述定义不包括不允许的取代模式(例如,用5个氟基团取代甲基或羟基位于烯键式或炔键式不饱和的α位)。技术人员熟知这种不允许的模式。
由于化合物中存在一个或多个不对称或?#20013;?#20013;心,本发明化合物?#19978;?#31034;立体异构现象。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物。本发明的某些化合物含有不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可导致本发明化合物含有在具体不对称取代的碳原子处的立体异构体混合物或单一的立体异构体。结果,本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、非?#26434;?#20307;混合物、单一?#26434;?#20307;以及单一非?#26434;?#20307;。本文所用的术语“S”和“R”构型按照IUPAC,1974,“章节E的推荐:基础立体化学”(RECOMMENDATIONS FOR SECTION E,FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY),Pure Appl.Chem.45:13-30,1976定义。可采用本领域熟知的方法从可商业购得的?#20013;?#36215;始物质?#20013;?#21512;成得到所需?#26434;?#20307;,或可采用已知方法从?#26434;?#20307;混合物中分离所需?#26434;?#20307;。
本发明化合物也?#19978;?#31034;几?#25105;?#26500;现象。几?#25105;?#26500;现象包括具有烯基(alkenyl)或烯基烯基(alkenylenyl)部分的本发明化合物的顺式或反式形式。本发明包括单独的几?#25105;?#26500;体和立体异构体及其混合物。
C.制备化合物
也可采用以下通用方法和步骤从?#23376;?#33719;得的起始物质制备本发明化合物。除非另有指出,起始物质可商业购得并且是本领域熟知的。应该知道除非另有表述,?#22791;?#20104;典型或优选的工艺条件时(即,反应温度、时间、反应物的摩尔?#21462;?#28342;剂、压力),也可采用其它工艺条件。最佳反应条件可依所用的具体反应物或溶剂而不同,但本领域技术人员可通过常规的优化方法确定这种条件。
此外,本领域技术人员应知道可能需要常规保护基团来保护某些官能团以免发生不良反应。本领域熟知各种官能团的合?#26102;?#25252;基团以及适用于具体官能团保护和脱保护的条件。例如,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis),第三版,Wiley,纽约,1999,及其引用的参考文献描述了许多保护基团。
此外,本发明化合物可含有一个或多个?#20013;?#20013;心。因此,如果需要,可将这种化合物制备或分离为纯的立体异构体,即一种?#26434;?#20307;或非?#26434;?#20307;,或立体异构体?#24739;?#30340;混合物。除非另有指出,所有这种立体异构体(和?#24739;?#30340;混合物)属于本发明的范围。例如可利用本领域熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或?#24739;?#30340;混合物)。或者,例如可采用?#20013;?#26609;层析、?#20013;?#25286;分试剂等分离这种化合物的外消旋混合物。
通过阐述本发明化合物的合成方法的以下合成方案可更好地理解本发明化合物。除非另有指出,以下实施例所用的试剂可商业购得,并可从诸如Sigma-AldrichCompany,Inc.(密尔?#21482;?#23041;斯康星,美国)的零售商购得或是本领域已知的。通过以下方案1可合成苯并咪唑化合物:
方案1

A、A1、R1、R3、R6和p如上定义
PG是合适的氮保护基团,例如Boc。
PG′是另一合适的氮保护基团,例如苯邻二甲酰?#21069;貳?
CH2-R4’是R4,其中R4如本文定义。
具体地说,在方案1中,在还原胺化条件下在有合适的还原剂,例如硼氢化钠存在下将适当取代的硝基芳基胺100在合适的溶剂,例如二氯甲烷中与醛102混合。在室温搅拌反应(体系)直至完成。回收得到的取代的胺104,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,取代的胺104无需纯化或分离即可用于下一步骤。
当R5是L-A1,L是-S(O)r时,可利用合适的磺酰氯合成本发明化合物。各?#21482;?#37232;氯的描述见,例如纳入本文作为参考的美国专利6,489,300。
然后在酸性条件下利用还原剂,例如锌或铁还原取代的胺104上的硝基以提供二胺106。然后回收得到的二胺106,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,取代的二胺106无需进一步纯化或分离即可用于下一步骤。
然后使二胺与化学计量相等或略微过量的适当的氨基保护(PG)的α-氨基酸107?#21058;?未显示)。氨基酸优选是已知的氨基酸或可通过常规合成方法从已知的化合物制备。此外,所选择的氨基酸可以是(D)或(L)构型或外消旋混合物以产生化合物108的合适(R)或(S)构型或外消旋混合物。?#21058;?#36890;常在有合适?#21058;?#21058;,例如TBTU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)的条件下经本领域熟知的常规酰胺化条件进行。应该注意氨基酸107通常以?#31890;?二取代的氨基酸(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)商业购得。反应基本完成后(一般是8-12小时),可回收得到的取代的二胺108,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,取代的二胺108无需纯化或分离即可用于下一步骤。
然后可在环化条件下处理取代的二胺108得到取代的芳基咪唑110,所述环化条件包括,例如在酸性条件下在约100-约110℃的温度加热该二胺的溶液2-4小时。继续反应直至反应基本完成从而得到取代的芳基咪唑110。可回收该产物,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,取代的芳基咪唑110无需纯化即可用于下一步骤。
通过常规技术除去取代的芳基咪唑110的保护基团以提供胺112。然后可回收胺112,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。
胺112在上述常规还原胺化条件下与醛114反应以提供取代的胺116,然后回收,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,取代的胺116无需纯化和/或分离即可用于下一步骤。
然后在常规酰胺化条件下使取代的胺116与合适的酰基氯反应。可通过常规方法除去留在得到的酰胺产物118上的任何保护基团,例如PG’,可回收该产物,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。
商业可购得的1-氨基-2-硝基芳基和1-氨基-2-硝基杂芳基化合物的例子包括,例如2-硝基苯胺、2-氟-5-硝基苯胺、4-氟-2-硝基苯胺、2-氯-5-硝基苯胺、4-氯-2-硝基苯胺、2-溴-5-硝基苯胺、4-甲基-2-硝基苯胺、4-氨基-3-硝基苄腈、2-氨基-3-硝基吡啶?#21462;?#26412;领域技术人员熟知(如何)将这些化合物衍生为以上方案1可用的其它起始物质。
本领域技术人员熟知(如何)改进以上制备(方案)来合成本发明的其它咪唑化合物。
按照以下方案2可合成本发明吲哚化合物。
方案2

A、A1、R1、R3、R6和p如上定义
PG是合适的氮保护基团,例如Boc。
PG′是另一合适的氮保护基团,例如苯邻二甲酰?#21069;貳?
CH2-R4’是R4,其中R4如本文定义。
具体地说,在方案2中,在合适的溶剂,例如四氢呋喃(THF)中混合适当保护的吲哚144与略微过量的合适烷基锂,例如正丁基锂。可通过常规方法用保护基团保护可商业购得的吲哚来合成受保护的吲哚144。然后,升温该混合物以实现阴?#33009;有?#25104;(未显示),随后冷?#30784;?#32531;慢加入醛146溶液。然后利用常规方法将得到的醇氧化为相应的酮。再用常规方法从氮上除去保护基团。然后回收得到的酮152,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,酮152无需进一步纯化和/或分离即可用于下一步骤。
然后使酮152与合适的芳基或杂芳基-取代的烷基卤154,例如苄基溴反应。这通常可通过搅拌酮152与过量的氢氧化钾和DMF,然后加入至少等摩尔量的芳基或杂芳基-取代的烷基卤154?#35789;?#29616;。然后回收得到的酮156,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,酮156无需进一步纯化和/或分离即可用于下一步骤。
如果L是-S(O)r-,r是2,则适当取代的磺酰氯可以用于替代烷基卤154。
然后在常规条件下采用常规还原剂,例如硼氢化?#24179;?#37230;156还原为相应的醇158。
用过量的,例如约3当量的合适氨基保护基团,例如苯邻二甲酰?#21069;反?#37255;156制备胺162。然后向反应(体系)中加入过量的三苯基膦和重氮二?#20154;?#20108;异丙酯(DIAD),同?#33519;?#21453;应(体系)维持在约-20-约10℃。反应(体系)升温至室温,继续反应直至反应基本完成,通常约2-约24小时。然后回收得到的受保护的胺(未显示),任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,受保护的胺无需进一步纯化和/或分离即可?#33519;?#29992;于下一步骤。
然后通过常规技术除去保护基?#35834;?#21040;胺162,然后回收,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,胺162无需进一步纯化和/或分离即可?#33519;?#29992;于下一步骤。
胺162在上述常规还原胺化条件下与醛164反应以提供取代的胺166,然后回收,任选通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。或者,取代的胺166无需纯化和/或分离即可?#33519;?#29992;于下一步骤。
然后在常规酰胺化条件下使取代的胺166与酰基氯168反应。可通过常规方法除去留在得到的酰胺产物上的任何保护基团,可回收该产物并通过常规方法,例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、层析等纯化。
本领域技术人员熟知(如何)改进上述制备方法以合成本发明其它化合物。
D.药物制剂
当用作药物时,本发明化合物通常以药物组合物的形式给予。可通过各种途径,包括口服、胃肠外、透皮、局部、直肠和鼻内给予这些组合物。例如,作为可注射和口服组合物,这些化合物是有效的。可以药学领域熟知的方式制备这种组合物,这种组合物含有至少一?#21482;?#24615;化合物。
本发明也包括含有一种或多种上述的本发明化合物作为活性成分并结合了药学上可接受的载体的药物组合物。在制备本发明组合物中,活性成分通常与赋形剂混合,用赋形?#26009;?#37322;或以胶囊、囊剂、纸或其它容器的形式封闭在这种载体中。所用的赋形剂通常是适合给予人对象或其它哺乳动物的赋形剂。?#33519;?#36171;形剂用作稀?#22270;?#26102;,其可以是用作活性成分的运载体、载体或介质的固体、半固体或液体物质。因此,组合物可以采取片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂(cachet)、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或用液体介质配制)、含有例如以重量计最多10%的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包?#33018;?#26411;。
在制备制剂中,可能需要?#24515;?#27963;性化合物以提供合适的粒径,再与其它成?#21482;?#21512;。如果活性化合物基本上不可溶,通常将其?#24515;ブ列?#20110;200目的粒?#19969;?#22914;果活性化合物基本上是水溶性的,通常可经?#24515;?#35843;整粒径以使制剂中的分布基本上均匀,例如约40目。
合适赋形剂的一些例子包括:乳糖、葡?#28895;恰?#34071;糖、山梨醇、?#20107;?#31958;醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶?#23435;?#32032;、聚乙烯吡咯烷酮、?#23435;?#32032;、无菌水、糖浆和甲基?#23435;?#32032;。这些制剂还可含有:润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂;乳化剂和悬浮剂?#29615;?#33104;剂,例如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯;甜味剂;和调味剂。可采用本领域已知的方法将本发明组合物配制为能在给予患者后提供快速、缓释或延迟?#22836;?#30340;活性成分。
药物组合物及其单位剂型中活性组分,即本发明化合物的量可根据具体应用、具体化合物的效力和所需浓度而极为不同或调整。
优选将这些组合物配制为单位剂型,各剂量含有活性成分约1-约500mg,通常是约5-约100mg,有时是约10-约30mg。术语“单位剂型”指适用作人对象和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单位,各单位含有经?#25169;?#20197;产生所需治疗作用的预定含量的活性物质并结合了合适的药物赋形剂。以上本发明化合物优选以不超过药物组合物的约20重量%使用,更优选不超过约15重量%,余量是药学上惰性的载体。
活性化合物在广泛的剂量范围有效,通常以药学有效量或治疗有效量给予。然而,应该知道医师可鉴于相关情况,包括待治疗的病症、所治疗病症的严重性、所选择的给药途?#19969;?#23454;际给予的化合物、各患者的年龄、体重、反应、患者症状的严重性等来确定化合物的实际给予量。
在治疗或抵御哺乳动物的癌症的治疗性应用中,可通过任何合适的途径,例如口服、局部、透皮和/或胃肠外,以能获得和维持治疗有效浓度(即受治疗的哺乳动物中活性组分的含量或血液水平)的剂量给予这些化合物或其药物组合物。这将在下一部分更详细地?#33268;邸?
?#26434;?#21046;备固体组合物,例如片剂,将主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。?#33519;?#36825;些预制剂组合物称为均匀时,其意味着活性成分均匀分布在组合物中,从而使得该组合物不难再分为等效的单位剂型,例如片剂、丸剂和胶囊。然后可将此固体预制剂再分为含有,例如0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明片剂或丸剂可包衣,或形成复合物以提供能理想地延长作用的剂型。例如,片剂或丸剂可含有内部剂量和外部剂量组分,后者采取包裹前者的形式。两种组分可由肠溶层分隔,该肠溶层用于抵御在胃中的崩解从而使得内部组分完整地进入十二指肠或延迟?#22836;擰?#21508;种物质可用作这种肠溶层或包衣,这种材料包括许多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸?#23435;?#32032;的物质的混合物。
掺有本发明的新型组合物用于口服或注射给予的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬液、含有可食用油(例如,玉?#23376;汀?#26825;籽油、芝麻油、椰油或花生油)的调?#24230;?#21058;以及酏剂和类似的药物载体。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂,或其混合物配制的溶液和混悬液以及粉末。液体或固体组合物可含有上述合适的药学上可接受的赋形剂。?#26434;?#23616;部或全身性作用,这些组合物最好通过口服或鼻部呼吸途径给予。可利用惰性气体使优选的药学上可接受溶剂配制的组合物雾化。可?#33519;喲优?#38654;装置吸入雾化溶?#28023;?#25110;者可将?#38376;?#38654;装置与面?#27835;?#20837;器或间歇性正压呼吸机相连。溶液、混悬液或粉末组合物可从以合适方式递送制剂的装置优选经口服或鼻部给予。
以下制剂实施例说明了本发明的代表性药物组合物。
制剂实施例1
制备含有以下成分的硬明胶胶囊:
成分                     含量
                         (mg/胶囊)
活性成分                30.0
淀粉                    305.0
硬脂酸镁                5.0
混合上述成分,以340mg用量填充入硬明胶胶囊。
制剂实施例2
利用以下成分制备片剂制剂
成分                    含量
                        (mg/片)
活性成分                25.0
微晶?#23435;?#32032;              200.0
胶态二氧化硅            10.0
硬脂酸                  5.0
混合各组分,压为片剂,各片剂重240mg。
制剂实施例3
制备含有以下在组分的干粉吸入器制剂:
成分                     重量%
活性成分                 5
乳糖                     95
活性成分与乳?#33108;?#21512;,将混合物加入干粉吸入器具。
制剂实施例4
如下所示制备各含有30mg活性成分的片剂:
成分                     含量
                         (mg/片)
活性成分                 30.0mg
淀粉                     45.0mg
微晶?#23435;?#32032;               35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮           4.0mg
(无菌水配制的10%溶液)
羧甲基淀粉钠             4.5mg
硬脂酸镁                 0.5mg
滑石粉                   1.0mg
总计                     120mg
活性成分、淀粉和?#23435;?#32032;通过20目美国筛网,充?#21482;?#21512;。得到的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合,然后通过16目美国筛网。如此产生的颗粒在50℃-60℃?#31245;錚?#36890;过16目美国筛网。然后将已经通过30目美国筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入颗粒中,混合后利用压片机压制成各重120mg的片剂。
制剂实施例5
如下所示制备各含40mg药物的胶囊:
成分                  含量
                      (mg/胶囊)
活性成分              40.0mg
淀粉                  109.0mg
硬脂酸镁              1.0mg
总计                  150mg
混合活性成分、淀粉和硬脂酸镁,通过20目美国筛网,并以150mg用量填充入硬明胶胶囊。
制剂实施例6
如下所示制备各含25mg活性成分的栓剂:
成分                        含量
活性成分                    25mg
饱和的脂肪酸?#35270;?#37231;补充至    2,000mg
活性成分通过60目美国筛网,悬浮在已用所需的最低热量融化的饱和脂肪酸?#35270;?#37231;中。然后将混合物倒入标称2.0g容积的栓剂模具中,冷?#30784;?
制剂实施例7
如下所示制备每5.0mL剂量中各含有50mg药物的混悬?#28023;?
成分                       含量
活性成分                   50.0mg
黄原胶                     4.0mg
羧甲基?#23435;?#32032;钠(11%)       50.0mg
微晶?#23435;?#32032;(89%)
蔗糖                       1.75mg
苯甲酸钠                   10.0mg
调味剂和色素               见该项
纯水补充至                 5.0mL
混合活性成分、蔗糖和黄原?#28023;?#36890;过10目美国筛网,然后与已制备好的微晶?#23435;?#32032;和羧甲基?#23435;?#32032;?#25169;?#28342;液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素,边搅拌边加入。然后加入足够的水?#28304;?#21040;所需体积。
制剂实施例8
成分                    含量
                        (mg/胶囊)
活性成分                15.0mg
淀粉                    407.0mg
硬脂酸镁                3.0mg
总计                    425.0mg
混合活性成分、淀粉和硬脂酸镁,通过20目美国筛网,并以425.0mg用量填充入硬明胶胶囊。
制剂实施例9
如下所示制备皮下制剂:
成分                      含量
活性成分                  5.0mg
玉?#23376;?nbsp;                   1.0mL
制剂实施例10
如下所示制备局部制剂:
成分                      含量
活性成分                  1-10g
乳化蜡                    30g
液体石蜡                  20g
白色软石蜡补充至          100g
白色软石蜡加热至融化。掺入液体石蜡和乳化蜡,搅拌直至溶解。加入活性成分,继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却至固体。
制剂实施例11
如下所示制备静脉内制剂:
成分                      含量
活性成分                  250mg
等渗盐水                  1000mL
本发明方法所用另一优选制剂利用透皮递?#22949;?#32622;(“贴片”)。可利用这种透皮贴片连续或不连续地以受控量输入本发明化合物。本领域熟知用于药物试剂递送的透皮贴片的构建和使用。参见,例如纳入本文作为参考的1991年6月11日出版的的美国专利5,023,252。可将这种贴片构建为连续、脉动的或根据所需的药物试剂递送来构建。
经常希望或需要将药物组合物?#33519;?#25110;间接引入脑中。?#33519;?#25216;术通常涉及将药物递送导管置于宿主的心室?#20302;持?#20197;绕开血脑屏?#31232;?#32435;入本文作为参考的美国专利5,011,472描述了用于将生物学因子运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送?#20302;場?
一般优选间接技?#37232;?#20854;通常包括将亲水性药物转化为脂溶性药物来配制组合物以提供药物潜伏化作用。潜伏化作用一般通过阻断药物上的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基团?#35789;?#29616;从而使得药物更具脂溶性并?#23376;?#36716;运通过血脑屏?#31232;?#25110;者,可通过动脉内输注能暂时打开血脑屏障的高渗溶?#35946;?#25552;?#21652;?#27700;性药物的递送。
本发明可用的其它合适制剂见?#29420;?#26126;顿药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences),Mack Publishing Company,费城,宾夕法尼亚州,第17版,(1985)。
E.剂量和给药
如上所述,本文所述化合物适用于上述各种药物递送?#20302;場?#27492;外,为提高所给予化合物的体内血清半衰期,可包裹这些化合物,将其引入脂质体的内腔,制备为胶体,或可采用能延长化合物的血清半衰期的其它常规技术。Szoka等的美国专利号4,235,871;4,501,728和4,837,028描述了可用于制备脂质体的各种方法,每篇专利纳入本文作为参考。
本发明化合物可用于抑制或治疗至少部分由KSP的活性介导的疾病。在一方面,至少部分由KSP介导的疾病是细胞的增殖性疾病。术语“细胞的增殖性疾病”或“细胞增殖性疾病”指包括,例如癌症、肿瘤、超常增生、再狭窄、?#33041;?#32933;大、免疫疾病和炎症的疾病。本发明提供治疗需要这种治疗的人或哺乳动物对象的方法,其包括单独给予或联合其它抗癌症物质给予患者治疗有效量的式I/或II所示化合物。
本发明化合物可用于在体外或体内抑制癌细胞的生长。术语“癌症”指包括,例如肺和支气管(癌);前列腺(癌);乳腺(癌);胰腺(癌);结肠和直肠(癌);甲状腺(癌);胃(癌);肝和?#25991;?#32966;管(癌);肾和肾盂(癌);膀胱(癌);子宫体(癌);子宫颈(癌);卵巢(癌);多发性骨髓瘤;食道(癌)?#24739;斃运?#32454;胞性白血病;慢?#36816;?#32454;胞性白血病;淋巴细胞性白血病;髓细胞性白血病;脑(癌);口腔和咽(癌);喉(癌);小肠(癌)?#29615;?#20309;杰金淋巴瘤;黑色素瘤;和绒毛状结肠腺瘤的癌症疾病。
癌症也包括选自癌、腺癌、肉瘤和血液恶性肿瘤的肿瘤或瘤。
此外,癌症的类型可选自实体瘤/恶性肿瘤、黏液样和圆细胞癌(myxoid andround cell carcinoma)、局?#23458;?#26399;肿瘤(locally advanced tumor)、人软组织癌、癌转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、皮肤T淋巴细胞瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产ACTH的肿瘤(ACTH-producingtumor)、非小细胞癌、乳腺癌、胃肠道癌、泌尿道癌症(urological cancer)、女性生殖道癌、?#34892;?#29983;殖道恶性肿瘤、肾癌、脑癌、?#21069;?#30382;肤癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹水、恶性胸膜渗漏、间皮瘤、肾母细胞瘤、胆囊癌、?#33796;?#23618;肿瘤(trophoblastic neoplasms)、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
可通过合适的途径,例如口服、静脉内、胃肠外、透皮、局部、直肠或鼻内将本发明化合物或组合物给予哺乳动物。
哺乳动物包括,例如人和其它灵长类,宠物或陪伴动物,例如狗和猫,实验?#21494;?#29289;,例如大鼠、小鼠和家兔,和家畜(farm animal),例如马、猪、?#22028;?#21644;牛。
肿瘤或瘤包括其中细胞的倍增不受控且是进行性的组织细胞生长。一些这种生长是良性的,但另一些称为“恶性的”并能导致生物体死亡。恶性瘤或“癌症”与良性生长的不同在于,除了显示侵袭性细胞增殖外,它们可侵入周围组织并转移。此外,恶性瘤的特征在于相?#26434;?#21478;一种和周围的组织,它们显示较大的分化丧失(较大的“去分化”)和组织化丧失。此特性称为“间变?#34180;?
可按照需要修饰具有所需生物学活性的化合物以提供所需特性,例如改善药理学特性(如,体内稳定性、生物利用度)或能在诊断性应用中?#24739;?#27979;的能力。可通过各种方式检测稳定性,例如在与肽酶或人血浆或血清培育期间检测这些化合物的半衰期。
?#26434;?#35786;断?#38405;?#30340;,可将能?#33519;?#25110;间接提供可检测信号的标记物连接于这些化合物。因此,可为各种最终目的以各种方式修饰本发明化合物和/或组合物。同时仍能保留生物学活性。此外,可引入用于和颗粒、固体基材、大分子等连接的各?#22336;?#24212;位点。
标记的化合物可用于各种体内或体外应用。可利用以下各种标记物?#35946;?#22914;放射性核素(如,发出γ(射线)的放射性同位素,如锝-99或铟-111)、荧光剂(如,荧光素)、酶、酶底物、酶的辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物?#21462;?#26412;领域普通技术人员知道可用于和复合物结合的其它合适的标记物,或能采用常规实验确定这种标记物。可采用本领域普通技术人员知道的标?#25216;?#26415;实现这些标记物的结合。
本发明药物组合物适用于各种药物递送?#20302;場?#26412;发明所用的合适制剂见?#29420;?#26126;顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences),Mack PublishingCompany,费城,宾夕法尼亚州,第17版,(1985)。
给予患者的用量取决于所给予的物?#21097;?#32473;药的目的,例如预防或治疗,患者的状态,给药方式等而不同。在治疗性应用中,将足够治愈或至少使疾病及其并发症的进展或症状部分停滞用量的组合物给予已患病的患者。足以实现?#22235;?#30340;的用量定义为“治疗有效剂量?#34180;6源?#24212;用有效的用量取决于所治疗的疾病状况以及主?#25105;?#24072;根据诸如疾病、病症或状况的严重性、患者的年龄、体重和总体状况等因素的判断。
给予患者的化合物通常采取上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌,或者可无菌过滤。得到的水溶液可以原样或冻干包?#22467;?#20923;干的?#30772;?#21487;在给予前和无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常介于约3-11之间,更优选介于约5-9之间,最优选介于约7-8之间。应该知道利用上述某些赋形剂、载体或稳定剂可形成药物盐。
本发明化合物和/或组合物的的治疗剂量可按照,例如所作治疗的具体应用、化合物的给予方式、患者的健康和状况以及开处方医师的判断而不同。例如,?#26434;?#21475;服给药,剂量一般是约5μg-约50mg/公斤体重/天,优选约1mg-约10mg/公斤体重/天。或者,?#26434;?#38745;脉内给药,剂量一般是约5μg-约50mg/公斤体重,优选约500μg-约5000μg/公斤体重。所考虑的其它给药途径包括但不限于:鼻内、透皮、吸入、皮下和肌肉内。从体外或动物模型检验?#20302;?#24471;到的剂量-反应曲线外推可得?#25509;行?#21058;量。
总之,?#26434;?#29992;作相似应用的药物,可通过任何可接受的给药方式给予治疗有效量的本发明化合物和/或组合物。可通过细胞?#22028;?#29289;或实验性动物的标准药学方法测定这些化合物的毒性和疗效,例如测定LD50(群体的50%?#28388;?#21058;量)和ED50(在50%的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比率(dose ratio)是治疗指数,可表示为比率LD50/ED50。优选显示治疗指数大的化合物。
细胞?#22028;?#35797;验和动物研究获得的数据可用于确定各种人用剂量范围。这种化合物的剂量优选处于包括具有低毒性或无毒性的ED50的循环浓度范围内。在此范围中,剂量可取决于所用剂型和所用的给药途径而不同。?#26434;?#26412;发明方法所用的任何化合物和/或组合物,最初可从细胞?#22028;?#35797;验估计治疗有效剂量。可用动物模型确定剂量以实现包括在细胞?#22028;?#29289;中测定的IC50(测试化合物实现?#33009;?#22823;抑制活性的浓度)的循?#36153;?#27974;浓度范围。可利用这?#20013;?#24687;更精确地测定人的可用剂量。可通过,例如高效?#21512;?#33394;谱检测血浆水平。
给出以下合成和生物学实施例是为说明本发明,不应理解为以任何方式限制本发明范围。
实施例
参考以下实施例,采用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合物。
通过高效?#21512;?#33394;谱(HPLC),利用装有2690分离模块的Waters Millenium色?#32043;低?Milford,MA)表征这些化合物和/或中间体。分析柱是Alltech(Deerfield,IL)的Alltima C-18反向,4.6×250mm柱。采用梯度洗脱,通常是在40分钟期间从5%乙腈/95%水开始,逐步增加至100%乙腈。所有溶剂含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通过220或254nm处的紫外光(UV)吸光度检测这些化合物。HPLC溶剂购自Burdick and Jackson(Muskegan,MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。在一些情况中,通过利用玻璃或塑料背衬的硅胶板,例如Baker-Flex硅胶1B2-F柔性片的薄层层析(TLC)评?#26469;?#24230;。在紫外光下,或利用熟知的碘蒸气和其它各种染色技术不难目测TLC结果。
利用两台LC/MS仪器之一进行质谱分析:Waters?#20302;?Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪;柱:Eclipse XDB-C18,2.1×50mm;溶?#26009;低常?#21547;0.05%TFA的水配制的5-95%(或35-95%、或65-95%或95-95%)乙腈;流速:0.8mL/分钟;分子量范围:500-1500;锥孔电压(cone Voltage):20V;柱温:40℃)或Hewlett Packard?#20302;?1100系列HPLC;柱:Eclipse XDB-C18,2.1×50mm;溶?#26009;低常?#21547;0.05%TFA的水配制的1-95%乙腈;流速:0.4mL/分钟;分子量范围:150-850;锥孔电压:50V;柱温:30℃)。所有质量报道为?#39318;?#21270;的母离子质量。
利用Hewlett Packard仪器(装有质量选择性检测器5973的HP6890系列气相色谱仪;注射器体积:1mL;初始柱温:50℃;最终柱温:250℃;梯度时间(ramp time):20分钟;气体流速:1mL/分钟;5%苯基甲基硅氧烷,型号:HP 190915-443;尺寸:30.0m×25m×0.25m)进行GC/MS分析。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto,CA)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。图谱参考是TMS或溶剂的已知化学位移。一些化合物样品在高温进行(例如,75℃)?#28304;?#36827;样品的溶解性。
可通过元素分析(Desert Analytics,Tucson,AZ)评估一些本发明化合物的纯度。
利用实验?#26131;?#32622;熔化温度设备(Laboratory Devices Mel-Temp apparatus)(Holliston,MA)测定熔点。
利用快速40色?#32043;低?#21644;KP-Sil,60A(Biotage,Charlottesville,VA),或通过利用硅胶(230-400目)装填物质的快速柱层析,或通过利用C-18反相柱的HPLC进行制备型分离。快速40Biotage?#20302;?#21644;快速柱层析所用的典型溶剂是二氯甲烷、?#29366;肌tOAc、?#21644;欏?#19993;酮、水性?#21069;?#21644;三乙胺。反相HPLC所用的典型溶剂是含有0.1%三氟乙酸的可变浓度的乙腈和水。
除非另有表述,所有的温度是摄氏度。在这些实施例中和其它地方,缩写也具有以下意义:
除非另有表述,所有的温度是摄氏度。在这些实施例中和其它地方,缩写也具有以下意义:
aq.=水性
ATP=三磷酸腺苷
boc=叔丁氧基羰基
BSA=牛血清白蛋白
DCM=二氯甲烷
DIAD=重氮二?#20154;?#20108;异丙酯
DMAP=二甲基氨基吡啶
DME=二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
DTT=二硫苏糖醇
eq.=当量
Et3N=三乙胺
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
g=克
h=小时
HPLC=高效?#21512;?#33394;谱
L=升
M=摩尔/升(molar)
MeOH=?#29366;?
mg?#33014;量?
min=分钟
mL?#33014;?#21319;
mM?#33014;?#25705;尔/升
mmol?#33014;?#25705;尔
mol=摩尔
N=当量浓度(normal)
nm=纳米
Ph=苯基
Ph3P=三苯基膦
TBTU=N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐
THF=四氢呋喃
TMS=三甲基甲硅烷基
μg=微克
μl=微升
μM=微摩尔/升(micromolar)
实施例1
N-(3-氨基-丙基)-N-[1(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物3)
步骤1.苄基-(4-甲基-2-硝基-苯基)-胺

在室温向4-甲基-2-硝基-苯胺(202mg,1.33mmol)和苯甲醛(0.68mL,6.65mmol)的5mL?#31245;?#20108;氯甲烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(282mg,1.33mmol)。然后加入乙酸(76μl,1.33mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂,将固体溶解于乙酸乙酯。用饱和的NaHCO3?#21561;?#26377;机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空除去溶剂。快速层析纯化粗产物得到300mg(1.24mmol,94%)苄基-(4-甲基-2-硝基-苯基)-胺。
步骤2.N1-苄基-4-甲基-苯-1,2-二胺

向苄基-(4-甲基-2-硝基-苯基)-胺(300mg,1.24mmol)的5mL乙酸溶液中加入铁(300mg,1.24mmol)。反应混合物在氩气下加热至40℃,持续2小时。将混合物冷却至室温,经硅藻土过滤,浓缩滤液。将得到的固体溶解于乙酸乙酯。用饱和的NaHCO3?#21561;?#26377;机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空浓缩滤液得到步骤3所用的粗产物。
步骤3.[1-(2-苄基氨基-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向N1-苄基-4-甲基-苯-1,2-二胺(1.24mmol)和三乙胺(0.26mL,1.86mmol)的?#31245;顳MF(5mL)溶液中加入boc-D-缬氨酸(296mg,1.36mmol),再加入TBTU(400mg,1.24mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯。用饱和的NaHCO3?#21561;?#26377;机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空浓缩滤液。快速层析纯化粗产物得到[1-(2-苄基氨基-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤4.[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

将[1-(2-苄基氨基-5-甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.97mmol)的乙酸(4mL)溶液在100℃加热2小时。真空除去溶剂,将得到的固体溶解于乙酸乙酯。用饱和的NaHCO3?#21561;?#26377;机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空浓缩滤液。快速层析纯化粗产物得到[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg)。
步骤5.1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙胺

向1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙胺的DCM(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL),反应混合物在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂得?#25509;?#31163;的胺产物。
步骤6a.3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙醛

用烘箱?#31245;?#36807;的玻璃器皿进行反应。在-78℃向草酰?#28909;?#28082;(0.35mL 2MDCM溶?#28023;?#29992;5mL?#31245;顳CM配制)中加入DMSO(85μl,1.1mmol)。反应混合物在-78℃搅拌10分钟。在2分钟期间滴加2-(3-羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮溶液(102mg,0.5mmol,2mL DCM配制)。然后在2分钟期间滴加三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。混合物在-78℃再搅拌30分钟,升温至室?#38534;?#29992;乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和的碳酸氢?#33889;吹?#26377;机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空浓缩滤液。快速层析纯化粗产物得到3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙醛。
步骤6b.2-{3-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-丙基}-异吲哚-1,3-二酮

在室温向1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙胺(0.56mmol)和3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙醛(114mg,0.56mmol)的?#31245;顳CM(3mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(119mg,0.56mmol)。10分钟后,向反应混合物中加入乙酸(34μl,0.56mmol)。混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂,将固体溶解于乙酸乙酯。用饱和的NaHCO3?#21561;?#26377;机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空浓缩滤液。快速层析纯化粗产物得到步骤7所用的粗制物质。
Step 7.N-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺

在0℃向2-{3-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基氨基]-丙基}-异吲哚-1,3-二酮(0.56mmol)和三乙胺(0.58mL,3.36mmol)的DCM(3mL)溶液中加入对甲苯酰氯(0.38mL,2.8mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠。用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层,MgSO4?#31245;錚?#36807;滤,真空浓缩滤液。快速层析纯化粗制物?#23454;?#21040;N-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺(181mg)。
步骤8.N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺

在室温向N-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺(0.302mmol)的乙醇溶液中加入肼(0.19mL,6mmol)。反应(体系)在室温搅拌1小时。经反相层析纯化粗产物得到N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(1-苄基-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺(129mg)。
实施例2
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(1-苄基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺

步骤1.[1-(1-苄基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向[1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(此化合物按照实施例1的步骤1-4从4-溴-2-硝基-苯胺获得)(58mg,0.127mmol)的DME(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(9mg,0.008mmol)。混合物于室温在氩气气氛中搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入碳酸钾(18mg,0.127mmol)、水(0.6mL)和2,4,6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶复合物(48mg,0.127mmol)。混合物于110℃在氩气气氛中加热1小时,然后冷却至室?#38534;?#21152;入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。MgSO4?#31245;?#26377;机层,过滤,真空除去溶剂。残留物经快速层析得到[1-(1-苄基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(43mg)。
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(1-苄基-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺按照实施例1的步骤5-8从上述化合物合成,利用甲肼代替?#38534;?
实施例3
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(1-苄基-5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物22)

步骤1.[1-(1-苄基-5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向在微波反应试管中的[1-(1-苄基-5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(此化合物按照实施例1的步骤1-4从4-溴-2-硝基-苯胺获得)(48mg,0.105mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg,0.01mmol)、碘化亚铜(I)(2mg,0.01mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(22μl,0.16mmol)和三乙胺(0.4mL)。用氩气吹扫混合物5分钟,然后在微波反应器中加热至120℃,持续10分钟。反应(体系)冷却至室?#38534;?#21152;入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠。用乙酸乙酯萃取混合物。MgSO4?#31245;?#26377;机层,过滤,真空除去溶剂。残留物经快速层析得到[1-(1-苄基-5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg)。
步骤2.[1-(1-苄基-5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

在室温向[1-(1-苄基-5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.042mmol)的2mL THF溶液中加入0.2mL氟化四丁基铵溶液(0.2mL,1N的THF溶液)。在室温搅拌反应混合物15分钟。真空除去溶剂,将残留物溶解于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。MgSO4?#31245;?#26377;机层,过滤,真空除去溶剂。?#21046;分苯?#29992;于下一合成步骤。
N-(3-氨基-丙基)-N-[1-(1-苄基-5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酰胺按照实施例1的步骤5-8从上述化合物合成,利用甲肼代替?#38534;?
实施例4
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺(化合物45)
步骤1.1-苯基磺酰基-5-氯吲哚

在0℃向搅拌中的5-氯吲哚(20g,131.93mmol,1当量)的?#31245;顳MF(250mL)溶液中加入NaH(5.38g,134.57mmol,1.02当量)。在室温搅拌1小时后,缓慢加入苯磺酰氯(23.77g,134.57mmol,1.02当量)。反应混合物再搅拌1小时,然后倒入至1L的5%NaHCO3水溶液中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。快速层析纯化物?#23454;?#21040;30g无色晶体状的1-苯基磺酰基-5-氯吲哚。
步骤2.1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-醇

在-78℃向1-苯基磺酰基-5-氯吲哚(6.8mmol)的?#31245;颰HF(20mL)溶液?#26800;?#21152;正丁基锂(10.2mmol)(约30分钟)。搅拌10分钟后,将混合物升温至-20℃。然后冷却至-78℃,缓慢加入异丁醛(10.2mmol)在5mL?#31245;颰HF中的溶液。升温至室温过夜后,将混合物倒入水中,然后用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过快速层析(20%EtOAc∶?#21644;?纯化物?#23454;?#21040;2.4g 1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-醇。
步骤3.1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-酮

向1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-醇(700mg)的35mL氯?#27695;?#28082;中加入MnO2(6.7g)。混合物在室温搅拌过夜,硅藻土过滤,浓缩滤液。通过快速层析(30%EtOAc∶?#21644;?纯化粗制物?#23454;?#21040;无色油状的1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-酮。
步骤4.1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮

向乙醇(20mL)和10%NaOH水溶液(10mL)的溶液中加入1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-酮(290mg)。混合物回流加热2小时。冷却后,将溶液倒入水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液得到227mg 1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮。
步骤5.1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮

在0℃向1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮(1mmol)的15mL DMF溶液中加入KOH(2mmol)。混合物搅拌30分钟,然后缓慢加入苄基溴(2mmol)。将混合物升温至室温,再搅拌1小时。将混合物倒入水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过快速层析(10%EtOAc∶?#21644;?纯化物?#23454;?#21040;1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮。
步骤6.1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇

在0℃向1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮(0.6mmol)的5mLMeOH溶液中加入NaBH4(1.8mmol)。混合物再搅拌30分钟。将溶液倒入冰水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻琋a2SO4?#31245;錚?#36807;滤,浓缩滤液得到182mg 1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇。
步骤7.2-(1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃向1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.6mmol)、Ph3P(1mmol)、苯邻二甲酰?#21069;?1.8mmol)的5mL?#31245;颰HF溶液?#26800;?#21152;DIAD(1mmol)。将混合物逐步升温至室温,搅拌过夜。将溶液倒入水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过快速层析(10%EtOAc∶?#21644;?纯化物?#23454;?#21040;170mg标题化合物。
步骤8.1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-胺

在0℃向步骤7的产物(0.4mmol)的10mL EtOH溶液中加入肼(4mmol)。混合物在80℃搅拌过夜。将溶液倒入水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用10%NaOH、H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过快速层析(20%EtOAc∶?#21644;?纯化物?#23454;?#21040;52mg 1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-胺。
步骤9

在0℃向1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-胺(0.44mmol)的10mL无水DCM溶液中加入醛(0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.44mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将溶液倒入10%的NaOH水溶液中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过快速层析(20%EtOAc∶?#21644;?纯化物?#23454;?#21040;40mg标题化合物。
步骤10.N-(1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基)-N-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)苯甲酰胺

在0℃向步骤9产物(0.1mmol)的2mL无水DCM溶液中加入DMAP(0.01mmol)、Et3N(0.4mmol)和对-甲苯酰氯(0.4mmol)。混合物在室温搅拌1小时。将溶液倒入水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过快速层析(10%EtOAc∶?#21644;?纯化物?#23454;?#21040;50mg标题化合物。
步骤11.N-(3-氨基丙基)-N-[1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺

向步骤10产物(50mg)的1mL EtOH溶液中加入肼(0.1mL)。混合物在室温搅拌2小时。将溶液倒入水中,用EtOAc萃取(×3)。合并有机层,用10%的NaOH水溶液、H2O(×3)、盐水(×3)?#21561;櫻稍?Na2SO4),过滤,浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化物?#23454;?#21040;N-(3-氨基丙基)-N-[1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺。
实施例5
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺(化合物46)
采用类似于实施例4的步骤,用对-甲苯酰氯代替实施例4步骤10的苯甲酰氯来合成标题化合物。
实施例6
N-(3-氨基丙基)-N-{1-[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物47)
采用类似于实施例4的步骤,用1-(5-氯-1-苯基磺酰基吲哚)-2-甲基丙-1-醇(实施例4步骤2的产物)代替实施例4步骤7的1-(1-苄基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇来合成标题化合物。
可采用以上实施例和方法所述的方法制备下表中的化合物。下表也包括实验部分所述的化合物。本领域技术人员知道用于合成的起始物?#21097;?#36825;些物质可商业购得或采用已知方法制备。利用ACD/Name Batch 5.04版(AdvancedChemistry Development Inc.多伦多,安大略;www.acdlabs.com)命名这些化合物。
表3







实施例7
测定KSP活性的试验
该实施例提供了体外测定KSP活性的代表性体外试验。得自牛脑的纯化的微管购自Cytoskeleton Inc.(丹佛,科罗拉多,美国)。克隆、表达了人KSP(Eg 5,KNSL1)的运动结构域,并纯化至95%以上的均匀性。Biomol绿购自AffinityResearch Products Ltd.(Matford Court,Exeter,Devon,United Kingdom)。用试验缓冲液(20mM Tris-HCl(pH7.5),1mM MgCl2,10mM DTT和0.25mg/mLBSA)将微管和KSP发动蛋白(即,KSP运动结构域)稀释至终浓度为35μg/mL微管和45nM KSP。然后在37℃预培育微管/KSP混合物10分钟?#28304;?#36827;KSP与微管结合。
向含有1.25μL DMSO配制的抑制剂或测试化合物(或者在对照的情况中只有DMSO)的测试板(384-?#35013;?的各孔中加入25μL ATP溶液(用试验缓冲液将ATP稀释至浓度为300μM)和25μL上述微管/KSP溶液。各板在室温培育1小时。培育后,将65μL Biomol绿(能检测无机磷酸盐?#22836;?#30340;孔雀绿基染料)加入各孔。各板再培育5-10分钟,然后利用Victor II板读数计测定630nm的吸光度。630nm的吸光度量对应于样?#20998;蠯SP的活性量。然后根据各浓度在630nm的吸光度?#26723;停?#21033;用Excel的XLFit或GraphPad Software Inc.的Prism数据分析软件通过非线性回归测定各抑制剂或测试化合物的IC50。
本发明的优选化合物在以上实施例7所述试验方案中检测到IC50小于约1mM的生物学活性,优选的实施方案的生物学活性小于约25μM,特别优选的实施方案的生物学活性小于约1000nM,最优选的实施方案的生物学活性小于约100nM。
实施例8
用KSP抑制?#38142;?#29702;的肿瘤细胞系中细胞增殖的抑制
将细胞以约500个细胞/孔的密度接种于96-?#35013;澹?#29983;长24小时。然后用各种浓度的化合物处理这些细胞72小时。再加入100μl CellTiter Glo。CellTiter Glo是利用试剂3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(MTS)(美国专利号5,185,450)的基于四唑鎓的试验(参见Promega产?#32442;?#24405;号G3580,CeIITiter 96Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(细胞滴度96水性单溶?#21512;?#32990;增殖试验))。然后避光培育这些细胞30分钟。利用WallocTrilux板读数计测定对应于每?#32043;?#32990;数目的各孔发光量。只接受DMSO(0.5%)的孔中存活细胞数目用作0%抑制的指示,不含细胞的各孔用作细胞生长100%抑制(的指示)。从连续接触化合物72小时时的log-转化剂量值与细胞计数(对照的百分比)的S形剂量-反应曲线图示测定导致50%生长抑制(GI50)的化合物浓度。
所用的细胞系如下所示。
如上所述进行细胞增殖试验。
癌症细胞系
Colo 205-结肠癌
         RPMI 1640+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+1%P/S+1%丙酮酸
         钠(NaPyr.)+Hepes
         +4.5g/L葡?#28895;?1%碳酸氢钠
MDA 435-乳腺癌-高met(high met)
         EMEM+10%FBS+1%P/S+1%L-谷氨酰胺+1%NEAA
         +1%丙酮酸钠+1%维生素
HCT-15和HCT116-结肠癌
         RPMI 1640+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+1%P/S
耐药性细胞系
KB3.1-结肠表皮癌?#30970;?#26412;细胞系
         Iscove+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+1%P/S
KBV1-p-糖蛋白相关的多重耐药的细胞系
         RPMI 1640+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+1%P/S+0.2ug/ml
         长春花碱
KB85-p-糖蛋白相关的多重耐药的细胞系
         DMEM+10%FBS+1%L-谷氨酰胺+1%P/S+10ng/ml秋水
         仙素
本发明的优选化合物在所述试验方案中检测到GI50小于约1mM的生物学活性,一些实施方案的生物学活性小于约25μM,其它实施方案的生物学活性小于约1000nM,还有其它实施方案的GI50小于约100nM。
实施例9
产克隆软琼脂试验方案
将人癌细胞以3×105个细胞/孔的密度接种在6-?#35013;?#20013;。第二天向各孔中加入确定浓度的?#34892;?#36259;化合物。培育24和48小时后,收集这些细胞,?#21561;?#24182;计数。利用Multimek 96机器?#31169;?#34892;以下步骤。然后按500个存活细胞/孔接种于预先包被了PolyHema以防细胞与孔底黏附的96-?#35013;?#20013;。融化琼脂糖(3%储备物),用温热的?#22028;?#22522;稀释,加入到细胞中至终浓度为0.5%。软琼脂固化后,在37℃培育板6天。向细胞中加入Alamar?#24230;?#26009;,板再培育6小时。利用Tecan板读数计检测光密度变化,认为这种变化与软琼脂中形成的菌落数有关。癌细胞能在琼脂上生长,因此显示光密度增加。光密度的读数?#21040;档?#24847;味着癌细胞受抑制。预计本发明化合物将显示光密度?#26723;汀?/p>

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