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N氨基1,2环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法.pdf

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氨基 戊烷 二甲 亚胺 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200810060128.1

申请日:

2008.03.11

公开号:

CN101235011A

公开日:

2008.08.06

当?#33018;?#24459;状态:

终止

?#34892;?#24615;:

无权

法?#19978;?#24773;: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 209/52申请日:20080311授权公告日:20100224终止日期:20110311|||授权|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D209/52 主分类号: C07D209/52
申请人: 浙江大学
发明人: 陈新志; 龚 灵; 刘 妍; 钱 超
地址: 310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号
优?#28909;ǎ?/td>
专利代理机构: 杭州中成专利事务所有限公司 代理人: 金 祺
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法律状态
申请(专利)号:

CN200810060128.1

授权公告号:

|||100591667||||||

法律状态公告日:

2012.05.23|||2010.02.24|||2008.10.01|||2008.08.06

法律状态类型:

专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明公开了一种N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,其化学结构式如右所示。本发明还公开了其制备方法:以环戊烷邻二甲酸酐为原料,于溶剂中与水合肼进行回流反应,反应时间为0.5~12小时,环戊烷邻二甲酸酐与水合肼的摩尔比=1∶1~2.5?#29615;?#24212;结束后脱除溶剂,干燥,得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺。本发明的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺能作为格列齐特的中间体,从而缩短格列齐特的反应路线,?#34892;?#20943;少废弃物。

权利要求书

权利要求书
1、  一种N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,其特征在于其化学结构式为:


2、  如权力要求1所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:以环戊烷邻二甲酸酐为原料,于溶剂中与水合肼进行回流反应,反应时间为0.5~12小时,环戊烷邻二甲酸酐与水合肼的摩尔比=1∶1~2.5?#29615;?#24212;结束后脱除溶剂,干燥,得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺。

3、  根据权力要求2所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于?#21512;?#23558;环戊烷邻二甲酸酐放入溶剂中,然后将水合肼以滴加的形式加入溶剂中,所述滴加为常温或回流条件下滴加。

4、  根据权力要求2或3所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:所述溶剂为水、醇类有机溶剂、酯类有机溶剂、除醇类和酯类外的其它有机溶剂与水的混合液、除醇类和酯类外的其它有机溶剂与醇类有机溶剂的混合液、或除醇类和酯类外的其它有机溶剂与酯类有机溶剂的混合液。

5、  根据权力要求4所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇或苄醇;所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯。

6、  根据权力要求5所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:所述除醇类和酯类外的其它有机溶剂为烃类、卤代烃、丙酮、丁酮环?#21644;?#25110;四氢呋喃。

7、  根据权力要求6所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:所述烃类为戊烷、己烷、环己烷、石油?#36873;?#33519;、甲苯或二甲苯,所述卤代烃为氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。

8、  根据权力要求7所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:所述溶剂与环戊烷邻二甲酸酐的摩尔比为1~50∶1。

9、  根据权力要求8所述的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,其特征在于:所述水合肼为质量分数是25%~85%的水合肼水溶液。

说明书

说明书N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机物N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其化学合成方法。
背景技术
N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺是制备格列齐特(Gliclazide)的关键中间体。格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药,具有降血糖?#36879;?#21892;凝血功能的双重作用,临床上?#36824;?#27867;使用。格列齐特的合成通常以环戊烷邻二甲酸亚胺为原料,在四氢呋喃中与LiAlH4反应,还原得到杂氮环(Griot,R.SiegfriedAkt.-Ges.,Zofingen,Switz.Helvetica Chimica Acta.1959,42:67-72);将?#23435;?#36136;溶于醋酸中与亚硝酸钠反应得到N-亚硝基-3-氮杂二环辛烷,再经锌粉还原得到六氢-2-环戊并?#37327;?#22522;胺(JP05065270A),最后与对甲?#20132;?#37232;脲缩合得到产品(JP06041073A)。反应过程如下:

此反应过程的主要缺点是步骤繁琐,要经过4步反应才可以得到产品,反应成本高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法,该N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺能作为合成降血糖药物——格列齐特的中间体,从而缩短格列齐特的反应路线,?#34892;?#20943;少废弃物。
为了解决上述技术问题,本发明提供一种N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,其化学结构式为:

本发明还提供了N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,以环戊烷邻二甲酸酐为原料,于溶剂中与水合肼进行回流反应,反应时间为0.5~12小时,环戊烷邻二甲酸酐与水合肼的摩尔比=1∶1~2.5?#29615;?#24212;结束后脱除溶剂,干燥,得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺。
作为本发明的制备方法的改进?#21512;?#23558;环戊烷邻二甲酸酐放入溶剂中,然后将水合肼以滴加的形式加入溶剂中,所述滴加为常温或回流条件下滴加。
作为本发明的制备方法的进一步改进:溶剂为水、醇类有机溶剂、酯类有机溶剂、除醇类和酯类外的其它有机溶剂与水的混合液、除醇类和酯类外的其它有机溶剂与醇类有机溶剂的混合液、或除醇类和酯类外的其它有机溶剂与酯类有机溶剂的混合液。醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇或苄醇;酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯。除醇类和酯类外的其它有机溶剂为烃类(例如为戊烷、己烷、环己烷、石油?#36873;?#33519;、甲苯或二甲苯)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷)、丙酮、丁酮环?#21644;?#25110;四氢呋喃。溶剂与环戊烷邻二甲酸酐的摩尔比为1~50∶1。
作为本发明的制备方法的进一步改进:水合肼为质量分数是25%~85%的水合肼水溶液。
本发明的反应方程式可表示为:

采用本发明的方法制备的产品经气相-质谱仪分析,确定了M=154的分子离子峰,以及M=98的丁二酰亚胺负离子碎片。经红外分析,在1707cm-1出现了酰胺羰基碳氧键(-C=O)的特征吸收峰,在3297cm-1、3174cm-1出现了氨基氮氢键(-N-H)的特征吸收峰,且为双峰,证明为伯胺。最终确定为N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺。
将本发明的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺用于生产格列齐特,反应过程如下:

综上所述,采用本发明的N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺生产格列齐特,缩短了反应步骤,并有利于环保?#26723;?#29983;产成本;适于大规模的批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述:
实施例1:一种N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,依次进行以下步骤:
在装有回流冷凝管、机?#21040;?#25292;的250mL三口烧瓶中,加入14g环戊烷邻二甲酸酐,50mL甲醇,加热至回流后,缓慢滴加7mL 85%的水合肼水溶液,滴加完毕后继续回流反应6小时。
反应结束后,停止加热,将反应液?#21015;?#36716;蒸发仪处减压蒸馏出溶剂及水,得到粘稠液体,冷却后得到产品N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,真空下于30℃干燥12小时,得到产品13.5g,收率为87.7%。
实施例2:一种N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法,依次进行以下步骤:
在装有回流冷凝管、机?#21040;?#25292;的250mL三口烧瓶中,加入14g环戊烷邻二甲酸酐,50mL甲醇,常温下滴加7mL 85%的水合肼,滴加完毕后加热至回流,反应时间7小时。
反应结束后,停止加热,将反应液?#21015;?#36716;蒸发仪处减压蒸馏出溶剂及水,得到粘稠液体,冷却后得到产品N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,真空下于30℃干燥12小时,得到产品13.2g,收率为85.7%。
实施例3~11:改变上述实施例1或2中的溶剂、水合肼浓度以及水合肼用量、反应时间,可获得相应的实施例3~11。具体内容见表1,每个实施例所得的产品收率见表1。
                        表1、实施例3~11的具体数据
  实  施  例  原料  用量  g  溶剂及用量mL  水合肼水溶液  的浓度%及用  量ml  水合肼滴  加方式  反应  时间  h  收?#21097;?/ENTRY>  3  14  乙醇(100mL)  80%,10ml  回流滴加  7  82.6  4  20  水(60mL)  85%,8ml  常温滴加  3  78.6
  5  14  乙酸乙酯(30mL)、  乙醇(50mL)  65%,15ml  回流滴加  6  76.4  6  20  甲醇(120mL)  25%,40ml  常温滴加  0.5  76.6  7  20  甲苯(120mL)  85%,22ml  回流滴加  5  72.8  8  20  甲醇(80mL)、二氯  乙烷(20mL)  85%,15ml  常温滴加  2  78.3  9  40  乙醇(250mL)  45%,40ml  常温滴加  12  64.2  10  14  石油醚(60mL)、甲  醇(60mL)  85%,8ml  回流滴加  6  82.4  11  14  二甘醇(80mL)  85%,7ml  回流滴加  4  79.2
实施例12、六氢-2-环戊并?#37327;?#22522;胺的合成:
在装有回流冷凝管、机?#21040;?#25292;的250mL三口烧瓶中,加入80mL四氢呋喃,预热至50℃左右加入25g三氯化铝,搅拌10min后加入12g硼氢化钾,再搅拌15min后加入15.4gN-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺,加热至回流,反应7小时。反应结束后冷却,用50×3mL甲苯萃取,萃取液加入盐酸,酸化至pH≈3,减压蒸馏出甲苯及少量水,得到产品盐酸盐,并用乙醇重结晶,得到产品的盐酸盐12.8g,收率为78.7%。
实施例13、格列齐特的合成:
在装有回流冷凝管、机?#21040;?#25292;的250mL三口烧瓶中,加入16.3g六氢-2-环戊并?#37327;?#22522;胺的盐酸盐,22g对甲?#20132;?#37232;脲,100mL DMF,加热至回流,反应约2小时。反应结束滴加水100mL,冷却至10℃左右析出物料,过滤,适量水洗,得到产品格列齐特。真空下于80℃干燥12小时,得到产品28.2g,熔点为163.1~165.3℃,收率为87.2%。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以?#34892;?#22810;变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容?#33519;?#23548;出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。

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