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噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂.pdf

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噻吩 化合物 血小板 生成 受体 激活剂
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摘要
申请专利号:

CN200680025428.5

申请日:

2006.07.13

公开号:

CN101223154A

公开日:

2008.07.16

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法?#19978;?#24773;: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 333/32申请日:20060713授权公告日:20130123终止日期:20150713|||授权|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号: C07D333/32; C07D409/12 主分类号: C07D333/32
申请人: 日产化学工业株式会社
发明人: 宫地克明; 柳原一史; 繁田幸宏; ?#20918;?#20426;介; 堀川雅人; 广川裕; 大和田真吾; 中野智; 太田博史; 石绵纪久
地址: 日本东京
优?#28909;ǎ?/td> 2005.7.15 JP 206822/2005; 2005.7.15 JP 206823/2005; 2006.3.24 JP 083770/2006; 2006.3.24 JP 083771/2006; 2006.4.19 JP 115569/2006
专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 朱黎明
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法律状态
申请(专利)号:

CN200680025428.5

授权公告号:

|||101223154B||||||

法律状态公告日:

2016.09.07|||2013.01.23|||2008.09.10|||2008.07.16

法律状态类型:

专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

一种式(I)表示的化合物(式中的R1,R2,R3和R4按照说明书中定义),所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物。

权利要求书

权利要求书
1.  一种式(I)表示的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物:

式中,R1是?#20132;??#20132;?#21487;被一个或多个C1-6烷基、一个或多个C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个卤原子取代)、一个或多个C1-3烷氧基(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代)或一个或多个卤原子取代),
R2是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代),
R3是?#20132;?#21537;啶基或噻吩基(?#20132;?#21537;啶基和噻吩基被一个或多个选自以下组的取代基取代:氢原子、硝基、卤原子和C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代),并被(C=O)R5取代(其中,R5是NR6R7(其中,R6是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代),R7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个C1-3烷氧基或一个或多个C2-14芳基取代(C2-14芳基可被一个或多个C1-3烷基、一个或多个C1-3烷氧基、一个或多个羧基、一个或多个氨基甲酰基、一个或多个氰基或一个或多个卤原子取代,并且在芳基含有一个或多个氮原子情况,可以是其N-氧化物))、?#20132;?#22139;吩基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团(?#20132;?#22139;吩基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物基团可被一个或多个卤原子取代),或者NR6R7整体是含氮杂环基团(含氮杂环基团可被一个或多个氢原子、一个或多个C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子取代)、一个或多个卤原子、一个或多个羟基或一个或多个C1-3烷氧基取代(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代))),或是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个噻吩基或一个或多个?#20132;?#21462;代并被一个或多个氰基取代))),和
R4是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)。

2.  如权利要求1所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R2是甲基,R4是氢原子。

3.  如权利要求2所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是3,4-二甲基-?#20132;?-叔丁基-?#20132;?-三氟甲基-?#20132;?-氯-?#20132;?-氯-?#20132;?-氟-?#20132;?,4-二氯-?#20132;?-溴-?#20132;?#25110;4-三氟甲氧基-?#20132;?BR>
4.  如权利要求3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R3是由式(II)表示:

式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个甲氧基取代)。

5.  如权利要求3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R3是由式(II)表示:

式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个?#20132;?#25110;一个或多个吡啶基取代)。

6.  如权利要求3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R3是由式(II)表示:

式中,R6是氢原子,R7是C1-6烷基(C1-6烷基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基。

7.  如权利要求3所述的化合物,其特征在于,R3是由式(II)表示:

式中:NR6R7整体是由式(III)表示:

式中:R9是C1-3烷基。

8.  如权利要求3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R3是由式(IV)表示:

式中:R6是氢原子,R7是C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个羟基取代),R8是甲基或氯原子。

9.  如权利要求3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R3是由式(V)表示:

式中:R10是氢原子或C1-3烷基。

10.  如权利要求3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R3是由式(II)表示:

式中:R6是氢原子,R7是异丙基、甲基、?#19968;?#25110;正丙基(甲基、?#19968;?#21644;正丙基是未取代的,或被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代))。

11.  如权利要求4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是3,4-二甲基-?#20132;?BR>
12.  如权利要求4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是3,4-二氯-?#20132;?BR>
13.  如权利要求4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是4-氯-?#20132;?BR>
14.  如权利要求4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是4-三氟甲基-?#20132;?BR>
15.  如权利要求4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是4-溴-?#20132;?BR>
16.  如权利要求4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其特征在于,R1是4-三氟甲氧基-?#20132;?BR>
17.  血小板生成素受体激活剂,含有如权利要求1-16中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物作为活性成分。

18.  一种疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,该疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗,所述药剂含有如权利要求17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。

19.  一种血小板增加剂,其含有如权利要求17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。

20.  一种药物,其含有如权利要求1-16中任一项所述的化合物,该化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物作为活性成分。

说明书

说明书噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂
技术领域
本发明涉及对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用的治疗疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,该疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗。具体地,本发明涉及一种药物组合物,其含有可通过刺激造血?#19978;?#32990;、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而增加血小板的化合物,或是能刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖以治疗血管发生或具有抗动脉硬化作用的化合物。
背景技术
血小板生成素是一种由332个氨基酸构成的细胞因子,它可通过其受体介?#21363;?#28608;造血?#19978;?#32990;、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而增加血小板的形成,因此它有希望作为治疗血液疾病的药物。最近报道,它可刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞的分化和增殖,因此预计可用于治疗血管发生、抗动脉硬化和预防心血管疾病(例如,非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。
除血小板生成素本身外,已知能通过血小板生成素受体来调节血小板生成的生物活性物质还包括对血小板生成素受体具有亲和力的低分子量的肽(例如,专利文献1、专利文献2、专利文献3和专利文献4)。
对可增加血小板生成素受体介导的血小板生成的?#35831;?#31867;低分子量化合物进行研究的结果是,已经报道了一些对血小板生成素受体具有亲和力的低分子量的化合物(例如,专利文献5至专利文献26)。
1)由Hokuriku Seiyaku Co.,Ltd.提交的与1,4-苯并二氮杂_(benzodiazepine)衍生物有关的申请(专利文献5和6)
2)由Shionogi & Co.,Ltd.提交的国?#20351;?#24320;专利申请(专利文献7-10)
3)由SmithKline Beecham公司提交的国?#20351;?#24320;专利申请(专利文献11-19)
4)由Torii Pharmaceutical Co.,Ltd.提交的日本公开专利申请(专利文献20)
5)由Roche Diagnostics GMBH提交的国?#20351;?#24320;专利申请(专利文献21)
6)由Yamanouchi Pharmaceutical Co.,Ltd.提交的国?#20351;?#24320;专利申请(专利文献22和23)
7)由Japan Tabacco Inc.提交的日本公开专利申请(专利文献24)
8)由Nissan Chemical Industries,Ltd.提交的日本公开专利申请(专利文献25和26)
专利文献1 JP-A-10-72492
专利文献2 WO96/40750
专利文献3 WO96/40189
专利文献4 WO98/25965
专利文献5 JP-A-11-1477
专利文献6 JP-A-11-152276
专利文献7 WO01/07423
专利文献8 WO01/53267
专利文献9 WO02/059099
专利文献10 WO02/059100
专利文献11 WO00/35446
专利文献12 WO00/66112
专利文献13 WO01/34585
专利文献14 WO01/17349
专利文献15 WO01/39773
专利文献16 WO01/21180
专利文献17 WO01/89457
专利文献18 WO02/49413
专利文献19 WO02/085343
专利文献20 JP-A-2001-97948
专利文献21 WO99/11262
专利文献22 WO02/062775
专利文献23 WO03/062233
专利文献24 JP-A-2003-238565
专利文献25 WO04/033433
专利文献26 WO04/108683
非专利文献1 Microvasc.Res.,1999:58,第108-113页
非专利文献2 Circ.Res.,1999:84,第785-796页
非专利文献3 Blood 2001:98,第71a-72a页
发明内容
血小板生成素和对血小板生成素受体有亲和力的低分子量的肽在胃肠道中可能容易被?#21040;猓?#22240;此通常难以口服。就血小板生成素自身而?#35029;?#25239;血小板生成素抗体的问世已经被报道。
此外,尽管大概可以口服?#35831;?#31867;低分子量化合物,但还没有实际的药物?#24230;?#24066;场。
因此,需要有可口服的对血小板生成素受体具有极好亲和力和激动作用的低分子量化合物作为疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,该疾病可通过有效激活血小板生成素受体来治疗。更具体地说,需要有可通过刺激造血?#19978;?#32990;、巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而作为血小板增加剂或其它血细胞增加剂的低分子量化合物,或可通过刺激内皮细胞和内皮祖细胞而用于治疗血管发生或作为动脉硬化预防剂和治疗剂的低分子量化合物。
本发明的发明者为寻找对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用的低分子量化合物而进行了大量研究,结果发现,本发明的化合物具有高亲和力和激动作用,这使得它们显示出能通过刺激巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而有效增加血小板的作用。本发明是在这一发现的基础上完成的。
即,本发明涉及以下方面:
1.式(1)表示的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,

式中,R1是?#20132;??#20132;?#21487;被一个或多个C1-6烷基、一个或多个C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个卤原子取代)、一个或多个C1-3烷氧基(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代)或一个或多个卤原子取代),
R2是氢原子或C1-3烷基(该C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代),
R3是?#20132;?#21537;啶基或噻吩基(?#20132;?#21537;啶基和噻吩基被一个或多个选自以下组的取代基取代:氢原子、硝基、卤原子和C1-3烷基(所述C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)并可被(C=O)R5取代(其中R5是NR6R7(其中,R6是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代),R7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个C1-3烷氧基或一个或多个C2-14芳基取代(C2-14芳基可被一个或多个C1-3烷基、一个或多个C1-3烷氧基、一个或多个羧基、一个或多个氨基甲酰基、一个或多个氰基或一个或多个卤原子取代,在芳基含有一个或多个氮原子的情况,所述芳基可以是其N-氧化物))、?#20132;?#22139;吩基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团(?#20132;?#22139;吩基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物基团可被一个或多个卤原子取代),或者NR6R7整体是含氮杂环基团(含氮杂环基团可被一个或多个氢原子、一个或多个C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子取代)、一个或多个卤原子、一个或多个羟基或一个或多个C1-3烷氧基取代(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代))),或者是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基,一个或多个噻吩基或一个或多个?#20132;?#21462;代,并可被一个或多个氰基取代))),和
R4是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代)。
2.如1所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R2是甲基,R4是氢原子。
3.如2所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是3,4-二甲基-?#20132;?-叔丁基-?#20132;?-三氟甲基-?#20132;?-氯-?#20132;?-氯-?#20132;?-氟-?#20132;?,4-二氯-?#20132;?-溴-?#20132;?#25110;4-三氟甲氧基-?#20132;?
4.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(II)表示:

(式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个甲氧基取代))。
5.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(II)表示:

(式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个?#20132;?#25110;一个或多个吡啶基取代))。
6.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(II)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是C1-6烷基(C1-6烷基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基)。
7.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(II)表示:

(式中,NR6R7整体由式(III)表示:

(其中,R9是C1-3烷基))。
8.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(IV)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个羟基取代),R8是甲基或氯原子)。
9.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(V)表示:

(式中,R10是氢原子或C1-3烷基)。
10.如3所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R3由式(II)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是异丙基、甲基、?#19968;?#25110;正丙基(甲基、?#19968;?#21644;正丙基是未取代的,或被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代)))。
11.如4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是3,4-二甲基-?#20132;?
12.如4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是3,4-二氯-?#20132;?
13.如4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是4-氯-?#20132;?
14.如4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是4-三氟甲基-?#20132;?
15.如4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是4-溴-?#20132;?
16.如4-10中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物,其中,R1是4-三氟甲氧基-?#20132;?
17.一种血小板生成素受体激活剂,含有如1-16中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或者药学上可接受的盐,或其溶剂化物作为活性成分。
18.一种疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,该疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗,所述药剂含有如17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。
19.一种血小板增加剂,其含有如17所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。
20.一种药物,其含有如1-16中任一项所述的化合物,该化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,或其溶剂化物作为活性成分。
发明效果
本发明的噻吩化合物对血小板生成素受体具有亲和力和激动作用,显示通过刺激巨核祖细胞和巨核细胞的分化和增殖而有效地使血小板增加。
本发明的噻吩化合物?#23376;?#30001;胃肠道吸收,并能高度刺激形成巨核细胞集落。可口服吸收的噻吩化合物在血液中维持高水平,因此尤其能用作口服药物。
虽然专利文献26公开?#21496;?#26377;血小板增加作用的化合物,但是未具体公开本发明的噻吩化合物,而不足以预测本发明的噻吩化合物所具有的很优良的口服吸收性以及优良的巨核细胞集落刺激活性。
因此,本发明的噻吩化合物可用作疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,所述疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗,尤其是作为血小板增加剂。
实施本发明的最佳方式
下面,详?#35813;?#36848;本发明。
本发明中,″n″表示“正?#20445;錳″表示“异?#20445;錽″表示“仲?#20445;錿″表示“叔?#20445;錭″表示“环?#20445;錹″表示“邻?#20445;錷″表示“间?#20445;錺″表示“对?#20445;錚h″表示?#20132;錚y″表示吡啶基,″Me″表示甲基,″Et″表示?#19968;錚r″表示丙基,″Bu″表示丁基。
首先将解释R1-R10各个取代基中的术语。
卤原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-3烷基可以是直链的、支链的或C3环烷基,有甲基、?#19968;-丙基、i-丙基和c-丙基?#21462;?
C1-6烷基可以是直链的、支链的或C3-6环烷基,除了上述基团外还包括:n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基,c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1,1-二甲基-n-丙基、1,2-二甲基-n-丙基、2,2-二甲基-n-丙基、1-?#19968;?n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1,2-二甲基-c-丙基、2,3-二甲基-c-丙基、1-?#19968;?c-丙基、2-?#19968;?c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1,1-二甲基-n-丁基、1,2-二甲基-n-丁基、1,3-二甲基-n-丁基、2,2-二甲基-n-丁基、2,3-二甲基-n-丁基、3,3-二甲基-n-丁基、1-?#19968;?n-丁基、2-?#19968;?n-丁基、1,1,2-三甲基-n-丙基、1,2,2-三甲基-n-丙基、1-?#19968;?1-甲基-n-丙基、1-?#19968;?2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-?#19968;?c-丁基、2-?#19968;?c-丁基、3-?#19968;?c-丁基、1,2-二甲基-c-丁基、1,3-二甲基-c-丁基、2,2-二甲基-c-丁基、2,3-二甲基-c-丁基、2,4-二甲基-c-丁基、3,3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1,2,2-三甲基-c-丙基、1,2,3-三甲基-c-丙基、2,2,3-三甲基-c-丙基、1-?#19968;?2-甲基-c-丙基、2-?#19968;?1-甲基-c-丙基、2-?#19968;?2-甲基-c-丙基、2-?#19968;?3-甲基-c-丙基?#21462;?
C1-3烷氧基可包括直链的、支链的或C3环烷氧基,包括甲氧基、?#24050;?#22522;、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基?#21462;?
C2-14芳基可以是不含杂原子作为?#21545;?#23376;的C6-14芳基或是C2-9芳族杂环基团,C2-9芳族杂环基团可以是单独或者组合含有1-3个氧原子、氮原子或硫原子的5元至7元的C2-6单杂环基或者8元至10元的C5-9稠合双杂环基。
不含杂原子的C6-14芳基包括:?#20132;?-茚基、2-茚基、3-茚基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、α-萘基、β-萘基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、o-联?#20132;-联?#20132;-联?#20132;?-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基?#21462;?
5元至7元C2-6单杂环基可以是2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1,3,4-噁二唑基、2-1,3,4-噻二唑基、3-1,2,4-噁二唑基、5-1,2,4-噁二唑基、3-1,2,4-噻二唑基、5-1,2,4-噻二唑基、3-1,2,5-噁二唑基、3-1,2,5-噻二唑基、3-4H-1,2,4-三唑基、3-1H-1,2,4-三唑基、5-1H-1,2,4-三唑基、4-2H-1,2,3-三唑基、5-2H-1,2,3-三唑基、4-1H-1,2,3-三唑基、5-1H-1,2,3-三唑基?#21462;?
8元至10元C5-9稠合杂环基可以是2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-中氮茚基(indolizinyl)、2-中氮茚基、3-中氮茚基、5-中氮茚基、6-中氮茚基、7-中氮茚基、8-中氮茚基、1-异吲哚基、2-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基(purinyl)、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-2,3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、5-2,3-二氮杂萘基、6-2,3-二氮杂萘基、1-2,7-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、3-2,7-二氮杂萘基、4-2,7-二氮杂萘基、1-2,6-二氮杂萘基、3-2,6-二氮杂萘基、4-2,6-二氮杂萘基、2-1,8-二氮杂萘基、3-1,8-二氮杂萘基、4-1,8-二氮杂萘基、2-1,7-二氮杂萘基、3-1,7-二氮杂萘基、4-1,7-二氮杂萘基、5-1,7-二氮杂萘基、6-1,7-二氮杂萘基、8-1,7-二氮杂萘基、2-1,6-二氮杂萘基、3-1,6-二氮杂萘基、4-1,6-二氮杂萘基、5-1,6-二氮杂萘基、7-1,6-二氮杂萘基、8-1,6-二氮杂萘基、2-1,5-二氮杂萘基、3-1,5-二氮杂萘基、4-1,5-二氮杂萘基、6-1,5-二氮杂萘基、7-1,5-二氮杂萘基、8-1,5-二氮杂萘基、2-喹?#39640;?#22522;、5-喹?#39640;?#22522;、6-喹?#39640;?#22522;、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基?#21462;?
含氮杂环基团是有一个或多个氮原子,还含有一个或多个任选自氧原子和硫原子的原子的C2-9单杂环基或稠合双杂环基,具体有以下结构:

取代基R1的优选的例子是:被一个或多个以下取代基取代的?#20132;?
取代基:C1-6烷基、C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个卤原子取代)、C1-3烷氧基(C1-3烷氧基被一个或多个卤原子取代)和卤原子。
取代基R1的特别优选的例子是:3,4-二甲基-?#20132;?-叔丁基-?#20132;?-三氟甲基-?#20132;?-氯-?#20132;?-氯-?#20132;?-氟-?#20132;?,4-二氯-?#20132;?-溴-?#20132;?#21644;4-三氟甲氧基-?#20132;?
取代基R2的优选的例子是:氢原子、甲基、?#19968;-丙基、n-丙基和三氟甲基。
取代基R2特别优选的例子是甲基。
取代基R3优选的例子是:?#20132;?#21537;啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)和噻吩基(2-噻吩基和3-噻吩基),它们被一个或多个选自以下取代基组A的取代基和一个或多个选自以下取代基组B的取代基取代。
取代基组A:氢原子,硝基,卤原子,C1-3烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基。
取代基组B:(C=O)R5(其中,R5是NR6R7(其中,R6是氢原子或C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个卤原子取代),R7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个C1-3烷氧基或一个或多个C2-14芳基取代(C2-14芳基可被一个或多个C1-3烷基、一个或多个C1-3烷氧基、一个或多个羧基、一个或多个氨基甲酰基、一个或多个氰基或一个或多个卤原子取代,在芳基含有一个或多个氮原子情况,可以是其N-氧化物))、?#20132;?#22139;吩基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团(?#20132;?#22139;吩基、吡啶基和吡啶基-N-氧化物基团可被一个或多个卤原子取代),或NR6R7整体是含氮杂环基团(含氮杂环基团可被一个或多个氢原子、一个或多个C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子取代)、一个或多个卤原子、一个或多个羟基或一个或多个C1-3烷氧基取代(C1-3烷氧基可被一个或多个卤原子取代))),或者是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个卤原子、一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个噻吩基或一个或多个?#20132;?#21462;代,并被一个或多个氰基取代))。
取代基R3特别优选的例子是由式(II)表示:

(式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个甲氧基取代))。
取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(II)表示:

(式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个?#20132;?#25110;一个或多个吡啶基取代))。
取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(II)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是C1-6烷基(C1-6烷基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基)。
取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(IV)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个羟基取代),R8是甲基或氯原子)。
取代基R3另一个优选例子是由式(II)或式(IV)表示,其中NR6R7整体是由式(III)表示:

(式中R9是C1-3烷基)。
取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(V)表示:

(式中R10是氢原子或C1-3烷基)。
取代基R3的另一个特别优选的例子是由式(II)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是异丙基、甲基、?#19968;?#25110;正丙基(甲基、?#19968;?#21644;正丙基是未取代的,或者被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可以被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代)))。
取代基R4的优选的例子是氢原子、甲基、?#19968;-丙基、n-丙基和三氟甲基。
取代基R4特别优选的例子是氢原子。
作为一种用于血小板生成素受体激活剂、通过激活血小板生成素受体来有效治疗的疾病的预防剂、治疗剂或改善剂以及血小板增加剂的较佳的本发明的化合物如下。
1)由式(I)表示的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中,R2是甲基,R4是氢原子。
2)按照1)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是3,4-二甲基-?#20132;?-叔丁基-?#20132;?-三氟甲基-?#20132;?-氯-?#20132;?-氯-?#20132;?-氟-?#20132;?,4-二氯-?#20132;?-溴-?#20132;?#25110;4-三氟甲氧基-?#20132;?
3)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R3是由式(II)表示:

(式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-6烷基(C1-6烷基可被一个或多个甲氧基取代))。
4)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R3是由式(II)表示:

(式中,R6是甲基或?#19968;琑7是C1-3烷基(C1-3烷基被一个或多个?#20132;?#25110;一个或多个吡啶基取代))。
5)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R3是由(II)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是C1-6烷基(C1-6烷基被一个或多个甲氧基取代)或吡啶基)。
6)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(II)中的NR6R7整体由式(III)表示:

(式中,R9是C1-3烷基)。
7)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R3是由式(IV)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是C1-3烷基(C1-3烷基可被一个或多个羟基取代),R8是甲基或氯原子)。
8)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R3是由式(V)表示:

(式中,R10是氢原子或C1-3烷基)。
9)按照2)所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R3是由式(II)表示:

(式中,R6是氢原子,R7是异丙基、甲基、?#19968;?#25110;正丙基(甲基、?#19968;?#21644;正丙基是未取代的,或被一个或多个吡啶基、一个或多个吡啶基-N-氧化物基团、一个或多个呋喃基、一个或多个吡嗪基、一个或多个咪唑基、一个或多个吡唑基或一个或多个异噁唑基取代(吡啶基、吡啶基-N-氧化物基团、呋喃基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基可被一个或多个甲基、一个或多个甲氧基、一个或多个羧基或一个或多个卤原子取代)))。
10)按照3)至9)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是3,4-二甲基-?#20132;?
11)按照3)至9)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是3,4-二氯-?#20132;?
12)按照3)至9)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是4-氯-?#20132;?
13)按照3)至9)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是4-三氟甲基-?#20132;?
14)按照3)至9)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是4-溴-?#20132;?
15)按照3)至9)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,式(I)中的R1是4-三氟甲氧基-?#20132;?
16)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表1所示的任何组合。
表1中的符号表示以下取代基。

表1
  R1  R2  R3  R1  R2  R3  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h
表1(续)
  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1g  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Q1h  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3g  Q3h  Q3i  Q3j  Q3k  Q3l
17)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表1所示的任何组合,(前提是在17)的情况下,该表中的
Q1a,Q1b,Q1c,Q1d,Q1e,Q1f,Q1g,Q1h,Q3a,Q3b,Q3c,Q3d,Q3e,Q3f,Q3g,Q3h,Q3i,Q3j,Q3k和Q3l表示以下取代基)。

18)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表1所示的任何组合,(前提是在18)的情况下,该表中的
Q1a,Q1b,Q1c,Q1d,Q1e,Q1f,Q1g,Q1h,Q3a,Q3b,Q3c,Q3d,Q3e,Q3f,Q3g,Q3h,Q3i,Q3j,Q3k和Q3l表示以下取代基)。

19)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表2所示的任何组合。
表2中的符号表示以下取代基。

表2
  R1  R2  R3  R1  R2  R3  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f
  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f
20)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表3所示的任何组合。
表3中的符号表示以下取代基。

表3
  R1  R2  R3  R1  R2  R3  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e
  Q1c  Me  Q3f  Q1f  Me  Q3f
21)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表4所示的任何组合。
表4中的符号表示以下取代基。

表4
  R1  R2  R3  R1  R2  R3  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f
22)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表5所示的任何组合。
表5中的符号表示以下取代基。

表5
  R1  R2  R3  R1  R2  R3  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f
23)化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4是氢原子,R1、R2和R3为以下表6所示的任何组合。
表6中的符号表示以下取代基。

表6
  R1  R2  R3  R1  R2  R3  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1a  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1b  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Q1c  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1d  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1e  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Q1f  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f  Q3a  Q3b  Q3c  Q3d  Q3e  Q3f
24)按照16)至23)中任一项下所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R2变换为卤原子。
25)按照16)至23)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R2变换为三氟甲基。
26)按照16)至23)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R2变换为?#19968;?
27)按照16)至23)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R2变换为n-丙基。
28)按照16)至23)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R2变换为i-丙基。
29)按照16)至28)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4变换为甲基。
30)按照16)至28)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4变换为三氟甲基。
31)按照16)至28)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,其中,R4变换为?#19968;?
32)血小板生成素受体激活剂,其含有按照1)至31)中任一项所述的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐或其溶剂化物,作为活性成分。
33)可通过激活血小板生成素受体来有效治疗的疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,其含有按照32)所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。
34)血小板增加剂,其含有按照32)所述的血小板生成素受体激活剂作为活性成分。
35)药物,其含有按照1)至31)中任一项所述的化合物或式(I)表示的化合物,所述化合物的互变体、前药或药学上可接受的盐,作为活性成分。
在本发明中,本发明的式(1)表示的化合物可以以下形式存在:经历内环或环外异构化的互变体或几?#25105;?#26500;体、互变体或几?#25105;?#26500;体的混合物,或者它们的混合物。当本发明的化合物具有由不对称中心时,无论该不对称中心是否通过异构化产生的,本发明的化合物可以是可拆分的光学异构体形式,或是含有一定比例的光学异构体的混合物的形式。
本发明的式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以是?#25105;?#26230;体或?#25105;?#27700;合物的形式,这取决于制造条件。本发明包括这些晶体、水合物和混合物。它们可以是与丙酮、乙醇和四氢呋喃等有机溶剂形成的溶剂化物的形式,本发明包括这些形式中的任一种。
如果需要的话,本发明的式(1)表示的化合物可被转化成药学上可接受的盐或者从所得的盐释放。本发明的药学上可接受的盐可以是,例如,与碱金属(如锂、钠和钾)、碱土金属(如镁和钙)、铵、有机碱和氨基酸形成的盐。它们可以是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、?#20132;?#37240;和p-甲?#20132;?#37240;)形成的盐。
作为前药的化合物是本发明的衍生物,它具有可化学?#21040;?#25110;代谢?#21040;?#30340;基团,以在经溶剂分解或在体内生理条件下得到本发明的具有药物活性的化合物。选择或制造合适的前药的方法描述在,例如,前药设计(Design ofProdrug)(Elsevier,阿姆?#22266;?#20025;(Amsterdam)1985)?#23567;?#22312;本发明中,当化合物具有羟基时,例如通过使化合物与合适的酰卤或合适的酸酐?#20174;?#32780;得到的酰氧基衍生物便可被称为前药。特别优选作为前药的酰氧基包括-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2?#21462;?#24403;本发明的化合物具有氨基时,例如通过使具有氨基的化合物与合适的酰卤或合适的混合酸酐?#20174;?#32780;得到的酰?#36153;?#29983;物便可被称为前药。特别优选的作为前药的酰胺包括-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3?#21462;?#24403;本发明的化合物含有羧基时,脂肪醇的?#20154;?#37231;或通过与1,2-或1,3-甘油二酯的?#21152;?#31163;羟基?#20174;?#24471;到的?#20154;?#37231;便可被称为前药。特别优选的前药是甲酯或乙酯。
可通过激活血小板生成素受体来有效治疗的疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,或血小板增加剂,其含有本发明的血小板生成素受体激活剂作为活性成分,所述药剂通常可作为口服药物(如片剂、胶囊、粉末、颗粒、丸剂和糖浆剂)、?#32972;?#33647;物、经皮药物或注射剂施用。本发明的药剂可作为单一治疗剂施用,或作为与其它治疗剂的混合物施用。尽管它们可以本身的形式施用,但它们通常可以药物组合物的形式施用。可用常规方法通过添加药理学或药学上可接受的添加剂来获得这些药物?#30772;貳?#20063;就是说,?#26434;?#21475;服药物,可使用普通赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、增塑剂和包衣材料。口服液体制剂可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、浆液或酏剂的形式,或者可作为在使用前与水或其它合适溶剂混合的?#21830;?#27974;提供。这种液体制剂可含有普通添加剂,如悬浮剂、香料、稀释剂和乳化剂。?#26434;謚背?#26045;用,它们可作为栓剂施用。栓剂可使用合适的物?#21097;?#22914;可可脂、月桂脂(laurin tallow)、聚乙二醇(Macrogol)、甘油明胶、Witepsol、硬脂酸钠及其混合物作为基?#21097;?#22914;果需要的话还可含有乳化剂、悬浮剂、防腐剂?#21462;6杂?#27880;射剂,药物成分如注射用蒸馏水、生理盐水、5%葡萄糖溶液、丙二醇和其它溶剂或增溶剂、pH调节剂、等渗剂(isotonizing agent)和稳定剂可用来形成含水剂型或在使用前需要溶解的剂型。
用于对人给药的本发明药剂的剂?#23458;?#24120;是,?#26434;?#25104;人口服或?#32972;?#26045;用的情况约为0.1-1000mg/人/天,?#26434;?#25104;人注射的情况约为0.05mg-500mg/人/天,但是这需要取决于患者的年龄和症状。上述范围仅仅是例子,剂量应该由患者的症状而定。
当使用对血小板生成素受体具有亲和力并作为血小板生成素受体激动剂的化合物有望改善病理症状时,就要使用本发明。例如,可提及伴有血小板计数异常的血液病。具体地说,它?#26434;?#27835;疗或预防人类或哺乳动物患上由于巨核细胞生成异常(abnormal megakaryopoiesis)造成的疾病、尤其是那些伴有血小板减少的疾病是有效的。这种疾病的例子包括伴随癌症化疗或放?#21697;?#29983;的血小板减少,伴随疾病如丙?#36879;?#28814;抗病毒?#21697;?#30340;血小板减少,骨髓移?#30149;⑹质?#21644;?#29616;?#24863;染或肠胃道出血造成的血小板减少,但这类疾病并不限于此。典型的血小板减少症如再生?#20064;?#24615;贫血、特发性血小板减少性紫癜、骨髓发育不?#30002;?#21512;征、肝病、HIV感染和血小板生成素缺乏也是本发明药剂的治疗目标。本发明还可被用作血小板供体的外周?#19978;?#32990;活动剂、原巨核细胞或巨核细胞白血病细胞分化诱导物和血小板增加剂。此外,潜在的用?#26223;?#25324;基于血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖的治疗性血管发生,预防和治疗动脉硬化、心肌梗塞、不稳定心?#37322;础?#21608;围动脉闭塞性疾病,但不限于此。
式(I)表示的化合物是用例如下面式(1)列出的方法制备的。

化合物(IV)与-NH2化合物(VII)在溶剂中,需要时在催化剂存在下,在加热搅拌条件下?#20174;Γ?#24471;到所需化合物或其前体。如果需要的话,该前体可被水解、脱保护、还原或氧化为所需的化合物。本发明的化合物通常可通过柱层析、薄层层析、高效?#21512;?#33394;谱(HPLC)或高效?#21512;?#33394;谱-质谱(LC-MS)纯化,如果需要的话,可通过重结晶或用溶剂洗涤得到高纯度产物。
为合成中间体(VI),可参考例如JP-A-48-026755中公开的以下方法。

为合成-NH2化合物(VII),例如可参考在Synthetic Commun.,28(7),1223-1231(1998),J.Chem.Soc.,1225(1948)和J.Chem.Soc.,2831(1952)中揭示的方法。
式(I)表示的化合物还可以通过下面式(3)列出的方法获得。

化合物(VIII)与化合物(IX)在溶剂中,需要时,在催化剂、二水合缩合剂或碱存在下,在加热搅拌条件下?#20174;?#21046;得所需化合物或其前体。如果需要的话,该前体可被水解、脱保护、还原或氧化为所需的化合物。本发明的化合物通常可通过柱层析、薄层层析、高效?#21512;?#33394;谱(HPLC)或高效?#21512;?#33394;谱-质谱(LC-MS)纯化,如果需要的话,可通过重结晶或用溶剂洗涤得到高纯度产物。
化合物(VIII)可以通过将化合物(VI)与肼或其衍生物在溶剂中,如果需要的话在催化剂存在下加热搅拌获得。
实施例
现在,将结合参考合成例、合成例、测定实施例和配方实施例进一步详?#35813;?#36848;本发明。然而,应该理解的是,本发明并不限于这些具体的实施例。
1H-NMR分析在300MHz进行,LC/MS在下列条件下进行测定。
LC/MS条件1
柱:Waters SunFire C18(3.5μm,4.6×30mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(10/90→30/70)
LC/MS条件2
柱:Waters SunFire C18(3.5μm,4.6×30mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS条件3
柱:Waters SunFire C18(3.5μm,4.6×30mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS条件4
柱:Waters Xterra MSC18(5μm,4.6×50mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(10/90→30/70)
LC/MS条件5
柱:Waters Xterra MSC18(5μm,4.6×50mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS条件6
柱:Waters Xterra MSC18(5μm,4.6×50mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS条件7
柱:Waters Xterra MSC18(5μm,4.6×50mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.1%甲酸水溶液(20/80→100/0)
LC/MS条件8
柱:Waters Xterra MSC18(3.5μm,2.1×20mm)
?#21050;嵋海?#20057;腈/0.2%甲酸水溶液(20/80→90/10)
参考合成例1
合成5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰
将59mg(0.02mmol)5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯溶解于2mL乙醇的溶液与100μL一水合肼一起于80℃加热回流5小时。冷却后,将?#20174;?#28342;液倒入5mL水和5mL饱和氯化钠水溶液的混合液中,用20mL乙酸乙酯和20mL氯仿萃取。
萃取液用硫酸镁?#31245;錚?#20110;40℃蒸发溶剂,获得30mg所需产物,5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰(产?#21097;?1%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件4,保留时间0.32(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;297[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;295[M-1]-
参考合成例2
合成5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-碳肼酰
按照参考合成例1的步骤,使用5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-碳肼酰(产?#21097;?1%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件5,保留时间0.34(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;256[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;254[M-1]-
参考合成例3
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰胺
按照参考合成例1的步骤,使用5-(二?#19968;?#27688;基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰胺(产?#21097;?9%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件8,保留时间0.63(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;242[M+1]+
参考合成例4
合成5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰
按照参考合成例1的步骤,使用5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰.
形态:白色固体
LC/MS:条件8,保留时间0.50(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;240[M+1]+
参考合成例5
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰胺
按照参考合成例1的步骤,使用5-(二甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰胺(产?#21097;?3%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件6,保留时间0.37(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;214[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;212[M-1]-
参考合成例6
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰胺
按照参考合成例1的步骤,使用5-(2-甲氧基?#19968;?#27688;基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰胺(产?#21097;?4%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件1,保留时间0.34(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;244[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;242[M-1]-
参考合成例7
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰胺
按照参考合成例1的步骤,使用5-(3-吡啶基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰胺(产?#21097;?8%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件1,保留时间0.34(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;263[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;261[M-1]-
参考合成例8
合成2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰胺
按照参考合成例1的步骤,使用3-氯-N-(2-羟基?#19968;?对苯二酸甲酯,获得所需产物,2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰胺(产?#21097;?6%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件2,保留时间0.32(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;258,260[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;256,258[M-1]-
参考合成例9
合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯
于-78℃,向在四氢呋喃中的丁腈(957μL,11mmol)中加入六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)(12.5mL 1M四氢呋喃溶?#28023;?2.5mmol),搅拌形成的溶液1小时,于-78℃,在30?#31181;?#20869;将该溶液滴加到5-甲氧基羰基噻吩-2-碳酰氯(1.02g,5mmol)的四氢呋喃溶液中,室温下搅拌生成的?#20174;?#28151;合物1小时。蒸发溶剂,将?#20174;?#28342;液与乙酸乙酯混合,用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶?#21512;?#28068;,并通过硅胶柱层析纯化(?#21050;嵋海杭和?乙酸乙酯=3/1),获得所需产物,5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(产?#21097;?1%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间2.45(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;238[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;236[M-1]-
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰
在室温,搅拌5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(213mg,0.90mmol)的?#29366;?#28342;液与0.1M氢氧化钾的?#29366;?9.0mL,0.90mmol)的溶液10?#31181;櫻?#28982;后于80℃,与一水合肼(225mg,4.50mg)一起搅拌6小时。添加饱和氯化钠水溶液后,?#20174;?#28342;液用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸镁?#31245;錚?#27987;缩后获得所需的粗产物。
形态:黄色固体
参考合成例10
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰胺
按照参考合成例1的步骤,使用5-(甲基-2-吡啶甲基酰氨基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰胺(产?#21097;?7%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件8,保留时间0.45(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;291[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;289[M-1]-
参考合成例11
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
于85℃,搅拌5-(3-吡啶甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(860mg,3.11mmol)的乙醇(34mL)溶液与一水合肼(1.57m,31.1mmol)12小时。浓缩该?#20174;?#28342;?#28023;?#24182;于0℃与二乙醚一起搅拌1小时。过滤回收沉淀的固体,用二乙醚和乙醇的混合液体洗涤,?#31245;?#21518;,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺(产?#21097;?2%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件1,保留时间0.23(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;277[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;275[M-1]-
参考合成例12
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照参考合成例11的步骤,使用5-(4-吡啶甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺(产?#21097;?1%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件1,保留时间0.23(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;277[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;275[M-1]-
参考合成例13
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?呋喃-2-基甲基)酰胺
按照参考合成例11的步骤,使用5-(呋喃-2-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?呋喃-2-基甲基)酰胺(产?#21097;?6%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件3,保留时间1.50(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;266[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;264[M-1]-
参考合成例14
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基酰胺
按照参考合成例11的步骤,使用5-(甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基酰胺(产?#21097;?3%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间0.37(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;200[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;198[M-1]-
参考合成例15
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰胺
按照参考合成例11的步骤,使用5-(异丙基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰胺(产?#21097;?5%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间1.07(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;228[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;226[M-1]-
参考合成例16
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照参考合成例11的步骤,使用5-(2-吡啶甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺(产?#21097;?1%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件1,保留时间0.28(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;277[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;275[M-1]-
参考合成例17
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?2-吡啶-4-基)乙酰胺
将5-[2-(吡啶-4-基)?#19968;?#27688;基甲酰基]噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(0.40g,1.4mmol)悬浮在?#29366;?4.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)液体混合物中,保持于55℃,直到确定转化为均匀的琥珀色溶液。添加80%一水合肼(0.17mL,2.8mmol)后,于55℃保持24小时。添加80%一水合肼(0.17mL,2.8mmol),于55℃保持4.5小时,然后于室?#21348;?#25345;14小时。过滤回收沉淀的固体,?#31245;?#21518;,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?2-吡啶-4-基)乙酰胺(产?#21097;?2%)。
形态:白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)?#27169;?.86(t,J=7.0Hz,2H),3.50(dt,J=5.5&7.0Hz,2H),4.52(brs,2H),7.26(d,J=6.0Hz,2H),8.46(d,J=6.0Hz,2H),8.72(t,J=5.5Hz,1H),9.90(brs,1H)。
参考合成例18
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)酰胺
于70℃搅拌5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(0.25g,0.90mmol)的?#29366;?2.5mL)溶液与一水合肼(0.17mL,3.6mmol)3.5小时。过滤回收沉淀的固体,用氯仿洗涤,?#31245;?#21518;,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)酰胺(产?#21097;?9%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间0.40(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;280[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;278[M-1]-
参考合成例19
合成5-肼基羰基(carbonyl)噻吩-2-?#20154;?5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺
按照参考合成例18的步骤,使用5-(5-甲基异噁唑-3-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基(carbonyl)噻吩-2-?#20154;?5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺(产?#21097;?7%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间1.00(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;281[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;279[M-1]-
参考合成例20
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺
于60℃,搅拌5-(5-甲基吡嗪-2-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(304mg,1.04mmol)的?#29366;?3mL)溶液与一水合肼12小时。添加氯仿后,室温搅拌5小时。过滤回收沉淀的固体,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺(产?#21097;?2%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件3,保留时间0.69(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;292[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;290[M-1]-
参考合成例21
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?异噁唑-5-基甲基)酰胺
按照参考合成例18的步骤,使用5-(异噁唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?异噁唑-5-基甲基)酰胺(产?#21097;?6%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间0.62(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;267[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;265[M-1]-
参考合成例22
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺
按照参考合成例18的步骤,使用5-(3-甲氧基异噁唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺(产?#21097;?0%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件2,保留时间1.25(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;297[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;295[M-1]-
参考合成例23
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)酰胺
按照参考合成例18的步骤,使用5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)酰胺(产?#21097;?9%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间1.00(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;294[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;292[M-1]-
参考合成例24
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?吡嗪-2-基甲基)酰胺
按照参考合成例18的步骤,使用5-(吡嗪-2-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?吡嗪-2-基甲基)酰胺(产?#21097;?2%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间0.37(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;278[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;276[M-1]-
参考合成例25
a)合成4-[{5-(甲氧基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物
在室温,搅拌在参考合成例12中制得的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺(0.20g,0.72mmol)的氯仿(4.0mL)溶液与65重量%间-氯过苯甲酸(0.21g,0.80mmol)9小时,然后保持18小时,减压浓缩至干。在残余物中加入氯仿(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)和水(7mL),分离有机层。水层用氯仿(10mL×2)和热氯仿(10mL×1)萃取。浓缩产生的有机层,获得所需粗产物,4-[{5-(甲氧基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物(纯度80重量%,产?#21097;?2%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间1.77(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;293[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;291[M-1]-
b)合成4-[{5-肼基(hydraznio)羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物
将上面制得的悬浮于?#29366;?2.0mL)的4-[{5-(甲氧基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物(0.12g,0.34mmol)保持在60℃。添加80%一水合肼(0.082mL,1.4mmol)后,于60℃保持3.5小时,然后在室?#21348;?#25345;5.5小时,并于0℃保持11.5小时。过滤回收沉淀的固体,?#31245;?#21518;,获得所需产物,4-[{5-肼基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物(产?#21097;?1%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间0.37(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;293[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;291[M-1]-
1H-NMR(DMSO-d6)?#27169;?.42(brs,2H),4.51(brs,0.7H),7.32(d,J=7.0Hz,2H),7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.75(d,J=7.0Hz,1H),8.17(d,J=7.0Hz,2H),9.25(t,J=6.0Hz,0.3H),9.92(brs,0.3H)。
参考合成例26
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)丙基酰胺
将80%一水合肼(0.17mL,2.8mmol)加入5-[3-(吡啶-4-基)丙基氨基甲酰基]噻吩-2-?#20154;?#30002;酯(0.28g,0.92mmol)的?#29366;?10mL)溶液中,将?#20174;?#28342;液在50℃保持95小时。添加80%一水合肼(0.17mL,2.8mmol)后,于55℃保持14小时,通过减?#22266;?#20214;下蒸发溶剂,浓缩至干。在残余物中加入?#29366;?2mL),将形成的溶液置于超声振荡器(sonicator)上。过滤回收沉淀的固体,?#31245;?#21518;获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)丙基酰胺(产?#21097;?1%)。
形态:白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)?#27169;?.84(tt,J=7.5&6.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),3.25(dt,J=5.5&6.5Hz,2H),4.54(brs,1.6H),7.26(d,J=6.0Hz,2H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),7.67(d,J=4.0Hz,1H),8.45(d,J=6.0Hz,2H),8.65(brt,J=5.5Hz,0.9H),9.90(brs,0.9H)。
参考合成例27
合成5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)酰胺
按照参考合成例18的步骤,使用5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基氨基甲酰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)酰胺(产?#21097;?0%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间0.30(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;280[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;278[M-1]-
参考合成例28
合成5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰
按照参考合成例18的步骤,使用5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;?#30002;酯,获得所需产物,5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰(产?#21097;?3%)。
形态:白色固体
合成例1
合成5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼盐酸盐
于105℃,加热28mg的2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例1制备的29.7mg的5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰在2mL异丙醇中的溶液与3mg一水合对甲?#20132;?#37240;和25μL(1eq)的4M氯化氢/二噁烷的溶液8小时。于105℃进一步加热该?#20174;?#28342;液与2mL二甲基甲酰胺5小时,冷却至室温。过滤回收沉淀的固体,用1mL异丙醇和1mL氯仿洗涤,产生的结晶?#31245;?#21518;,获得所需产物(产?#21097;?4%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件5,保留时间3.80(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;565,567[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;563,565[M-1]-
5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
将5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼盐酸盐(14mg,0.025mmol)悬浮于?#29366;?2.7mL)中,加入0.1M氢氧化钾的?#29366;?0.24mL)溶液和?#29366;?5.4mL)。于50℃加热该悬浮?#28023;?#20943;压浓缩至干,获得所需产物(产?#21097;?00%)。
形态:浅棕色固体
合成例2
合成5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
于105℃,在异丙醇中加热28mg的2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和26mg的参考合成例2中制备的5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-碳肼酰与3mg的一水合对甲?#20132;?#37240;18小时,冷却至室温。过滤回收沉淀的固体,用1mL异丙醇洗涤,?#31245;?#20135;生的结晶,获得所需产物(产?#21097;?6%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件5,保留时间4.89(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;524,526[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;522,524[M-1]-
5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
将5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼(20mg,0.038mmol)悬浮于?#29366;?2.4mL)中,加入0.1M氢氧化钾的?#29366;?0.38mL)溶?#28023;?#28982;后加入?#29366;?5.6mL)。于50℃加热该悬浮?#28023;?#20943;压浓缩至干,获得所需产物(产?#21097;?00%)。
合成例3
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰?#33459;?#30416;
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰胺
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例3中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?6%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件5,保留时间5.82(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;510,512[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;508,510[M-1]-
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?00%)。
形态:橙色固体
合成例4
合成5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基)噻吩和参考合成例4中制备的5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?4%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件5,保留时间5.34(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;508,510[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;506,508[M-1]-
5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼进行合成(产?#21097;?00%)。
形态:橙色固体
合成例5
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰?#33459;?#30416;
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰胺
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例5中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?5%)。
形态:无色固体
LC/MS:条件5,保留时间4.93(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;482,484[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;480,482[M-1]-
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;甲酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?00%)。
形态:橙色固体
合成例6
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰?#33459;?#30416;
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰胺
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例6中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?0%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件7,保留时间3.15(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;512,514[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;510,512[M-1]-
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-甲氧基乙酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?00%)。
形态:橙色固体
合成例7
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰?#33459;?#30416;
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰胺
将28mg的2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和26mg的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰胺溶解于2mL二甲基亚砜,并于100℃加热18小时,蒸发溶剂。从氯仿-二乙醚重结晶,获得所需产物(产?#21097;?4%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间4.02(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;531,533[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;529,531[M-1]-
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?6%)。
形态:橙色固体
合成例8
合成5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰胺
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例3中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#20108;乙酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?7%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间3.82(?#31181;?
LC/MS(ESI-)m/z;508[M-1]-
合成例9
合成5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例7相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例1中制备的5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?5%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间2.49(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;565[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;563[M-1]-
5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
按照与合成例2相同的方式进行合成,通过使用5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼进行合成(产?#21097;?00%)。
形态:红色固体
合成例10
合成5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例2相同的方式进行合成,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例4中制备的5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?2%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件8,保留时间5.10(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;508[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;506[M-1]-
5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
按照与合成例2相同的方式进行合成,通过使用5-(吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼进行合成(产?#21097;?00%)。
形态:红色固体
合成例11
合成2-氯-4-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰?#33459;?#30416;
2-氯-4-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰胺
在室温,向2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(40mg,0.14mmol)和参考合成例8中制备的2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰胺(43mg,0.17mmol)在二甲基甲酰胺(0.7mL)的溶液中,加入浓盐酸(12μL,0.14mmol),在室温搅拌形成的混合物1天,并与2-氯-4-肼基羰基-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰胺(18mg,0.07mmol)一起搅拌1天。添加水后,过滤回收产生的结晶,并?#31245;鎩?#21152;入氯仿,过滤回收产生的结晶,获得所需产物(产?#21097;?3%)。
形态:浅绿色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.42(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;526,528[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;524,526[M-1]-
2-氯-4-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-氯-4-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}-N-(2-羟基?#19968;?苯甲酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?7%)。
形态:红色固体
合成例12
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#33459;?#30416;
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰胺
按照与合成例7相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例10中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?6%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.57(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;559,561[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;557,559[M-1]-
5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?00%)。
形态:红色固体
合成例13
合成5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#33459;?#30416;
5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰胺
按照与合成例7相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例10中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成。
形态:浅绿色固体
5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#33459;?#30416;
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基-2-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?00%)。
形态:橙色固体
合成例14
合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例7相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例9中制备的5(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?6%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.45(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;506,508[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;504,506[M-1]-
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼进行合成(产?#21097;?5%)。
形态:红色固体
合成例15
合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例7相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例9中制备的5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?3%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.82(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;506[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;504[M-1]-
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼进行合成(产?#21097;?1%)。
形态:红色固体
合成例16
合成5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例7相同的方式,通过使用2-(4-溴?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108684合成)和参考合成例9中制备的5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?1%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.85(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;516,518[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;514,516[M-1]-
5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼钾盐
按照与合成例2相同的方式,通过使用5-(2-氰基丁酰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼进行合成(产?#21097;?1%)。
形态:红色固体
合成例17
合成5-{1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
将2-(4-溴?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(50.5mg,0.17mmol)(按照WO2004/108683合成)和参考合成例11中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺溶解于二甲基亚砜(4.0mL),并于110℃加热24小时。蒸发溶剂,残余物用?#29366;?#21644;水洗涤,获得所需产物(产?#21097;?1%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间4.15(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;555,557[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;553,555[M-1]-
合成例18
合成5-{1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基]噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(4-溴?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例12中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?2%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间4.03(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;555,557[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;553,555[M-1]-
合成例19
合成5-{1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#21579;喃-2-基甲基酰胺
于100℃加热2-(4-溴?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(50.1mg,0.17mmol)和参考合成例13制得的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?呋喃-2-基甲基)酰胺(45.0mg,0.17mmol)在2-丙醇(4.0mL)的溶液与一水合对甲?#20132;?#37240;(6mg)7.5小时,冷却至室温。过滤回收沉淀的固体,用2-丙醇(1mL)洗涤,?#31245;?#21518;获得所需产物(产?#21097;?2%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间4.98(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;544,546[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;542,544[M-1]-
合成例20
合成5-{1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(4-溴?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例14中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?5%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间4.67(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;478,480[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;476,478[M-1]-
合成例21
合成5-{1-[5-(4-溴?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(4-溴?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例15中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?0%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件2,保留时间4.50(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;506,508[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;504,506[M-1]-
合成例22
合成5-{1-[4-羟基-5-(4-三氟甲氧基?#20132;?噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用3-羟基-2-(4-三氟甲氧基?#20132;?-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例16中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?6%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间3.92(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;561[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;559[M-1]-
合成例23
合成5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例15中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?3%)。
形态:浅灰色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.65(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;496[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;494[M-1]-
合成例24
合成5-{1-5-[(4-氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(4-氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例12中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?9%)。
形态:浅棕色固体
LC/MS:条件3,保留时间2.55(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;511,513[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;509,511[M-1]-
合成例25
合成5-{1-[5-(4-氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基]噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(4-氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例16中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?8%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.10(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;511,513[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;509,511[M-1]-
合成例26
合成5-{1-[5-(4-氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(4-氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例11中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?0%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间2.72(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;511,513[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;509,511[M-1]-
合成例27
合成5-{1-[5-(4-氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?#30002;基酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(4-氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例14中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#30002;基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?2%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间4.62(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;434,436[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;432,434[M-1]-
合成例28
合成5-{1-[5-(3,4-二甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基]噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(3,4-二甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例15中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?#24322;丙基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?1%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间4.40(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;456[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;454[M-1]-
合成例29
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?3-羟基-4-甲基羰基噻吩(按照WO2004/108683合成)和参考合成例16中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?5%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.30(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;545,547[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;543,545[M-1]-
合成例30
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例12中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-吡啶甲基酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?1%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间3.25(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;545,547[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;543,545[M-1]-
合成例31
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)乙酰胺
将2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(0.11g,0.38mmol)和参考合成例17制得的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?2-吡啶-4-基)乙酰胺(0.10g,0.34mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中,并于100℃保持5小时,然后于室?#21348;?#25345;20小时。搅拌条件下加入水(0.20mL),过滤回收沉淀的固体,用氯仿洗涤,?#31245;錚?#33719;得所需产物,5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)乙酰胺(产?#21097;?6%)。
形态:白色固体
LC/MS:条件3,保留时间2.67(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;559,561[M+1]+
合成例32
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)酰胺
将2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(50mg,0.17mmol)和参考合成例18中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)酰胺(49mg,0.17mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL),并于70℃加热24小时,冷却至室温。添加水后,过滤回收沉淀的结晶,用水和氯仿洗涤,?#31245;錚?#33719;得所需产物(产?#21097;?6%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.60(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;548,550[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;546,548[M-1]-
合成例33
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰胺
按照与合成例32相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例19中制备的5-肼基羰基(carbonyl)噻吩-2-?#20154;?5-甲基异噁唑-3-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?7%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.77(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;549,551[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;547,549[M-1]-
合成例34
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例20中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?5-甲基吡嗪-2-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?4%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.62(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;560,562[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;558,560[M-1]-
合成例35
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?异噁唑-5-基甲基)酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例19中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?异噁唑-5-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?4%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.69(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;535,537[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;533,535[M-1]-
合成例36
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰胺
按照与合成例19相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例22中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?3-甲氧基异噁唑-5-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?2%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.75(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;565,567[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;563,565[M-1]-
合成例37
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例23中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?6%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.65(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;562,564[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;560,562[M-1]-
合成例38
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?吡嗪-2-基甲基)酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例24中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?吡嗪-2-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?8%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.57(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;546,548[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;544,546[M-1]-
合成例39
合成4-[{5-(2-[1-{5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基}?#19988;一鵠肼基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物
将2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(32mg,0.11mmol)和参考合成例25制得的4-[{5-肼基(hydraznio)羰基}噻吩-2-酰胺基]甲基]吡啶1-氧化物(30mg,0.10mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)中,于80℃搅拌90小时。添加2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(26mg,0.091mmol)后,于80℃搅拌该悬浮液24小时,在室?#21348;?#25345;5小时,浓缩至干,获?#27809;?#33394;粗糊料(91mg)。将该糊料悬浮于氯仿(2.0mL),过滤回收不溶物并?#31245;錚?#33719;得所需产物,4-[{5-(2-[1-{5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基}?#19988;一鵠肼基羰基)噻吩-2-酰胺基}甲基]吡啶1-氧化物(产?#21097;?2%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件3,保留时间3.29(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;561,563[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;559,561[M-1]-
合成例40
合成5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)丙基酰胺
将2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩(42mg,0.14mmol)和参考合成例26制得的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)丙基酰胺(40mg,0.13mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL),于70℃保持16小时,然后于室?#21348;?#25345;24小时。搅拌下加入水(0.36mL),过滤回收沉淀的固体,获得所需产物,5-{1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?-(吡啶-4-基)丙基酰胺(产?#21097;?5%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间3.31(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;573,575[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;571,573[M-1]-
合成例41
合成5-{1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一?#32956;基羰基}噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)酰胺
按照与合成例17相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基噻吩和参考合成例27中制备的5-肼基羰基噻吩-2-?#20154;?1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基)酰?#26041;?#34892;合成(产?#21097;?9%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件2,保留时间3.02(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;548[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;546[M-1]-
合成例42
合成5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(3,4-二氯?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(3,4-二氯?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基)噻吩和参考合成例28中制备的5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?7%)。
形态:黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间3.47(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;524,526[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;522,524[M-1]-
合成例43
合成5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-?#20154;醷1-[5-(4-三氟甲基?#20132;?-4-羟基噻吩-3-基]?#19988;一鶀酰肼
按照与合成例2相同的方式,通过使用2-(4-三氟甲基?#20132;?-3-羟基-4-甲基羰基)噻吩和参考合成例28中制备的5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)噻吩-2-碳肼酰进行合成(产?#21097;?4%)。
形态:淡黄色固体
LC/MS:条件6,保留时间3.34(?#31181;?
LC/MS(ESI+)m/z;524,525[M+1]+
LC/MS(ESI-)m/z;522,523[M-1]-
在参考合成例和合成例中制得的化合物的结构式如下。
参考合成例1                      参考合成例2                      参考合成例3

参考合成例4                      参考合成例5                      参考合成例6

参考合成例7                      参考合成例8                      参考合成例9

参考合成例10                     参考合成例11                     参考合成例12

参考合成例13                     参考合成例14                     参考合成例15

参考合成例16                     参考合成例17                     参考合成例18

参考合成例19                     参考合成例20                     参考合成例21

参考合成例22                        参考合成例23                     参考合成例24

参考合成例25                                参考合成例26                     参考合成例27

参考合成例28                                参考合成例29                     参考合成例30

专利文献26实施例45    专利文献26实施例68
合成例1                             合成例2                      合成例3

合成例4                             合成例5                      合成例6

合成例7                             合成例8                      合成例9

合成例10                            合成例11                     合成例12

合成例13                            合成例14                      合成例15

合成例16

测定实施例1
刺激血小板生成素?#35272;?#32454;胞系增殖
用人白血病细胞系UT7/EPO-mpl测定本发明合成例的化合物与血小板生成素(TPO)受体的?#20174;?#24615;。
(1)细胞和细胞?#22028;?
UT7/EPO-mpl是通过采用Takatoku等的方法(J.Biol.Chem.,272:7259-7263(1997)),在人白血病细胞系UT7/EPO中引入一可诱导人血小板生成素受体(c-mpl)在巨细胞病毒立即早期启动子控制之下表达的载体而获得的稳定转化的细胞系。血小板生成素可刺激这种细胞系的增殖,而其母细胞系UT7/EPO对血小板生成素无?#20174;Α?#20351;用CO2?#22028;?#31665;(5%CO2,37℃),在含有10%胎牛血清(Thermo Electron或者Biowest)的IMDM(GIBCO)中传代?#22028;?#36825;两种细胞系。
(2)细胞增殖测定
上述传代?#22028;?#30340;细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤两次,并悬浮在含有10%胎牛血清的IMDM中,细胞密度为6×104细胞/ml。将细胞悬液以100-μl等分试样转移到96孔组织?#22028;?#24179;板(CORNING)。然后将溶于二甲基亚砜(DMSO)的血小板生成素(Pepro Tech EC)或合成例的化合物用含有10%胎牛血清的IMDM稀释83倍并以20-μl等分试样加入到上述细胞悬液。所得细胞悬液在CO2?#22028;?#31665;(5%CO2,37℃)中?#22028;?天。用WST-8试剂(Kishida Chemical Co.,Ltd.),按照制造商的说明测定细胞增殖。在组织?#22028;?#24179;板的每个孔中加入5mM WST-8试液的10-μl等分试样,并将平板在37℃?#22028;?小时。通过用96孔小平板阅读器(Nihon Molecular Devices,Spectramax 190)测量450nm的吸光度来检测生成的甲`颜料。血小板生成素-响应的UT7/EPO-mpl细胞的增殖以与浓度相关的方式受到本发明合成例化合物的刺激,而未观察到合成例的化合物对UT7/EPO,母细胞系的增殖作用。这些结果表明本发明的合成例的化合物对血小板生成素受体能选择地作为其活化剂。
对合成例1至43的化合物(为游离形式)进行测试,以确定产生相应于?#28304;?#22312;10ng/mlTPO时观察到的人白血病细胞系UT-7/EPO-mpl生长50%的生长速率的每种化合物的浓度(EC50)。合成例1至43的化合物的EC50都小于或等于约10ng/mL。
测定实施例2
将合成例的各化合物悬浮于99/1的0.5%甲基?#23435;?#32032;/聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的液体混合物中,通过胃饲管以10mg/kg/10mL剂量,口服给予7-周龄的雄性Sprague-Dawley鼠(日本SLC有限公司)。给予化合物后的0.5-2小时之间,从?#26412;?#33033;定期采集血?#28023;?#20197;肝素作为抗凝血剂。血液以3500?#31181;?1离心10?#31181;櫻?#33719;得血浆。将该血浆加入测试?#20302;?该?#20302;?#29992;于测定血小板生成素?#35272;?#32454;胞系UT7/EPO-mpl在测试例1中在最终0.1-3%浓度下的增殖),进行细胞增殖测试。血浆中各化合物的浓度是通过将标准细胞增殖曲线与制备的各化合物的浓度相比或者通过LC/MS(Agilent Technologies,Agilent1100系列LC/MSD)测定,由在血浆存在下细胞增殖来计算的。合成例1至16,31和38的各化合物(合成例31和38的化合物以钾盐形式进行测定)在口服给予大鼠后0.5-2小时最大血?#21495;?#24230;(Cmax)至少约为300ng/mL。
测定实施例3
巨核细胞集落刺激活性
通过使用人骨髓细胞形成巨核细胞集落的方法,测定本发明合成例1至43和参考合成例29和30的化合物对巨核细胞的增殖、分化和成熟的作用。在CO2?#22028;?#31665;(5%CO2,37℃)中,使用含0.1%(v/v)合成例化合物的二甲基亚砜溶液的MegaCultTM-C(StemCell Technologies),将人骨髓CD34+细胞(CambrexBioScience Walkersville)在2?#36164;?#36733;玻片上?#22028;?1天。脱水和固定后,按照制造商的说明,细胞用?#22266;?#34507;白IIb/IIIa抗体染色。在显微镜下,对包含至少8个染色的巨核细胞的集落计数。对至少两个孔中的巨核细胞集落计数取平均值。
结果表明,本发明的化合物具有优良的巨核细胞集落刺激活性并能通过该活性增加血小板。
表7
  化合物编号  巨核细胞集落计数  药物浓度(μg/mL)  0.1  0.3  1  合成例1  154  合成例2  239  合成例3  348  合成例4  84  148  合成例5  274  合成例6  115  151  合成例8  147  227  合成例10  105  208  合成例13  61  合成例17  146  合成例18  125  合成例19  171  合成例20  185  合成例21  85  合成例22  96  合成例23  134  合成例24  164  合成例25  118  合成例26  182  合成例27  201  合成例28  105  合成例29  62  合成例30  145  271  合成例31  70  136  合成例32  55  合成例33  53  合成例34  50  合成例35  135  153  合成例36  102  135  合成例37  81  合成例38  66  合成例39  86  合成例40  70  合成例41  41  合成例42  90  合成例43  109  参考合成例29  2  31  参考合成例30  12  34  87
配方实施例1
制备了含有以下成分的颗粒?#30772;貳?
成分
式(I)表示的化合物                        10mg
乳糖                                     700mg
玉米淀粉                                 274mg
HPC-L                                    16mg
                                         1000mg
将式(I)表示的化合物和乳糖通过60?#21487;干?#20998;。玉米淀粉通过120?#21487;干?#20998;。在V型搅拌机中将它们混合。粉末混合物与低粘度羟丙基?#23435;?#32032;(HPC-L)水溶液一起捏合,造粒(挤出造粒,模头尺寸为0.5-1mm)并?#31245;鎩?#25152;得?#31245;?#30340;颗粒通过振动筛(12/60目)筛分以得到颗粒?#30772;貳?
配方实施例2
制备了含有以下成分的用于装入胶囊的粉末?#30772;貳?
成分
式(I)表示的化合物                        10mg
乳糖                                     79mg
玉米淀粉                                 10mg
硬脂酸镁                                 1mg
                                         100mg
将式(I)表示的化合物和乳糖通过60?#21487;干?#20998;。玉米淀粉通过120?#21487;干?#20998;。在V型搅拌机中将它们与硬脂酸镁混合。10%的粉末被装入5号硬明胶胶囊,每颗胶囊100mg。
配方实施例3
制备了含有以下成分的用于装入胶囊的颗粒?#30772;貳?
成分
式(I)表示的化合物                        15mg
乳糖                                     90mg
玉米淀粉                                 42mg
HPC-L                                    3mg
                                         150mg
将式(I)表示的化合物和乳糖通过60?#21487;干?#20998;。玉米淀粉通过120?#21487;干?#20998;。在V型搅拌机中将它们混合。粉末混合物与低粘度羟丙基?#23435;?#32032;(HPC-L)水溶液一起捏合,造粒并?#31245;鎩?#25152;得?#31245;?#30340;颗粒通过振动筛(12/60目)筛分。该颗粒被装入4号硬胶囊,每颗胶囊150mg。
配方实施例4
制备了含有以下成分的片剂?#30772;貳?
成分
式(I)表示的化合物                        10mg
乳糖                                     90mg
微晶?#23435;?#32032;                               30mg
硬脂酸镁                                 5mg
CMC-Na                                   15mg
                                         150mg
将式(1)表示的化合物、乳糖、微晶?#23435;?#32032;和CMC-Na(羧甲基?#23435;?#32032;钠盐)通过60?#21487;干?#20998;并混合。将粉末混合物与硬脂酸镁混合以得到松散的粉末混合物。将粉末混合物直接压制成150mg的片剂。
配方实施例5
按以下配方制备?#21496;?#33033;用?#30772;貳?
式(I)表示的化合物                        100mg
饱和脂肪酸的甘油酯                       1000mL
含有上述组分的溶?#21644;?#24120;可以每?#31181;?毫升的速度通过静脉施用给患者。
工业适用性
本发明的对血小板生成素受体具有亲和力并可作为血小板生成素受体激动剂的化合物可用作疾病的预防剂、治疗剂或改善剂,所述疾病可通过激活血小板生成素受体来有效治疗,该化合物尤其是作为伴有血小板计数异常的血液疾病的药物,以及作为可通过刺激血管内皮细胞和内皮祖细胞分化和增殖来治疗或预防的疾病的药物,它们作为药物是有效的。

关于本文
本文标题:噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂.pdf
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