平码五不中公式规律
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血液待测样品分析方法、分析装置、及信息处理装置.pdf

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血液 样品 分析 方法 装置 信息处理
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摘要
申请专利号:

CN201610730620.X

申请日:

2016.08.26

公开号:

CN106483304A

公开日:

2017.03.08

当前法律状态:

授权

?#34892;?#24615;:

有权

法?#19978;?#24773;: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 33/86申请日:20160826|||公开
IPC分类号: G01N33/86 主分类号: G01N33/86
申请人: 希森美康株式会社
发明人: 早崎淳贵
地址: 日本兵库县
优?#28909;ǎ?/td> 2015.08.28 JP 2015-169547
专利代理机构: 中国国际贸?#29366;?#36827;委员会专利商标事务所 11038 代理人: 郑天松
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法律状态
申请(专利)号:

CN201610730620.X

授权公告号:

||||||

法律状态公告日:

2018.09.11|||2017.04.05|||2017.03.08

法律状态类型:

授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明由FDP测定进行此前需要D二聚体测定的待测样品分析。血液待测样品分析方法包括将血液待测样品和纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定用试剂混合而调制测定样品,基于光学测定测定样品而得到的光学信息的经时变化,取得第1信息,其显示FDP浓度,和第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线显示光学信息的经时变化,基于第1信息和第2信息,判断血液待测样品的纤溶亢进状态。

权利要求书

1.血液待测样品分析方法,其包括:
将血液待测样品和纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定用试剂混合而调制测
定样品,
基于光学测定上述测定样品而得到的光学信息的经时变化,取得
第1信息,其显示FDP浓度,和
第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线显示上述光学信息的上述经时变
化,及
基于上述第1信息和上述第2信息,
判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态,或
取得上述血液待测样品的关于D二聚体的值。
2.权利要求1所述的血液待测样品分析方法,其?#20449;?#26029;上述血液待测样品的上述纤溶
亢进状态包括比较
将上述第1信息显示的FDP浓度适用于与FDP浓度成比例的评价函数而得到的值,和
上述第2信息。
3.权利要求2所述的血液待测样品分析方法,其?#20449;?#26029;上述血液待测样品的上述纤溶
亢进状态还包括比较上述第1信息显示的FDP浓度和阈值。
4.权利要求1~3之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中所述第2信息通过由连
?#30001;?#23450;于时程曲线中的始点及终点的直线和上述时程曲线包围的区域的大小,表示上述时
程曲线的弯曲程?#21462;?br />
5.权利要求1~4之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中所述光学信息是光密度
值。
6.权利要求1~5之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中关于D二聚体的上述值
含FDP/D二聚体?#21462;?br />
7.权利要求1~6之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中关于D二聚体的上述值
含D二聚体浓?#21462;?br />
8.血液待测样品分析装置,其具备:
样品调制部,其将血液待测样品和纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定用试
剂混合而调制测定样品,
检测部,其光学测定上述测定样品而输出检测信号,及
处理部,其
基于根据上述检测信号所得的上述测定样品的光学信息,取得
第1信息,其显示FDP浓度,和
第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线显示上述光学信息的经时变化,
基于上述第1信息和上述第2信息,
判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态,或
取得上述血液待测样品的关于D二聚体的值。
9.权利要求8所述的血液待测样品分析装置,其还具备存储与FDP浓度成比例的评价函
数的存储部,
上述处理?#23458;?#36807;比较将上述第1信息显示的FDP浓度适用于上述评价函数而得到的值
和上述第2信息,由此判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态。
10.权利要求9所述的血液待测样品分析装置,其中所述处理?#23458;?#36807;
比较上述第1信息显示的FDP浓度和阈值,
比较将上述第1信息显示的FDP浓度适用于上述评价函数而得到的值和上述第2信息,
判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态。
11.权利要求8~10之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中所述第2信息通过由
连?#30001;?#23450;于时程曲线中的始点及终点的直线和上述时程曲线包围的区域的大小,表示上述
时程曲线的弯曲程?#21462;?br />
12.权利要求8~11之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中所述光学信息是光密
度值。
13.权利要求8~12之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中关于D二聚体的上述
值含FDP/D二聚体?#21462;?br />
14.权利要求8~13之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中关于D二聚体的上述
值含D二聚体浓?#21462;?br />
15.用于实行待测样品分析处理的信息处理装置,其中所述待测样品分析处理包括:
第1处理,其基于对将纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定用样品和血液待测
样品混合的测定样品进行光学测定而得到的光学信息的经时变化,取得
第1信息,其显示FDP浓度,和
第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线显示上述光学信息的经时变化,

第2处理,其基于上述第1信息和上述第2信息,
判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态,或
取得上述血液待测样品的关于D二聚体的值。

说明书

血液待测样品分析方法、分析装置、及信息处理装置

【?#38469;?#39046;域】

本发明涉及血液待测样品分析方法、血液待测样品分析装置、及信息处理装置。

【背景?#38469;酢?br />

在弥散性血管内凝血综合征(DIC)中,除了凝固活性显著的DIC之外,还知纤溶亢
进型DIC。特别是,在合并到急性前骨髓性白血病(APL)的DIC中,被称作成为纤溶亢进型。在
纤溶亢进型DIC中,一但血栓形成,溶解的作用就亢进,显示出血症状。但是,以往的DIC的疗
法是施用用于血栓溶解的肝素的抗凝固?#21697;ǎ?#27492;?#21697;?#26377;对于纤溶亢进型DIC不适宜的情况。
另外,由于随基础疾病而症状也不同,将DIC分类为凝固活性显著的DIC和纤溶亢进型DIC,
确定治?#21697;?#38024;变得重要。

例如,非专利文献1(朝仓英策等,“3.抗纤溶药(止血药,抗纤溶药的适应和使用
法)?#20445;?#26085;本血栓止血学会志Vol.20(2009)、日本血栓止血学会)公开了在纤溶亢进型DIC的
判断中使用纤维蛋白及纤维蛋白原的分解产物(FDP)浓度和FDP/D二聚体?#21462;?#26356;具体而言,
非专利文献1作为用于进行纤溶亢进型DIC的病态诊断的?#25913;?#20013;的检查意见,公开了以下的
条件。需要说明的是,在下文中,DD是指D二聚体。

检查意见:满足下述之中2个以上的条件。

(1)FDP≥80μg/ml

(2)纤维蛋白原<100mg/dl

(3)FDP/DD比的高值(DD/FDP比的低值)

纤溶亢进型DIC的病态诊?#26174;?#21253;括满足至少上述的(3)与否的判断时,为了得到
FDP/DD比,FDP测定和D二聚体测定变得必要。

如美国专利申请公开第2013/0143243及美国专利申请公开第2012/0028370所示,
FDP测定使用FDP测定用试剂进行,D二聚体测定使用D二聚体测定用试剂进行。如此,由于
FDP测定和D二聚体测定使用不同的试剂,这些测定分别进行。

在非专利文献1记载的纤溶亢进型DIC的诊断?#25913;?#20013;,如前所述,FDP测定和D二聚
体测定变得必要。因此,需要至少2次测定,导致烦琐,成本高。

另外,根据检查设施而有不同时进行FDP测定及D二聚体测定的情况,也有进行FDP
测定,但不进行D二聚体测定的情况。此时,如纤溶亢进型DIC的判断一样,有时要花费功夫
去进行需要D二聚体测定的待测样品分析。

【发明内容】

本发明的范围仅由随附的权利要求定义,不受此发明概述部分的任何影响。

本发明提供以下?#38469;?#26041;案。

(1)血液待测样品分析方法,其包括

将血液待测样品和纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定用试剂混合而调
制测定样品,

基于光学测定上述测定样品而得到的光学信息的经时变化,取得第1信息,其显示
FDP浓度,和第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线显示上述光学信息的上述
经时变化,

基于上述第1信息和上述第2信息,判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态或取得
上述血液待测样品的关于D二聚体的值。

(2)(1)所述的血液待测样品分析方法,其?#20449;?#26029;上述血液待测样品的上述纤溶亢
进状态包括对上述第1信息显示的FDP浓度适用于与FDP浓度成比例的评价函数而得到的值
和上述第2信息进行比较。

(3)(2)所述的血液待测样品分析方法,其?#20449;?#26029;上述血液待测样品的上述纤溶亢
进状态还包括比较上述第1信息显示的FDP浓度和阈值。

(4)(1)~(3)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中上述第2信息通过由连
?#30001;?#23450;于时程曲线中的始点及终点的直线和上述时程曲线包围的区域的大小表示上述时
程曲线的弯曲程?#21462;?br />

(5)(1)~(4)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中上述光学信息是光密
度值。

(6)(1)~(5)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中关于D二聚体的上述值
含FDP/D二聚体?#21462;?br />

(7)(1)~(6)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析方法,其中关于D二聚体的上述值
含D二聚体浓?#21462;?br />

(8)血液待测样品分析装置,其具备:

样品调制部,其将血液待测样品和纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定
用试剂混合而调制测定样品,

检测部,其光学测定上述测定样品而输出检测信号,

处理部(controller),其基于根据上述检测信号所得的上述测定样品的光学信
息,取得第1信息,其显示FDP浓度,和第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线
显示上述光学信息的经时变化,基于上述第1信息和上述第2信息,判断上述血液待测样品
的纤溶亢进状态或取得上述血液待测样品的关于D二聚体的值。

(9)(8)所述的血液待测样品分析装置,其还具备存储与FDP浓度成比例的评价函
数的存储部,上述处理?#23458;?#36807;比较将上述第1信息显示的FDP浓度适用于上述评价函数而得
到的值和上述第2信息,判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态。

(10)(9)所述的血液待测样品分析装置,其中上述处理?#23458;?#36807;比较上述第1信息显
示的FDP浓度和阈值,比较将上述第1信息显示的FDP浓度适用于上述评价函数而得到的值
和上述第2信息,判断上述血液待测样品的纤溶亢进状态。

(11)(8)~(10)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中上述第2信息通过由
连?#30001;?#23450;于时程曲线中的始点及终点的直线和上述时程曲线包围的区域的大小,表示上述
时程曲线的弯曲程?#21462;?br />

(12)(8)~(11)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中上述光学信息是光
密度值。

(13)(8)~(12)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中关于D二聚体的上述
值含FDP/D二聚体?#21462;?br />

(14)(8)~(13)之?#25105;?#39033;所述的血液待测样品分析装置,其中关于D二聚体的上述
值含D二聚体浓?#21462;?br />

(15)用于实行待测样品分析处理的信息处理装置,上述待测样品分析处理包括:

第1处理,其基于对将纤维蛋白及纤维蛋白原分解产物(FDP)的测定用样品和血液
待测样品混合的测定样品进行光学测定而得到的光学信息的经时变化,取得第1信息,其显
示FDP浓度,和第2信息,其显示时程曲线的弯曲程度,所述时程曲线显示上述光学信息的经
时变化,及

第2处理,其基于上述第1信息和上述第2信息,判断上述血液待测样品的纤溶亢进
状态或取得上述血液待测样品的关于D二聚体的值。

【发明效果】

由本发明由FDP测定可进行此前需要D二聚体测定的待测样品分析。

【附图说明】

图1是显示待测样品分析处理顺序的流程图。

图2是血液待测样品分析装置的构成图。

图3是显示时程曲线的图。

图4是显示时程曲线的弯曲度的指标的变化图。

图5是FDP浓度与凸状区面积的在2维空间的纤溶亢进状态判断的说明图。

图6是第1设定例中的ROC曲线。

图7是显示第1设定例中的标绘结果和纤溶亢进判断线的图。

图8是第2设定例中的ROC曲线。

图9是显示第2设定例中的标绘结果和纤溶亢进判断线的图。

图10是第3设定例中的ROC曲线。

图11是显示第3设定例中的标绘结果和纤溶亢进判断线的图。

图12是第4设定例中的ROC曲线。

图13是显示第4设定例中的标绘结果和纤溶亢进判断线的图。

图14是第5设定例中的ROC曲线。

图15是显示第5设定例中的标绘结果和纤溶亢进判断线的图。

图16是第6设定例中的ROC曲线。

图17是显示第6设定例中的标绘结果和纤溶亢进判断线的图。

图18是显示FDP浓度与凸状区面积的关系的图。

图19是显示FDP浓度与凸状区面积的关系的图。

图20是显示FDP/D二聚体比与凸状区面积的关系的图。

图21是显示蛋白印记的结果的图。

图22是显示图9的标绘点中成为由蛋白印记的验证对象的待测样品A~K的图。

图23是显示凸状区面积/FDP浓度与FDP/D二聚体比的关系的图。

图24是显示D二聚体实测值与由FDP时程解析的D二聚体推定值的关系的图。

图25是显示结果显示画面的图。

图26是显示详细显示画面的图。

【实施方式】

[1.待测样品分析方法及待测样品分析装置的概要]

实施方式涉及的待测样品分析方法含图1所示的步骤S11~步骤S15。步骤S11~步
骤S15由图2所示的血液待测样品分析装置10实行。血液待测样品分析装置10将自受试者采
集的血液待测样品,由免疫比浊法等测定,进行血液待测样品的分析。成为分析对象的血液
待测样品,例如,是血浆。血液待测样品也可为血清或全血。

血液待测样品分析装置10具备测定装置20和处理装置30。测定装置20测定含血液
待测样品的测定样品。处理装置30分析自测定装置20取得的测定结果。

测定装置20具备样品调制部21、检测部22和控制部23。样品调制部21具备比色杯
保持部24、试剂设置部28、试剂分注部29a和待测样品分注部29b。比色杯保持部24保持比色
杯25。比色杯25是用于调制测定样品的容器。试剂设置部28对收容试剂的试剂容器27进行
设置。试剂分注部29a自设置于试剂设置部28的试剂容器27抽吸试剂,向比色杯27分注试
剂。待测样品分注部29b自待测样品容器26抽吸血液待测样品,向比色杯27分注血液待测样
品。再者,待测样品容器26由未图示的搬送装置搬送到由待测样品分注部29b的待测样品抽
吸位置。

收容到试剂容器27的试剂含FDP测定用的试剂。作为FDP测定用的试剂,能利用市
售的各种FDP测定用试剂,例如,能利用Sysmex株式会社制的FDP测定试剂?#23567;IASAUTO P-
FDP试剂及株式会社LSIMedience制的LPIA FDP-P试剂?#21462;?br />

在图1的步骤S11中,样品调制部21将分注于比色杯25的血液待测样品和试剂混
合,调制FDP测定用的测定样品(以下简称为“测定样品”时是指“FDP测定用的测定样品”)。
用于由样品调制部21进行样品调制的动作由控制部23控制。

检测部22有光源22a和光接收部22b而构成。光源22a设为向比色杯25中的测定样
品照射光。光源22a,例如,含卤素灯或LED而构成。自光源22a照射的光的波长使用适宜于测
定的波长即可,例如,是800nm、575nm、或者730nm。

光接收部22b接收来自测定样品的透射光或散射光,将对应于接收的光量的电信
号即检测信号作为测定结果输出。光接收部22b,例如,含光电二极管而构成。

在图1的步骤S12中,检测部22测定测定样品的浊度,输出显示测定样品的浊度的
经时变化的检测信号。检测信号可为显示透过测定样品的透射光或散射光的经时变化的信
号。例如,由免疫比浊法测定测定样品的浊度时,光接收部22b接收透过自光源22a照射的测
定样品的光。在测定样品中进行免疫复合物的凝集反应,测定样品的浊度升高,所以透射光
的光量减少,电信号的输出水平经时?#26723;汀?#20174;而,自光接收部22b输出的检测信号显示测定
样品的浊度的经时变化。

控制部23自检测部22接收检测信号,基于检测信号算出光学信息。控制部23作为
取得光学信息的取得部发挥功能。光学信息,例如,是光密度(Optical Density:OD)值。OD
值基于检测信号显示的浊度的增加速度?#27492;?#20986;。OD值不是浊度,例如,也可自透射光强度算
出。控制部23基于测定开始至测定结束的期间的检测信号,算出测定开始至测定结束的期
间的OD值的时间序列数据。OD值的时间序列数据是显示由OD值的经时变化、即时间的经过
而呈现的OD值的变化的数据,显示测定样品的光学信息的时程曲线。控制部23将算出的OD
值的时间序列数据发送到处理装置30。

控制部23具备CPU23a及存储器(存储部)23b。控制部23通过由CPU23a实行存储器
23b中储存的计算机程序,发挥作为控制部23的功能。

处理装置30具备CPU31、存储器(存储部)32和显示部33。处理装置30通过由CPU31
实行存储器32中储存的计算机程序,发挥作为处理装置30的功能。

处理装置30自控制部23接收OD值的时间序列数据。在图1的步骤S13中,处理装置
30根据OD值的时间序列数据算出第1信息及第2信息。第1信息是显示FDP浓度的信息。第2信
息是显示测定样品的OD值的时程曲线的弯曲程度的信息。

在步骤S14中,处理装置30基于显示FDP浓度的第1信息和表示弯曲程度的第2信
息,进行血液待测样品的纤溶亢进状态的判断。另外,处理装置30基于显示FDP浓度的第1信
息和表示弯曲程度的第2信息,求出关于D二聚体的值。关于D二聚体的值,例如,是D二聚体
浓度的推定值或自D二聚体浓度算出的值。自D二聚体浓度算出的值,例如,是FDP/D二聚体
?#21462;?br />

处理装置30的存储器32有用于纤溶亢进状态的判断及求出关于D二聚体的值的分
析用信息32a、32b、32c、33d、34e。分析用信息32a,32b,32c,33d,34e对应于各自后述的式
(1)~式(5)。处理装置30的CPU30使用显示FDP浓度的第1信息、表示弯曲程度的第2信息和
储存于存储器32的分析用信息,纤溶亢进状态的判断,求出关于D二聚体的值。对于各式(1)
~式(5)在下文中进行叙述。

在步骤S15中,处理装置30将结果显示画面显示在显示部33。结果显示画面可显示
纤溶亢进状态的判断结果及关于D二聚体的值、以及其他测定结果。下文也描述结果显示画
面。

[2.由处理装置进行的待测样品分析处理]

[2.1FDP浓度]

处理装置30自显示测定样品的OD值的时程曲线的OD值的时间序列数据算出显示
FDP浓度的第1信息。FDP浓度根据FDP测定中使用的FDP测定试剂的附带文书中记载的FDP浓
度算出顺序?#27492;?#20986;。具体而言,处理装置30求出作为光学信息的OD值的每指定时间(例如,1
分钟)的变化量,将求出的变化量适用于自校准物得到的标准曲线,算出测定样品中的FDP
浓?#21462;?br />

显示FDP浓度的第1信息可为直接显示FDP浓度的信息,也可如与FDP浓度相关的参
数一样为间接显示FDP浓度的信息。直接显示FDP浓度的信息,例如,是根据上述的FDP浓度
算出顺序而算出的FDP浓?#21462;?#38388;接显示FDP浓度的信息,例如,是OD值的每指定时间的变化
量。如从OD值的每指定时间的变化量在FDP浓度的算出中使用也可知,由于与FDP浓度相关,
而间接表示FDP浓?#21462;?br />

[2.2时程曲线的弯曲程度的算出和纤溶亢进]

为了根据非专利文献1记载的?#25913;希?#20351;用FDP/DD比,判断血液待测样品的纤溶亢进
状态,需要FDP测定和D二聚体测定。但是,本发明人令人惊讶地发?#37073;?#19981;进行D二聚体测定也
可由FDP测定进行此前需要D二聚体测定的纤溶亢进状态判断。

更具体而言,本发明人发?#37073;?#27979;定样品的光学信息的时程曲线的形状和纤溶亢进
状态之间有相关。本发明人发现的相关是显示测定样品的光学信息的经时变化的时程曲线
的弯曲程度与纤溶亢进状态关联。通过利用此相关,可基于FDP测定的结果进行纤溶亢进状
态判断。

测定样品的光学信息是光学测定测定样品而得到的信息,例如,是光密度(OD)值。
测定样品的光学信息的时程曲线是指显示使用FDP测定用样品调制的测定样品的光学信息
的经时变化的曲线,大致成如图3一样的曲线C。时程曲线基于处理装置30取得的OD值的时
间序列数据来描绘。

在图3中,横轴显示自测定样品的测定开始起的经过时间,纵轴显示测定样品的OD
值。时程曲线的弯曲程度是经时增加的光学信息的时程曲线的弯曲情况。其中,OD值重复微
弱增减着增加,但不考虑由微弱的增减导致的时程曲线的变动,考虑宏观地看时程曲线时
的时程曲线的弯曲。

测定样品的OD值的时程曲线在多种情况下,含自测定开始(经过时间=0sec)起至
数十秒钟左右的第1期间T1的曲线部分C1和接着第1期间T1至测定结束的第2期间T2的曲线
部分C2。第1期间T1是例如30秒?#21360;D值在第2期间T2?#26800;?#35843;增加,但在第1期间T1中,测定样
品的浊度不稳定,有时会发生OD值的大的增加及减少。由于这样的第1期间T1并非适?#35828;?#31034;
OD值的经时变化,因此在算出时程曲线C的弯曲程度时,排除第1期间T1可高精度求出弯曲
程?#21462;?#20877;者,在OD值在第1期间T1中也稳定单调增加时,也可在算出时程曲线C的弯曲程度时
考虑第1期间T1中的曲线部分C1。

例如,在图3的时程曲线C的第2期间T2的自始点TA至终点TB的范围考虑时程曲线C
的弯曲程度时,来自连接始点TA至终点TB的直线L的时程曲线C的向上方的突出量H越大,曲
线曲度越大,弯曲程度变得越大。相反,突出量H越小,弯曲程度变得越小。

多种情况,OD值的时程曲线,如图3所示,成为在第2期间T2中上方凸状的曲线,突
出量H成为正值。但是,在自缺损形成D二聚体的因子的受试者采集的血液待测样品等的情
况中,有?#24065;?#25104;为相对于直线L的下方凸状,此时,弯曲程度及突出量H成为负值。

处理装置30自OD值的时间序列数据算出显示时程曲线的弯曲程度的第2信息。弯
曲程度可由各?#25351;?#26679;的指标表示。

[2.3表示弯曲程度的指标的变化]

图4显示表示弯曲程度的第2信息的变化。表示弯曲程度的第2信息的第1例是时程
曲线的凸状区面积。如图4(a)所示,凸状区面积作为被在时程曲线中连?#29992;?#31215;算出的对象
期间的自始点TA至终点TB的直线L和时程曲线C包围的区域的大小?#27492;?#20986;。算出的对象期间
的自始点TA至终点TB,如图3的第2期间T2一样,设定为测定样品的OD?#26723;?#35843;增加的期间内,
就可高精度求出弯曲程?#21462;?#20877;者,优选直线L上方的区的面积作为正值,直线L下方的区的面
积作为负值。

从直线L来看,向上方的弯曲程度越大,凸状区面积变得越大,向上方的弯曲程度
越小,凸状区面积变得越小。

表示弯曲程度的第2信息的第2例是时程曲线C的曲率半径或曲率。对时程曲线由
单调增加的曲线等进行曲线近似,可将该近似曲线的曲率半径或曲?#39318;?#20026;时程曲线的曲率
半径或曲率。可通过对时程曲线C进行曲线近似,忽略由微弱的增减导致的时程曲线的变动
而宏观地掌握时程曲线。

再者,优选将时程曲线C是上方凸状的情况的曲率半径或曲?#39318;?#20026;正值,下方凸状
的情况的曲率半径或曲?#39318;?#20026;负值。另外,在曲率半径或曲率的算出对象范围的始点TA~
终点TB之间,在曲率半径或曲?#26102;?#21270;时,如图4(b)所示,也可将对象期间内的多个点P1、P2、
P3、P4的曲率半径的平均或曲率的平均作为第2信息求出。

表示弯曲程度的第2信息的第3例是对时程曲线C进行多项式近似时的系数。例如,
可将以a×2+bx+c的2次函数近似时程曲线时的系数a作为第2信息。

表示弯曲程度的第2信息的第4例是时程曲线的突出量H。如图4(c)所示,突出量H
作为自连接突出量H的算出对象范围的始点TA至终点TB的直线L的?#26800;鉖向时程曲线C侧垂
直?#30001;?#33267;时程曲线C的长度?#27492;?#20986;。优选将时程曲线C是上方凸状的情况的突出量H作为正
值,将下方凸状的情况的突出量H作为负值。

再者,突出量H,如图4(d)所示,可为成为突出量H的算出对象范围的始点TA至终点
TB的时程曲线C的切线的线L’与直线L的间隔,所述线L’与直线L平行。

表示弯曲程度的第2信息的第5例是凸状区的近似图形的面积。凸状区的近似图形
的面积是显示第1例中的凸状区面积的大小的信息的变化之一。凸状区的近似图形,例如,
如图4(e)所示,可将被连?#29992;?#31215;算出的对象范围的始点TA至终点TB的直线L和时程曲线C包
围的区域作为近似的三角形。近似图形可设为半圆或?#25105;?#30340;多角形。

表示弯曲程度的第2信息的第6例是时程曲线C的切线L1、L2、L3或回归直线的斜率
之中?#25105;?#30340;2个比率。如图4(f)所示,切线或回归直线的斜?#39318;?#20026;例如时程曲线的序盘(例
如始点TA或其近傍)中的切线L1或回归直线的斜率、时程曲线的?#20449;?例如始点TA和终点TB
之间的点P1)中的切线L2或回归直线的斜率、或者时程曲线的终盘(例如终点TB或其近傍)
中的切线L3或回归直线的斜率?#27492;?#20986;。可将如此算出的?#25105;?#30340;2个切线L1,L2,L3或回归直
线的斜率的比作为第2信息?#27492;?#20986;。第2信息,例如,是L1的斜率/L2的斜率、L2的斜率/L1的
斜率或者L3的斜率/L1的斜率。将多个切线或回归直线分成2个组,在各自的组,算出斜率的
合计或平均,也可将2个组的斜率的合计或平均的比作为第2信息算出。例如,在时程曲线的
前半部分,算出3个切线各自的斜?#21097;?#31639;出它们的第1平均值。在时程曲线的后半部分,也同
样地算出3个切线各自的斜?#21097;?#31639;出它们的第2平均值。可将第1平均值与第2平均值的比率
作为第2信息算出。

[2.4凸状区面积的算出例]

以下,作为表示弯曲程度的第2信息,采用第1例的凸状区面积。处理装置30自OD值
的时间序列数据使用以下的式(1),算出凸状区面积。式(1)作为分析用信息32a被储存于存
储器32。

【数1】


其中,t是时程曲线中的时刻[sec]。OD(t)是时刻t秒中的OD值。a×t-b是在时程曲
线中自弯曲程度算出的始点TA至弯曲度算出的终点TB的连接直线的回归式。其中的始点TA
是自测定开始(t=0)起30秒钟的时间点中的OD值,终点TB是自测定开始起150秒钟的时间
点的OD值。再者,始点TA可为始点基准时(例如,30秒钟)附近的期间(例如,27.5~32.5秒
钟)之间的FDP浓度的平均值,终点TB可为终点基准时(例如,150秒钟)附近的期间(例如,
147.5~152.5秒钟)之间的FDP浓度的平均值。在稀释测定的情况,可将向使用式(1)算出的
凸状区面积乘以稀释倍率的值作为凸状区面积。

[2.5纤溶亢进状态判断]

处理装置30基于显示FDP浓度的第1信息和显示时程曲线的弯曲程度的第2信息,
判断纤溶亢进状态。图5显示将横轴作为FDP浓度及将纵轴作为凸状区面积的2维空间。本发
明人发?#37073;?#22312;图5的2维空间标绘由第1信息及第2信息特别指定的点,则在自纤溶亢进型的
待测样品得到的第1信息及第2信息的点的分布和自非纤溶亢进型的待测样品得到的第1信
息及第2信息的点的分布中发生差异。即,纤溶亢进型待测样品大致多分布在图5的2维空间
的右下侧,非纤溶亢进型待测样品大致多分布在图5的2维空间的左侧或左上侧。

从而,就血液待测样品的纤溶亢进状态的判断而言,如果已知FDP浓度和凸状区面
积,即使不像以往一样求出FDP/D二聚体比,也可进行纤溶亢进状态的判断。血液待测样品
的纤溶亢进状态的判断可包括,例如,对于将显示FDP浓度的第1信息适用于评价函数而得
到的值V1和作为第2信息的凸状区面积进行比较的判断。评价函数,例如,是与FDP浓度成比
例的函数,以FDP浓?#21462;罙+B表示。其中,A、B是由时程曲线取得的条件确定的系数。下文显示
A、B的值的例。使用评价函数的判断条件以下的式(2)所表示。以下将由式(2)进行的判断称
为第1判断。含评价函数的式(2)作为分析用信息32b储存到存储器32中。

【数2】

凸状区面积≤FDP浓?#21462;罙+B …(2)

满足式(2)与否的判断等价于如下判断:将由处理装置30算出的FDP浓度和凸状区
面积标绘于图5时,标绘的点在图5中是否与对应于式(2)的判断线V1=FDP浓?#21462;罙+B一致
或是否位于判断线V1下方。当满足式(2)时,处理装置30将待测样品判断为纤溶亢进型。

血液待测样品的纤溶亢进状态的判断也可还包括比较显示FDP浓度的第1信息和
阈值C。其中,阈值C是考虑捕捉FDP测定用试剂中的纤溶亢进型待测样品的强度而确定的
值。使用阈值C的判断条件如以下的式(3)所示。以下将由式(3)进行的判断称为第2判断。式
(3)作为分析用信息32c储存在存储器32中。

【数3】

FDP浓?#21462;軨 …(3)

处理装置30在除了式(2)之外还满足式(3)时,通过将待测样品判断为纤溶亢进
型,可更高精度进?#20449;?#26029;。

再者,血液待测样品的纤溶亢进状态的判断不限于使用式(2)(3)所示的判断条
件。例如,也可通过在图5所示的2维空间中预先划分纤溶亢进型待测样品所属的区,自分析
对象的待测样品得到的第1信息及第2信息显示的2维空间坐标属于纤溶亢进型待测样品所
属的区与否来判断。

[2.6系数A、B及阈值C的设定例]

[2.6.1第1设定例和判断性能的验证结果]

在第1设定例中,作为使用凸状区面积时的纤溶亢进状态的判断,仅进行式(2)所
示的第1判断。从而,在第1设定例中设定的值是系数A、B,阈值C未设定。为?#25628;?#35777;在第1设定
例的判断性能,其中,除了FDP测定之外,也进行D二聚体测定。为?#25628;?#35777;第1设定例的判断性
能,在与使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的判断结果的?#21592;?#20013;,求出在第1设定例中
的灵敏度和特异性。为?#25628;?#35777;第1设定例而使用的血液待测样品是冷冻血浆待测样品,共37
例。

FDP测定样品通过向待测样品混合FDP测定用试剂而调制。使用的FDP测定用试剂
是Sysmex株式会社制的LIASAUTO P-FDP。FDP浓度超120μg/mL的待测样品由Sysmex株式会
社制的纤溶?#20302;?#31232;释液进行8?#26029;?#37322;测定,凸状区面积通过由式(1)求出的值乘8倍而得到。

D二聚体测定样品通过向待测样品混合D二聚体测定用试剂而调制。使用的D二聚
体测定用试剂是Sysmex株式会社制的D二聚体测定试剂?#23567;IASAUTO D二聚体·NEO。

为?#25628;?#35777;在第1设定例的判断性能,将如?#32420;?#36848;调制的FDP测定样品和D二聚体测
定样品,各自由Sysmex株式会社制全自动血液凝固测定装置CS2000i测定,得到各测定样品
的OD值的时程曲线。根据使用的样品的附带文书,自得到的时程曲线算出FDP浓度及D二聚
体浓?#21462;?#20877;者,自FDP浓度及D二聚体浓度算出作为它们的比的FDP/D二聚体?#21462;?br />

在第1设定例及后述的第2设定例中,作为使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态
的判断基准,采用将FDP/D二聚体?#21462;?.5判断为阳性、即纤溶亢进状态的基准,FDP浓度的
大小则不考虑。

为了判断使用凸状区面积时的纤溶亢进状态,自FDP测定样品的OD值的时程曲线,
由式(1)求出凸状区面积。进而,作为使用凸状区面积时的纤溶亢进状态的判断,进行式(2)
所示的第1判断,得到图6所示的ROC曲线。图6的ROC曲线是,式(2)的?#20918;?#30340;评价函数中所含
的系数A、B之中,将系数B设定为-2.6,使系数A在2.0~0.0的范围内变化时的ROC曲线。在图
6中,横轴是假阳性?#21097;?#32437;轴是灵敏?#21462;?#22270;6的ROC曲线的ROC曲线下面积是0.61。

自图6的ROC曲线确定系数A的值。确定的系数A的值是,在图6的ROC曲线中,自连接
(假阳性率,灵敏度)=(0%,0%)的点至(假阳性率,灵敏度)=(100%,100%)的点的直线
最左上方的点的系数A的值。其中,设为A=0.29。

以下的表1显示将向作为A=0.29,B=-2.6的评价函数代入算出的FDP浓度而得到
的值V1和凸状区面积比较而得到的纤溶亢进型状态的判断结果。

【表1】



另外,图7显示标绘自37个待测样品各自的FDP测定样品得到的FDP浓度及凸状区
面积的结果。在图7中,白色圆点的标绘点显示由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的
判断判断为非纤溶亢进待测样品,黑色圆点的标绘点显示由使用FDP/D二聚体比时的纤溶
亢进状态的判断判断为纤溶亢进待测样品。标绘点近傍的数值显示自FDP浓度及D二聚体浓
度算出的FDP/D二聚体?#21462;?#22312;图7显示对应于式(2)的?#20918;?#30340;评价函数的判断线50。图7的判
断线50对应于作为A=0.29,B=-2.6的评价函数。在图7中,与判断线50一致的标绘点及判
断线50下方的标绘点由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型。

如从表1及图7可知,由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是
15,判断为是非纤溶亢进型的待测样品数是22。一方面,由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢
进状态的判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是14,判断为是非纤溶亢进型的待测样品
数是23。根据表1,真阳性待测样品是9例,假阳性待测样品是6例,假阴性待测样品是5例,真
阴性待测样品是17例。

由第1设定例成为由式(2)所示的第1判断的纤溶亢进状态判断的灵敏度=真阳性
待测样品9例÷阳性待测样品14例=64%,特异性=真阴性待测样品17例÷阴性待测样品
23例=74%。

[2.6.2第2设定例和判断性能的验证结果]

在第2设定例中,也与第1设定例同样地,作为使用凸状区面积时的纤溶亢进状态
的判断,仅进行式(2)所示的第1判断。从而,作为第2设定例设定的值也是系数A、B。

在第1设定例和第2设定例中不同的点是,在第1设定例中,血液待测样品是冷冻血
浆待测样品,与此相对,在第2设定例中,血液待测样品是新鲜血浆待测样品。在第2设定例
中,使用54例的新鲜血浆待测样品。另外,在第2设定例中,将FDP测定样品和D二聚体测定样
品各自由Sysmex株式会社制全自动血液凝固测定装置CS5100测定,得到各测定样品的OD值
的时程曲线。根据使用的样品的附带文书,自得到的时程曲线算出FDP浓度及D二聚体浓?#21462;?br />再者,自FDP浓度及D二聚体浓度算出作为它们的比的FDP/D二聚体?#21462;?#20877;者,FDP/D二聚体比
由FDP浓?#21462;翫二聚体浓度算出。

在第2设定例中,在与第1设定例同样的条件下验证判断性能。作为使用算出的凸
状区面积时的纤溶亢进状态的判断,进行式(2)所示的第1判断,得到图8所示的ROC曲线。图
8的ROC曲线是,式(2)的?#20918;?#30340;评价函数中所含的系数A、B之中,系数B设定为-2.6,使系数A
在2.0~0.0的范围变化时的ROC曲线。在图8中,横轴是假阳性?#21097;?#32437;轴是灵敏?#21462;?#22270;8的ROC
曲线的ROC曲线下面积是0.77。

根据图8的ROC曲线,与第1设定例同样地,确定系数A的值。其中,设为A=0.29。

以下的表2显示比较向作为A=0.29,B=-2.6的评价函数代入算出的FDP浓度而得
到的值V1和凸状区面积而得到的纤溶亢进型状态的判断结果。

【表2】



另外,图9显示标绘自54个待测样品各自的FDP测定样品得到的FDP浓度及凸状区
面积的结果。在图9中,白色圆点的标绘点显示由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的
判断判断为非纤溶亢进待测样品,黑色圆点的标绘点显示由使用FDP/D二聚体比时的纤溶
亢进状态的判断判断为纤溶亢进待测样品。标绘点近傍的数值显示自FDP浓度及D二聚体浓
度算出的FDP/D二聚体?#21462;?#22312;图9显示对应于式(2)的?#20918;?#30340;评价函数的判断线50。图9的判
断线50对应于作为A=0.29,B=-2.6的评价函数。在图9中,与判断线50一致的标绘点及判
断线50下方的标绘点由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型。

从表2及图9可知,由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是
20,判断为是非纤溶亢进型的待测样品数是34。一方面,由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢
进状态的判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是16,判断为是非纤溶亢进型的待测样品
数是38。根据表2,真阳性待测样品是12例,假阳性待测样品是8例,假阴性待测样品是4例,
真阴性待测样品是30例。

由第2设定例成为灵敏度=真阳性待测样品12例÷阳性待测样品16例=75%,特
异性=真阴性待测样品40例÷阴性待测样品30例=79%。

如从第1设定例及第2设定例可知,血液待测样品可为冷冻待测样品,也可为新鲜
待测样品,由式(2)所示的第1判断的纤溶亢进状态判断得到某程度良好的灵敏度及特异
性。

[2.6.3第3设定例和判断性能的验证结果]

在第3设定例中,也与第1设定例及第2设定例同样地,作为使用凸状区面积时的纤
溶亢进状态的判断,仅进行式(2)所示的第1判断。从而,作为第3设定例确定的值也是系数
A、B。

在第3设定例中,与第1设定例及第2设定例相比,使用的试剂不同。在第3设定例中
使用的FDP测定样品是株式会社LSIMedience制的LPIA PDP-P。FDP浓度超80μg/mL的待测样
品由株式会社LSIMedience制的共同稀释液II(S)进行8?#26029;?#37322;测定,凸状区面积通过由式
(1)求出的值乘8倍而得到。

在第3设定例中使用的D二聚体测定样品是株式会社LSIMedience制的LPIA-ACE
D-D二聚体II。

在第3设定例中,将FDP测定样品和D二聚体测定样品各自由Sysmex株式会社制全
自动血液凝固测定装置CS5100测定,得到各测定样品的OD值的时程曲线。根据使用的样品
的附带文书,自得到的时程曲线算出FDP浓度及D二聚体浓?#21462;?#20877;者,自FDP浓度及D二聚体浓
度算出作为它们的比的FDP/D二聚体?#21462;?br />

在第3设定例中使用的血液待测样品是新鲜血浆待测样品62例。在第3设定例中,
也在与第1设定例及第2设定例同样的条件下验证判断性能。但是,在第3设定例中,作为使
用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的判断基准,采用将FDP/D二聚体?#21462;?.0判断为阳性、
即纤溶亢进状态的基准。在第3设定例中,也不考虑FDP浓度的大小。

作为使用算出的凸状区面积时的纤溶亢进状态的判断,进行式(2)所示的第1判
断,得到图10所示的ROC曲线。图10的ROC曲线是,式(2)的?#20918;?#30340;评价函数中所含的系数A、B
之中,系数B设定为-0.97,使系数A在2.0~-1.0的范围内变化时的ROC曲线。在图10中,横轴
是假阳性?#21097;?#32437;轴是灵敏?#21462;?#22270;10的ROC曲线的ROC曲线下面积是0.86。

自图10的ROC曲线,与第1设定例及第2设定例同样地,确定系数A的值。其中,设为A
=0.088。

以下的表3显示比较向作为A=0.088,B=-0.97的评价函数代入算出的FDP浓度而
得到的值V1和凸状区面积而得到的纤溶亢进型状态的判断结果。

【表3】



另外,图11显示对自62个待测样品各自的FDP测定样品得到的FDP浓度及凸状区面
积进行标绘的结果。在图11中,白色圆点的标绘点显示由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进
状态的判断判断为非纤溶亢进待测样品,黑色圆点的标绘点显示由使用DP/D二聚体比时的
纤溶亢进状态的判断判断为纤溶亢进待测样品。标绘点近傍的数值显示自FDP浓度及D二聚
体浓度算出的FDP/D二聚体?#21462;?#22312;图11显示对应于式(2)的?#20918;?#30340;评价函数的判断线50。图
11的判断线50对应于作为A=0.0887,B=-0.97的评价函数。在图11中,与判断线50一致的
标绘点及判断线50下方的标绘点由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型。

从表3及图11可知,由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是
15,判断为是非纤溶亢进型的待测样品数是47。一方面,由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢
进状态的判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是15,判断为是非纤溶亢进型的待测样品
数是47。根据表3,真阳性待测样品是13例,假阳性待测样品是2例,假阴性待测样品是2例,
真阴性待测样品是45例。

由第3设定例成为灵敏度=真阳性待测样品13例÷阳性待测样品15例=87%,特
异性=真阴性待测样品45例÷阴性待测样品47例=96%。

由第1设定例~第3设定例得知,由式(2)所示的第1判断的纤溶亢进状态判断无关
于使用的FDP测定用试剂,是有用的。

[2.6.4第4设定例和判断性能的验证结果]

在第4设定例中,作为使用凸状区面积时的纤溶亢进状态的判断,除了式(2)所示
的第1判断之外,也进行式(3)所示的第2判断,除了式(2)之外,还满足式(3)时,将待测样品
判断为纤溶亢进型。从而,作为第4设定例设定的值是系数A、B及阈值C。在第4设定例中,使
用在第1设定例中得到的37个待测样品的测定结果,由第1判断及第2判断进行纤溶亢进状
态的判断。在第4设定例中,作为系数B=-2.6,作为阈值C=80μg/mL。

为了确定第4设定例中的系数A,得到图12所示的ROC曲线。图12的ROC曲线是使式
(2)的系数A在2.0~-1.0的范围内变化时的ROC曲线。在图14中,横轴是假阳性?#21097;?#32437;轴是灵
敏?#21462;?#22270;14的ROC曲线的ROC曲线下面积是1.0。自图12的ROC曲线,与第1设定例同样地,确定
系数A的值。其中,设为A=0.186。另外,在第4设定例及后述的第5设定例中,作为使用FDP/D
二聚体比时的纤溶亢进状态的判断基准,采用将FDP/D二聚体?#21462;?.5并且FDP浓?#21462;?0μg/
mL判断为阳性、即纤溶亢进状态的基准。

以下的表4显示由第1判断及第2判断得到的纤溶亢进型状态的判断结果。第1判断
通过比较向作为A=0.186、B=-2.6的评价函数代入算出的FDP浓度而得到的值V1和凸状区
面积而进行。

【表4】



图13显示在与图7同样的标绘结果中描绘根据第4设定例的判断线50。图13的判断
线50有对应于式(2)所示的第1判断的第1部分线51和对应于式(3)所示的第2判断的第2部
分线52而构成。在图13中,与第1部分线51一致的标绘点或第1部分线51下方的标绘点、并且
与第2部分线52一致的标绘点或第2部分线52?#20063;?#30340;标绘点由第1判断及第2判断判断为是
纤溶亢进型。如图13所示,在第4设定例中,系数A比图7所示的第1设定例变小。在系数A小
时,如果仅是式(2)所示的第1判断,则有灵敏度及特异性比第1设定例?#26723;?#30340;担忧。但是,即
使系数A小,也可通过进行式(3)所示的第2判断,使灵敏度及特异性比第1设定例良好。从
而,通过导入第2判断,可使系数A的设定的自由度变高。同样地,由第2判断的导入,也可使
系数B的设定的自由度变高。

如从表4及图13可知,由式(2)所示的第1判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数
是4,判断为是非纤溶亢进型的待测样品数是33。一方面,由使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢
进状态的判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是4,判断为是非纤溶亢进型的待测样品
数是33。根据表4,真阳性待测样品是4例,假阳性待测样品是0例,假阴性待测样品是0例,真
阴性待测样品是33例。

由第1设定例成为由式(2)所示的第1判断的纤溶亢进状态判断的灵敏度=真阳性
待测样品4例÷阳性待测样品4例=100%,特异性=真阴性待测样品33例÷阴性待测样品
33例=100%。

[2.6.5第5设定例和判断性能的验证结果]

在第5设定例中,使用在第2设定例中得到的54个待测样品的测定结果,与第4设定
例同样地由第1判断及第2判断进行纤溶亢进状态的判断。在第5设定例中,作为系数B=-
2.6,作为阈值C=80μg/mL。

为了确定第5设定例中的系数A,得到图14所示的ROC曲线。图14的ROC曲线是使式
(2)的系数A在2.0~-1.0的范围内变化时的ROC曲线。在图14中,横轴是假阳性?#21097;?#32437;轴是灵
敏?#21462;?#22270;14的ROC曲线的ROC曲线下面积是1.0。

自图14的ROC曲线,与第1设定例同样地,确定系数A的值。其中,设为A=0.22。

以下的表5显示由第1判断及第2判断得到的纤溶亢进型状态的判断结果。第1判断
通过比较向作为A=0.22,B=-2.6的评价函数代入算出的FDP浓度而得到的值V1和凸状区
面积来进行。在表5的判断中,在54个待测样品之中,将除FDP浓度不足80μg/mL的38个待测
样品外的16个待测样品作为判断对象。

【表5】



图15显示在与图9同样的标绘结果中描绘根据第5设定例的判断线50。图15的判断
线50有对应于式(2)所示的第1判断的第1部分线51和对应于式(3)所示的第2判断的第2部
分线52而构成。在图15中,与第1部分线51一致的标绘点或第1部分线51下方的标绘点、并且
与第2部分线52一致的标绘点或第2部分线52?#20063;?#30340;标绘点,由第1判断及第2判断判断为是
纤溶亢进型。如从表5及图15可知,由式(2)所示的第1判断及式(3)所示的第2判断判断为是
纤溶亢进型的待测样品数是9,判断为是非纤溶亢进型的待测样品数是7。一方面,由使用
FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是9,判断为是
非纤溶亢进型的待测样品数是7。根据表5,真阳性待测样品是9例,假阳性待测样品是0例,
假阴性待测样品是0例,真阴性待测样品是7例。

由第5设定例成为由第1判断及第2判断的纤溶亢进状态判断的灵敏度=真阳性待
测样品9例÷阳性待测样品9例=100%,特异性=真阴性待测样品7例÷阴性待测样品7例
=100%。如此,在第5设定例中,通过有第2判断,与第2设定例比判断性能提高。

[2.6.6第6设定例和判断性能的验证结果]

在第6设定例中,使用在第3设定例中得到的62个待测样品的测定结果,与第4设定
例及第5设定例同样地由第1判断及第2判断进行纤溶亢进状态的判断。但是,在第6设定例
中,作为使用FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的判断基准,采用将FDP/D二聚体?#21462;?.0并
且FDP浓?#21462;?0μg/mL判断为阳性、即纤溶亢进状态的基准。

在第6设定例中,作为系数B=-0.97,作为阈值C=50μg/mL。为了确定第6设定例中
的系数A,得到图16所示的ROC曲线。图16的ROC曲线是使式(2)的系数A在2.0~-1.0的范围
内变化时的ROC曲线。在图16中,横轴是假阳性?#21097;?#32437;轴是灵敏?#21462;?#22270;16的ROC曲线的ROC曲线
下面积是0.97。

自图16的ROC曲线,与第1设定例同样地,确定系数A的值。其中,设为A=0.076。

以下的表6显示由第1判断及第2判断得到的纤溶亢进型状态的判断结果。第1判断
通过比较向作为A=0.076,B=-0.97的评价函数代入算出的FDP浓度而得到的值V1和凸状
区面积进行。在表6的判断中,在62个待测样品之中,将除FDP浓度不足50μg/mL的46个待测
样品外的16个待测样品作为判断对象。

【表6】



图17显示,在与图11同样的标绘结果中描绘根据第6设定例的判断线。图17判断线
50有对应于式(2)所示的第1判断的第1部分线51和对应于式(3)所示的第2判断的第2部分
线52而构成。在图17中,与第1部分线51一致的标绘点或第1部分线51下方的标绘点、并且与
第2部分线52一致的标绘点或第2部分线52?#20063;?#30340;标绘点由第1判断及第2判断判断为是纤
溶亢进型。如从表6及图17可知,由式(2)所示的第1判断及式(3)所示的第2判断判断为是纤
溶亢进型的待测样品数是11,判断为是非纤溶亢进型的待测样品数是5。一方面,由使用
FDP/D二聚体比时的纤溶亢进状态的判断判断为是纤溶亢进型的待测样品数是10,判断为
是非纤溶亢进型的待测样品数是6。从而,真阳性待测样品是10例,假阳性待测样品是1例,
假阴性待测样品是0例,真阴性待测样品是5例。

从而,由第6设定例成为,由第1判断及第2判断的纤溶亢进状态判断的灵敏度=真
阳性待测样品10例÷阳性待测样品10例=100%,特异性=真阴性待测样品5例÷阴性待测
样品6例=83%。如此,在第6设定例中,通过有第2判断,与第3设定例比判断性能提高。

[3.验证]

[3.1第1验证实验]

为?#25628;?#35777;纤溶亢进状态判断中使用的FDP浓度与时程曲线的凸状区面积的关系,
进行第1验证实验。在第1验证实验中,稀释FDP/D二聚体比被调整到指定的值的人工FDP样
品,制成FDP浓度是各自30μg/mL、60μg/mL、120μg/mL的3种验证用待测样品。作为人工FDP样
品,使用调整到FDP/D二聚体比=2的Sysmex株式会社制的PD-FDP标准品。在人工FDP样品的
稀释中,使用同公司制的纤溶?#20302;?#31232;释液。将FDP浓度不同的3个验证用待测样品各自,与作
为Sysmex株式会社制的FDP测定用试剂的LIASAUTO P-FDP混合,调制3个测定样品。3个测定
样品各自FDP/D二聚体比相同,但FDP浓度不同。

将3个测定样品由Sysmex株式会社制全自动血液凝固测定装置CS2000i测定,得到
各测定样品的OD值的时程曲线。图18显示自FDP浓度不同的3个测定样品得到的时程曲线。
由图18所示的时程曲线得知,只要是FDP/DD比一定,就与FDP浓度成比例,时程曲线的弯曲
度变大,凸状区面积变大。

再者,与上述同样的方法制成FDP浓度是5μg/mL、10μg/mL、30μg/mL、60μg/mL、80μ
g/mL、120μg/mL的5种验证用待测样品。将5种验证用待测样品各自与3个不同的批的
LIASAUTO P-FDP混合而调制测定样品。再者,将3个不同的批各自称为第1批、第2批、及第3
批。对各测定样品,与上述同样地测定,得到各测定样品的时程曲线。自得到的时程曲线,由
式(1)算出凸状区面积。如?#29992;?#25209;标绘FDP浓度和凸状区面积而描绘回归线的图19可知,如
果FDP/D二聚体比一定,则在FDP浓度和凸状区面积之间,凸状区面积=FDP浓?#21462;罙+B所示
的线性的关系成立。

再者,在对第1批的图19(a)中,成为A=0.2183,B=-0.0791,相关系数r=0.9988。
在对第2批的图19(b)中,成为A=0.2031,B=0.4924,相关系数r=0.9983。在对第3批的图
19(c)中,成为A=0.24728,B=0.11871,相关系数r=0.9985。

[3.2第2验证实验]

为?#25628;?#35777;在FDP浓度一定的情况中的FDP/D二聚体比与凸状区面积的关系,进行第
2验证实验。在第2验证实验中,FDP浓度恒定于40μg/mL,制成FDP/D二聚体比各自成为1.0、
2.0、4.0的3个验证用待测样品。验证用待测样品通过将人工D二聚体样品和人工纤维蛋白
原分解产物样品混合而得到。将3个验证用待测样品各自,与作为Sysmex株式会社制的FDP
测定用试剂的LIASAUTO P-FDP混合,调制3个测定样品。3个测定样品各自FDP浓度相同,但
FDP/D二聚体比不同。

将3个测定样品由Sysmex株式会社制全自动血液凝固测定装置CS2000i测定,得到
各测定样品的OD值的时程曲线。图20显示自FDP/D二聚体比不同的3个测定样品得到的时程
曲线。由图20所示的时程曲线得知,FDP/D二聚体比变得越大,时程曲线越显示线性的形状,
弯曲程度变得越小。即得知,在时程曲线中,相比连接30秒钟的时间点的始点TA和150秒钟
的时间点的终点TB的直线L向上隆起的面积、即,凸状区面积随着FDP/D二聚体比变大而变
小。

如此,自凸状区面积的大小,能预测FDP/D二聚体?#21462;?#20877;者,在D二聚体浓度非常地
小,FDP/D二聚体比非常大的情况中,成为相对于直线L下方凸状,此时,时程曲线的弯曲程
度及凸状区面积成为负值。

[3.3第1验证实验及第2验证的?#30142;靅

由第1验证实验及第2验证实验的结果证实,通过求出FDP浓度和凸状区面积能预
测FDP/D二聚体?#21462;?#20174;而证实,在第1判断中使用的式(2)可代替使用FDP/D二聚体比的纤溶
亢进状态判断。即,能通过求出FDP浓度和凸状区面积来判断纤溶亢进状态。

[3.4由蛋白印迹的验证]

在图15中标绘的计54个待测样品之中,将11个待测样品,由蛋白印记验证。结果示
于图21。

使用以下材料实施蛋白印记。

Bio-Rad ReadyGel 5-20%

Dako公司A0080抗人纤维蛋白原多克隆抗体(兔)

Dako公司P0448抗兔抗体-HRP(山羊)

Dako公司抗小鼠抗体-HRP(兔)

Bio-Rad公司170-6431HRP Conjugate Substrate Kit

成为由蛋白印记的验证对象的11个待测样品,在图22中,以A~K的字母表示。再
者,在图22中也是,标绘点近傍的数字显示FDP/D二聚体?#21462;?1个待测样品之中,A~F的6个
待测样品,在使用第1判断及第2判断的纤溶亢进状态判断中,被判断为纤溶亢进待测样品,
I~J的3个待测样品,在使用第1判断及第2判断的纤溶亢进状态判断中,被判断为非纤溶亢
进待测样品。

在由蛋白印记的纤溶亢进状态判断中,如果在100kDa附近检测到条带,则判断为
纤溶亢进。由图21得知,在A~F的6个待测样品中,除B的待测样品而在100kDa附近检测到条
带,另一方面,在I~K的3个待测样品中,在100kDa附近检测不到条带。从而,使用第1判断及
第2判断的纤溶亢进状态判断得到与由蛋白印记的纤溶亢进状态判断大致结果一致良好的
结果。

[4.FDP/D二聚体比推定及D二聚体浓度推定]

[4.1推定方法]

如前所述,处理装置10在图1的步骤14中,除了判断纤溶亢进状态之外,或者可代
之以求出关于D二聚体的值。其中,处理装置10求出的关于D二聚体的值是FDP/D二聚体比的
推定值及D二聚体浓度的推定值。

处理装置30基于显示FDP浓度的第1信息和显示凸状区面积的第2信息,求出FDP/D
二聚体比的推定值及D二聚体浓度的推定值。处理装置30使用以下的式(4)算出FDP/D二聚
体比的推定值。式(4)作为分析用信息32d储存在存储器32中。

【数4】

FDP/D二聚体比=10.77e(-7.06x) …(4)

X?#22909;縁DP单位浓度的凸状区面积

式(4)中的每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积由凸状区面积÷FDP浓度?#27492;?#20986;。从而,
每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积可基于显示FDP浓度的第1信息和显示凸状区面积的第2信
息算出。

处理装置30,自FDP/D二聚体比的推定值,基于以下的式(5)算出D二聚体浓度的推
定值。式(5)作为分析用信息3e储存在存储器32中。

【数5】

D二聚体浓度=FDP浓?#21462;?FDP/D二聚体比) …(5)

[4.2推定方法的验证]

[4.2.1式(4)的算出]

首先,说明前述的式(4)的算出顺序。使用自多个血浆待测样品制成的FDP测定样
品及D二聚体测定样品,进行FDP测定及D二聚体测定。由各自的测定得到OD值的时程曲线。
从由附带文书各自的测定所得到的时程曲线,算出FDP浓度及D二聚体浓?#21462;?#20877;者,自FDP浓
度及D二聚体浓度算出它们的比即FDP/D二聚体?#21462;?#20174;由FDP测定得到的时程曲线根据式(1)
算出凸状区面积。自凸状区面积和FDP浓度算出每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积。

通过将算出的FDP/D二聚体比和每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积的关系用指数函
数近似,得到式(4)。图23是?#21592;?#32472;算出的FDP/D二聚体比和每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积
所得的点描绘式(4)所示的近似曲线的图。

从图23可知,由于在FDP/D二聚体比和每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积之间,见到
指定的关系性,由此只要求出每FDP浓度1μg/ml的凸状区面积,就可使用例如式(4)求出
FDP/D二聚体比的推定值。

[4.2.2式(4)及式(5)的验证]

从自前述的第2设定例中的54个待测样品得到的FDP浓度及凸状区面积,求出每
FDP浓度1μg/ml的凸状区面积,基于式(4),推定FDP/D二聚体?#21462;?#20877;者,根据式(5),基于式
(4),将FDP浓度用推定的FDP/D二聚体比除,算出D二聚体浓度的推定值。结果示于图24。图
24的横轴显示各待测样品的D二聚体的实测值。D二聚体的实测值是测定将待测样品和D二
聚体测定用试剂混合而调制的样品的得到的D二聚体浓?#21462;?#22270;24的纵轴显示各待测样品的
由FDP时程解析所得的D二聚体推定值。由FDP时程解析所得的D二聚体推定值是由式(4)及
式(5)得到的D二聚体浓度的推定值。

从图24可知,D二聚体实测值和D二聚体浓度的推定值显示高的相关(相关系数r=
0.99),D二聚体浓度的推定是良好的。另外,由于D二聚体浓度的推定是良好的,从而证实
FDP/D二聚体比的推定也是良好的。

[5.待测样品分析结果显示]

处理装置30是,在图1的至步骤S14的分析处理结束时,将图25所示的结果显示画
面100显示在显示部32。结果显示画面100上除了有每待测样品的测定日期、待测样品编号、
显示FDP浓度的FDP测定值的显示区域之外,还有纤溶亢进标志101、FDP/DD推定值102、及DD
推定值103的显示区域。纤溶亢进标志101显示待测样品被判断为纤溶亢进状态与否。对于
被判断为纤溶亢进状态的待测样品,在纤溶亢进标志101的区域中例如表示为“纤溶亢进”。

FDP/DD推定值102的区域表示FDP/D二聚体比的推定值,DD推定值103的区域表示D
二聚体浓度的推定值。

处理装置30接受由使用者例如用鼠标点击发出的对结果显示画面100中的特定的
待测样品的指定,显示表示关于该待测样品的详细信息的详细画面110。如图26所示,详细
画面110含波形表示区111、待测样品的信息表示区112、及FDP波形解析的结果表示区113。

波形表示区111是表示自FDP测定用的测定样品得到的时程曲线的区域。待测样品
的信息表示区112,例如,含待测样品编号、患者名、测定日期、FDP浓度的测定值、稀释的有
无等的表示。FDP波形解析的结果表示区113含时程曲线的弯曲程?#21462;?#32420;溶亢进判断结果、
FDP/D二聚体比的推定值、D二聚体浓度的推定?#26723;取?#22914;此,可通过表示由待测样品分析得到
的信息来帮助医师对纤溶亢进的诊断。

在上述实施方式中,通过不进行D二聚体测定而进行FDP测定,进行纤溶亢进状态
判断或D二聚体浓度的推定,但也?#31245;?#36827;行D二聚体测定。例如,作为第1次筛选,通过不进行
D二聚体测定而进行FDP测定来进行纤溶亢进状态判断后,作为第二次检查,也可进行D二聚
体测定而求出FDP/D二聚体比来进行纤溶亢进状态判断。另外,当由D二聚体测定得到的D二
聚体浓度的值是异常的值时,也可使用由FDP测定得到的D二聚体浓度的推定值确认D二聚
体浓度的值是否真是异常的值。如此,当实施本发明时,也可进行D二聚体测定。

关于本文
本文标题:血液待测样品分析方法、分析装置、及信息处理装置.pdf
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