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生物相容的仿生两性电解质材料.pdf

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生物 相容 仿生 两性 电解质 材料
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摘要
申请专利号:

CN201280041166.7

申请日:

2012.06.22

公开号:

CN103917548A

公开日:

2014.07.09

当?#33018;?#24459;状态:

实审

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/10申请日:20120622|||公开
IPC分类号: C07F9/10; C07F9/6574; C08F30/02; A61L27/34; A61L29/08; A61L31/10 主分类号: C07F9/10
申请人: 生物相互作用有限公司
发明人: S.S.桑杜; F.赖辛-达德雷; J.E.麦克肯德里克; A.罗?#28388;? S.J.奥尼斯
地址: 英国伯克郡
优?#28909;ǎ?/td> 2011.06.24 US 61/500921
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 周李军;林森
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法律状态
申请(专利)号:

CN201280041166.7

授权公告号:

|||

法律状态公告日:

2014.07.30|||2014.07.09

法律状态类型:

实质审查的生效|||公开

摘要

合成了含有两性电解质部分的新的两性电解质生物材料化合物并且结合到聚合组件中,以提供亲水聚合物,所述聚合物呈现改进的生物相容性、血液相容性、亲水性非血栓形成性、抗菌能力和机械强度以及作为药物递送平台的适合性。

权利要求书

权利要求书
1.   以下通式表示的两性电解质化合物

其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 取代或未取代的烷基、(b) 取代或未取代的芳基、(c) 取代或未取代的环烷基、(d) 取代或未取代的环烯基、(e) 取代或未取代的杂环基和(f) 取代或未取代的烯基;
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链;和
其中Z表示包含能经历自由基聚合的乙烯基或烯丙基的可聚合的基团。

2.   权利要求1的两性电解质化合物,其中Z表示以下通式表示的基团

其中X表示氢或甲基,Y表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺。

3.   权利要求1的两性电解质化合物,其中所述m-烃链和/或p-烃链包含一个或多个取代基。

4.   权利要求1的两性电解质化合物,所述化合物由以下通式表示:


5.   权利要求4的两性电解质化合物,其中m=1,p=1,Y为氧并且X为甲基,从而所述化合物为磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯。

6.   权利要求4的两性电解质化合物,其中m=1,p=2,Y为氧并且X为甲基,从而所述化合物为磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯。

7.   权利要求4的两性电解质化合物,其中R1包含甲氧基?#19968;?#25152;述化合物用下式表示:


8.   一种包含聚合物的化合物,所述聚合物包含聚合物骨架和两性电解质化合物侧基,其中所述化合物用以下通式表示:

其中POLY表示聚合物骨架,
其中Q表示两性电解质化合物侧基和聚合物骨架之间的连接基,
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链,
其中n表示独立地选择和独立地与聚合物骨架连接的侧基的数量,和
其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 取代或未取代的烷基,
(b) 取代或未取代的芳基,
(c) 取代或未取代的环烷基,
(d) 取代或未取代的环烯基,
(e) 取代或未取代的杂环基,和
(f) 取代或未取代的烯基。

9.   权利要求8的化合物,其中所述聚合物骨架选自聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚酯、聚硅氧烷、聚丙烯酰胺和聚氨酯。

10.   权利要求8的化合物,其中所述聚合物还包含一个或多个选自以下的其它侧基:甲基、?#19968;?#19993;基、丁基、?#19988;一?#32671;丙基、己基、甲氧基?#19968;?#32858;盐酸己双?#19968;?#22242;、烷基衍生的聚盐酸己双?#19968;?#22242;、聚(乙二醇)基团、肝素基团和苯甲酰基苯基。

11.   权利要求8的化合物,其中Q表示YC=O,所述通式如下:

其中Y表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺。

12.   权利要求8的化合物,其中Q选自:取代或未取代的1-13个碳原子的烃链、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的烯基、包含酯的官能性链、包含酰胺的官能性链、包含脲的官能性链、包含碳酸酯的官能性链、包含氨基甲酸酯的官能性链、包含聚(?#36153;?#20057;烷)的官能性链和包含聚(?#36153;?#19993;烷)聚合物的官能性链。

13.   权利要求8的化合物,其中所述化合物具?#24615;?%-约50% w/w的两性电解质侧基/总化合物。

14.   一种聚合物,其包含通式(i)表示的两性电解质单体的聚合产物:

其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 取代或未取代的烷基、(b) 取代或未取代的芳基、(c) 取代或未取代的环烷基、(d) 取代或未取代的环烯基、(e) 取代或未取代的杂环基和(f) 取代或未取代的烯基;
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链;和
其中Z表示包含能经历自由基聚合的乙烯基或烯丙基的可聚合的基团。

15.   权利要求14的聚合物,其中Z选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。

16.   权利要求14的聚合物,所述聚合物包含通式(i)的两性电解质单体和通式(ii)的单体的聚合产物:
R’Y’(CO)C=CX’
其中X’表示氢或甲基,Y’表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺,并且R’表示选自以下的成员:(a) 取代或未取代的烷基、(b) 取代或未取代的芳基、(c) 取代或未取代的环烷基、(d) 取代或未取代的环烯基、(e) 取代或未取代的杂环基和(f) 取代或未取代的烯基。

17.   权利要求16的聚合物,所述聚合物还包含通式(i)的两性电解质单体和通式(ii)的单体和通式(iii)的单体的聚合产物:
R”Y”(CO)C=CX”
其中X”表示氢或甲基,Y”表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺,并且R”表示选自以下的成员:(a) 取代或未取代的烷基、(b) 取代或未取代的芳基、(c) 取代或未取代的环烷基、(d) 取代或未取代的环烯基、(e) 取代或未取代的杂环基和(f) 取代或未取代的烯基。

18.   权利要求14的聚合物,所述聚合物包含通式(i)的两性电解质单体和通式(iv)的单体的聚合产物:
RivC=CX,
其中X表示氢或甲基,和
其中Riv选自(a) 烷基、(b) 芳基、(c) 环烷基、(d) 环烯基、(e) 杂环基、(f) 烯基和(g) 烷基叔胺基。

19.   权利要求14的聚合物,其中所述聚合物具?#24615;?%-约50% w/w的两性电解质单体/总聚合物。

20.   权利要求14的聚合物,其中m=1,p=1或2,Y为氧,X为甲基,并且R、R’和R?#22791;?#33258;独立地选自丁基、己基、羟丙基、?#19988;一?#21644;甲氧基?#19968;?BR>
21.   权利要求14的聚合物,所述聚合物还包含至少一种选自以下的单体的聚合产物:丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-?#19988;?#37231;、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、聚盐酸己双胍甲基丙烯酸酯、聚盐酸己双胍聚?#36153;?#20057;烷甲基丙烯酸酯、或烷基衍生的聚盐酸己双胍甲基丙烯酸酯、肝素衍生的聚?#36153;?#20057;烷大分子单体、乙烯基磺酸单体、包含聚(乙二醇)的单体、N-乙烯基?#37327;?#28919;酮单体、4-苯甲酰基苯基甲基丙烯酸酯、碳酸烯丙酯甲酯、烯丙醇、烯丙基异氰酸酯和甲基丙烯酰氧基?#19968;?#30967;酸胆碱。

22.   一种制备聚合物的方法,所述方法包括
使权利要求1的两性电解质化合物聚合。

23.   一种包含聚合物的?#30772;罰?#25152;述聚合物包含以下通式表示的两性电解质单体的聚合产物:

其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 取代或未取代的烷基、(b) 取代或未取代的芳基、(c) 取代或未取代的环烷基、(d) 取代或未取代的环烯基、(e) 取代或未取代的杂环基和(f) 取代或未取代的烯基;
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链;和
其中Z表示包含能经历自由基聚合的乙烯基或烯丙基的可聚合的基团。

24.   权利要求23的聚合物,其中Z表示以下通式表示的基团

其中X表示氢或甲基,Y表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺。

25.   权利要求23的?#30772;罰?#20854;中所述?#30772;?#20026;接触透镜,具有m=1,p=2,Y=氧,X=甲基,R1’=?#19988;一?#20855;有乙二醇二甲基丙烯酸酯单体单元,并且在2小时温育后具有小于0.5 μg/cm2的牛血清白蛋白结合,小于0.7 μg/cm2的鸡蛋白溶菌酶结合,在15天温育后具有小于2 μg/cm2的溶菌酶结合,和至少40%的透镜的平衡水含量。

26.   权利要求23的?#30772;罰?#20854;中所述?#30772;?#21253;含医疗装置,并且所述聚合物为在所述装置的至少一部分上的至少一部分涂层。

27.   权利要求26的?#30772;罰?#20854;中所述聚合物物理吸附在所述医疗装置上或与所述医疗装置上存在的官能团?#24067;?#20132;联。

28.   权利要求23的?#30772;罰?#20854;中所述聚合物与所述医疗装置的材料直接聚合。

29.   一种涂布医疗装置的方法,所述方法包括向装置涂敷权利要求8的化合物。

30.   权利要求29的方法,其中所述装置选自接触透镜、斯滕特固定膜、导管、接触血液的装置和接触体液的装置。

31.   权利要求29的方法,其中所述化合物溶解于溶液中,并且使用以下在医疗装置上涂布:浸涂、喷涂、超声喷涂、静电喷涂、热喷涂、使用UV固化的浸涂、或浸涂并用多官能交联?#20004;?#32852;。

32.   权利要求31的方法,其中所述化合物与包含聚氮丙啶、聚异氰酸酯、聚碳二亚胺或它们的组合的多官能交联剂?#24067;?#20132;联。

33.   一种医疗装置,所述装置包含接触血液或体液的表面,所述表面的至少一部分包含权利要求8的聚合物。

34.   权利要求33的装置,其中所述聚合物与表面吸附、与表面?#24067;?#36830;接或者表面材料至少部分由所述聚合物制成。

35.   权利要求33的装置,其中所述装置选自接触透镜、斯滕特固定膜、导管和接触血液的体外管线。

说明书

说明书生物相容的仿生两性电解质材料
?#38469;?#39046;域
?#38469;?#39046;域涉及两性电解质化合物、含有所述化合物的材料以及由所述化合物制备的?#30772;?#25110;涂布所述化合物的?#30772;貳?
?#38469;?#32972;景
近年来,仿生材料已广泛用作亲水聚合物(用于接触透镜、眼内透镜)、用作人造器官和用作血液接触装置中血液相容的涂层。天然亲水聚合物的实例包括骨胶原、藻酸盐、透明质酸、?#23435;?#34507;白和壳聚糖。所提及的聚合物具有一定程度的生物相容性,但是通常显示差的机械强度。人工合成的聚合物的实例包括聚酯、聚?#36873;?#32858;碳酸酯、聚氨酯、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酸?#19988;?#37231;。虽然这些聚合物具有高机械强度、低降解性和容易加工,它们在用于医疗装置领域呈现生物相容性问题。
发明概述
使用本文描述的方法已合成模拟天然细胞的膜中存在的主要组分之一(例如磷酸氢2-((2-?#19988;一?二甲基铵基)乙酯)的新的两性电解质化合物,并且用于形成合成的聚合的两性电解质生物材料。形成的两性电解质聚合的生物材料意外地呈?#22336;?#20961;的生物相容的性质,例如高生物相容性、血液相容性和亲水性。向两性电解质化合物引入另外的功能,?#28304;?#21040;期望的性质,例如改进的亲水性、生物相容性、非血栓形成性、抗菌能力、机械强度或用于药物递送平台的适合性。两性电解质化合物可与多种乙烯基单体聚合,或者可结合或接枝到聚合的骨架中,例如聚?#36873;?#32858;碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚酯、聚硅氧烷、聚丙烯酰胺或聚氨酯。在聚合的骨架中结合具有或不具有另外功能性的两性电解质化合物引入期望的性质,例如亲水性、非血栓形成性、抗菌性质、适当的机械强度和用于药物递送平台的适合性。合成的聚合的两性电解质生物材料可用于形成医疗装置或可用于涂布医疗装置,以改进装置的生物相容性。
实施方案包括式1-16中?#25105;?#39033;的材料以及由所述材料制成的材料,包括各种装置,以及与其它单体制成的聚合物和共聚物。实施方案包括至少部分涂布或完全涂布一?#21482;?#22810;种所述材料的?#30772;?#21644;医疗装置。以下在说明书(包括权利要求书)中详细描述这些实施方案。
优选实施方案的详细描述
本文描述可结合或接枝到聚合的组件(assembly)中的两性电解质化合物,以得到增强的生物相容性、湿润性、药物递送性和一系列不同的性质,取决于在两性电解质材料上连接的官能团。所述两性电解质化合物以?#24049;?#30340;收率和?#26723;?#30340;合成时间形成。在一些实施方案中,使用微波设备?#28304;?#36827;合成。包含本文描述的两性电解质化合物的聚合的材料可用于制备或涂布一系列医疗装置,例如,以形成接触透镜和眼内透镜,它们显示高水含量、柔韧性、蛋白质吸附?#26723;?#21644;组织相容性。通过物理吸附或通过聚合物与在通常的医疗装置的表面上存在的官能团?#24067;?#20132;联,可完成使用本文描述的聚合的组件对医疗装置的涂布。在一些实施方案中,可期望本文描述的两性电解质化合物与所述医疗装置的材料直接聚合。在其它实施方案中,可将共聚物溶解于溶液中,使用浸涂、喷涂(超声、静电、热)、使用UV固化的浸涂、或浸涂并用多官能交联剂(例如聚氮丙啶、聚异氰酸酯)交联而涂布在医疗装置上。
实施方案包括聚合物(该术语包括共聚物),所述聚合物包含与多官能交联?#20004;?#32852;的本文的两性电解质化合物。本文使用的术语多官能交联剂为包含两个或更多个与聚合物形成?#24067;?#38190;的?#20174;?#24615;基团的分子。实施方案包括具有2-100个?#20174;?#24615;基团的多官能交联剂?#24739;际?#20154;员立即认识到,可以预期在明确陈述的?#27573;?#20043;间的所有?#27573;?#21644;值,例如,3-约50或5-约95。实例包括乙烯基化合物、?#36153;?#21270;物、醛、亚胺、异氰酸酯、二苯甲酮、氮丙啶、马来酰亚胺、二酰亚胺、碳二亚胺和琥珀酰亚胺。可在包含两性电解质的聚合物上或在单独的多官能交联剂分子上提供这些官能团。例如,可将?#20174;?#24615;基团放置在聚乙二醇、聚乙烯基?#37327;?#28919;酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚?#36153;?#28919;的骨架上。可将交联剂加入到包含两性电解质的聚合物的溶液中,或者与聚合物接触。当混合后将发生交联,或者在期望时可触发交联,取决于涉及的具体的化学性。多官能交联剂可为包含两性电解质聚合物的熔体或溶液的一部分,或者在这一聚合物与表面接触之前或之后加入。
一?#36136;?#26045;方案为以下通式表示的两性电解质化合物
 通式1A
其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 烷基,
(b) 芳基,
(c) 环烷基,
(d) 环烯基,
(e) 杂环基,和
(f) 烯基,
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链,和
其中Z表示
(a) 与化合物具有双键的碳,或者
(b) 以下通式表示的基团

其中X表示氢或甲基,Y表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺。
在备选的实施方案中,Z表示用于与聚合物或其它部分进一步?#24067;?#36830;接的官能团。这样的官能团的实例为亲电?#32422;?#25110;亲核?#32422;粒?#20363;如,伯胺、羟基、硫醇、羧基、?#36153;?#21270;物、醛、亚胺、异氰酸酯、二苯甲酮、氮丙啶、马来酰亚胺、二酰亚胺、碳二亚胺、琥珀酰亚胺和碳二亚胺。这些或其它官能团的选择取决于待接受两性电解质化合物的聚合物。因此,通过在聚合物骨架上的第一官能团与在两性电解质上的第二官能团之间的?#20174;Γ?#21253;含多个官能团的聚合物可被多个侧基两性电解质基团修饰。在某些实施方案中,选择第一官能团和第二官能团,以经历亲电?#32422;?亲核?#32422;涼布鄯从Α?
另一实施方案为通式1A表示的两性电解质化合物,其中Z基团如本文描述,Y基团选择为O,如?#28388;?#31034;:
 通式1B
其中R1、R2和R3代表以下中的?#25105;?#20010;:
—(a) 取代或未取代的烷基
—(b) 取代或未取代的芳基
—(c) 取代或未取代的环烷基
—(d) 取代或未取代的环烯基
—(e) 取代或未取代的杂环
—(f) 取代或未取代的烯基,和
其中X表示氢或甲基。
在另一实施方案中,本文描述的两性电解质化合物用以下通式表示:
 通式1C
其中R1、R2和R3代表以下中的?#25105;?#20010;:
—(a) 取代或未取代的烷基
—(b) 取代或未取代的芳基
—(c) 取代或未取代的环烷基
—(d) 取代或未取代的环烯基
—(e) 取代或未取代的杂环
—(f) 取代或未取代的烯基,和
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分。
通式1A、1B和1C的两性电解质可带有或不带有其它单体以及带有或不带有交联剂而聚合。两性电解质还可接枝于现有的聚合物上。
因此,另一实施方案涉及一种包含聚合物的化合物,所述聚合物包含两性电解质化合物侧基,其中所述聚合物和两性电解质侧基用下式表示
 通式2A
或下式表示
 通式2B
其中POLY表示聚合物骨架,
其中Q (在通式2A中)表示与聚合物骨架的连接基,
其中Y (在通式2B中)表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺,
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链,和
其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 烷基,
(b) 芳基,
(c) 环烷基,
(d) 环烯基,
(e) 杂环基,和
(f) 烯基。
符号n表示侧基的数量,各侧基独立地选择并且与聚合物骨架连接。明显的是,各种侧基独立地与聚合物骨架连接,使得聚合物包含聚合物骨架和多个侧基。?#36865;猓?#20854;它侧基可与聚合物连接,或者除了在通式中描述的那些以外,聚合物可不含侧基。聚合物或聚合物骨架的重量可在例如100-10,000,000道尔顿?#27573;А?#20004;性电解质侧基的量可自由变化,例如,包含侧基的总化合物的约0.1%-约99% w/w?#24739;际?#20154;员立即认识到,可以预期在明确陈述的界限内的所有数字和?#27573;В?#20363;如,约2% w/w,约5%-约50% w/w。这些?#27573;?#36890;常适用于通式1-16的实施方案或由其制备的聚合物。为了实现这些?#27573;В?#20363;如,两性电解质化合物可由浓缩状态聚合,或者与各种其它用于聚合的单体混合。或者可选择聚合物以用作聚合物骨架和用两性电解质侧基以及其它侧基轻度或重度修饰。
符号Q表示连接基,存在多?#21482;?#23398;选项用于进行键合。例如,Q可选自1-13个碳的取代或未取代的烃链、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的烯基、包含酯的官能性链、包含酰胺的官能性链、包含脲的官能性链、包含碳酸酯的官能性链、包含氨基甲酸酯的官能性链、包含聚(?#36153;?#20057;烷)的官能性链和包含聚(?#36153;?#19993;烷)聚合物的官能性链。
在一?#36136;?#26045;方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的聚合物用以下通式表示:
 通式2C
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,并且R1、R2和R3如上独立地选择为(a)-(f)。
在另一实施方案中,本文描述的两性电解质化合物用以下通式表示:
 通式3A
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,并且R1、R2和R3如上独立地选择为(a)-(f),并且其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;А?
接枝通式3A的两性电解质化合物的相应的聚合物用以下通式表示:
 通式3B
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,并且R1、R2和R3如上独立地选择为(a)-(f),和
其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;А?
一?#36136;?#26045;方案为包含以下通式表示的两性电解质单体的聚合产物的聚合物:
 通式4A
其中R1、R2和R3独立地选自
(a) 烷基、(b) 芳基、(c) 环烷基、(d) 环烯基、(e) 杂环基和(f) 烯基;
其中m和p独立地在0-13?#27573;В?#20854;中m为1-13表示称为m-烃链的烃链,并且p在1-13?#27573;?#34920;示称为p-烃链的烃链;和
其中Z表示包含能经历自由基聚合的乙烯基或烯丙基的可聚合的基团。
自由基聚合通常使用乙烯基或烯丙基完成。式4A的单体可自身聚合或与也经历自由基聚合的共聚单体聚合。共聚单体的实例包括以下的一个或多个:丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-?#19988;?#37231;、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、聚盐酸己双胍甲基丙烯酸酯、聚盐酸己双胍聚?#36153;?#20057;烷甲基丙烯酸酯、或烷基衍生的聚盐酸己双胍甲基丙烯酸酯、肝素衍生的聚?#36153;?#20057;烷大分子单体、乙烯基磺酸单体、包含聚(乙二醇)的单体、N-乙烯基?#37327;?#28919;酮单体、4-苯甲酰基苯基甲基丙烯酸酯、碳酸烯丙酯甲酯、烯丙醇、烯丙基异氰酸酯、甲基丙烯酰氧基?#19968;?#30967;酸胆碱。
各种单体(本文使用的术语包括大分子单体)公开于US 6,127,348、US 6,121,027、PCT GB9701173、US 6,096,798、US 6,060,582、5,993,890;5,945,457;5,877,263;5,855,618;5,846,530;5,837,747;5,783,570;5,776,184;5,763,504;5,741,881;5,741,551;5,728,751;5,583,213;5,512,329;5,462,976;5,344,455;5,183,872;4,987,181;4,331,697;4,239,664;4,082,727;US公开2003/0021762和EP049,828。这些参考文献通过引用结合到本文中用于所有的目的,包括使用单体作为共聚单体或制备聚合物用于用两性电解质化合物修饰。
式4A的单体可与一个或多个具有通式R’Y’(CO)C=CX’ (式4B)的共聚单体聚合,其中X’表示氢或甲基,Y’表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺,并且R’表示选自以下的成员:(a) 烷基、(b) 芳基、(c) 环烷基、(d) 环烯基、(e) 杂环基和(f) 烯基。例如,式4A和4B的单体还可与式R”Y”(CO)C=CX” (式4C)的单体进一步聚合,其中X”表示氢或甲基,Y”表示在酯部分中的氧或在酰胺部分中的仲胺,并且R”表示选自以下的成员:(a) 烷基、(b) 芳基、(c) 环烷基、(d) 环烯基、(e) 杂环基和(f) 烯基。
式4A的单体可与通式RivC=CX (式4D)的单体聚合,其中X表示氢或甲基,和其中Riv选自(a) 烷基、(b) 芳基、(c) 环烷基、(d) 环烯基、(e) 杂环基、(f) 烯基和(g) 烷基叔胺基。
在一?#36136;?#26045;方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式5
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,并且R1、R2和R3如上为(a)-(f),
其中R’表示以下中的?#25105;?#20010;:
—(g) 取代或未取代的烷基
—(h) 取代或未取代的芳基
—(i) 取代或未取代的环烷基
—(j) 取代或未取代的环烯基
—(k) 取代或未取代的杂环
—(l) 取代或未取代的烯基,和
其中n和r代表每个单体单元的数量。
在另一实施方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式6
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,R1、R2和R3如上为(a)-(f),并且R’如上为(g)-(l),
其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;В?#21644;
其中n和r代表每个单体单元的数量。
在又一实施方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式7
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,R1、R2和R3如上为(a)-(f),并且R’如上为(g)-(l),
其中R’’表示以下中的?#25105;?#20010;:
—(t) 取代或未取代的烷基
—(u) 取代或未取代的芳基
—(v) 取代或未取代的环烷基
—(w) 取代或未取代的环烯基
—(y) 取代或未取代的杂环
—(z) 取代或未取代的烯基,和
其中n、r和s代表每个单体单元的数量。
在一?#36136;?#26045;方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式8
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,R1、R2和R3如上为(a)-(f),R’如上为(g)-(l),并且R’’如上为(t)-(z),
其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;В?#21644;
其中n、r和s代表每个单体单元的数量。
在一?#36136;?#26045;方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式9
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,R1、R2和R3如上为(a)-(f),并且R’如上为(g)-(l),
其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;В?#21644;
其中n和r代表每个单体单元的数量。
在一?#36136;?#26045;方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式10
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,R1、R2和R3如上为(a)-(f),R’如上为(g)-(l),并且R’’如上为(t)-(z),
其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;В?#21644;
其中n、r和s代表每个单体单元的数量。
在一?#36136;?#26045;方案中,接枝本文描述的两性电解质化合物的共聚物用以下通式表示:
 通式11
其中X表示氢或甲基,Y表示氧以得到酯部?#21482;?#20210;胺以得到酰胺部分,R1、R2和R3如上为(a)-(f),R’如上为(g)-(l),并且R’’如上为(t)-(z),
其中m和p代表取代或未取代的烃链,其中碳的数量在0-13?#27573;В?#21644;
其中n、r和s代表每个单体单元的数量。
在一?#36136;?#26045;方案中,本文描述的共聚物用以下通式表示:
 通式12
其中X、Y、R1、R2、R3和R’代表如上的官能团或原子,并且m、p、n和r代表如上的单元数量或原子数量。
在另一实施方案中,本文描述的共聚物用以下通式表示:
 通式13
其中X、Y、R1、R2和R3和R’代表如上的官能团或原子,并且m、p、n和r代表如上的单元数量或原子数量。
在又一实施方案中,本文描述的共聚物用以下通式表示:;
 通式14
其中X、Y、R1、R2、R3、R’和R’’代表如上的官能团或原子,并且m、p、n、r和s代表如上的单元数量或原子数量。
在一?#36136;?#26045;方案中,本文描述的共聚物用以下通式表示:
 通式15
其中X、Y、R1、R2、R3、R’和R’’代表如上的官能团或原子,并且m、p、n、r和s代表如上的单元数量或原子数量。
在另一实施方案中,本文描述的共聚物用以下通式表示:
 通式16
其中X、Y、R1、R2、R3、R’和R’’代表如上的官能团或原子,并且m、p、n、r和s代表如上的单元数量或原子数量。
本文使用的术语两性电解质用于描述具有两性离子部分的化合物。术语基团是指可包含一个或多个另外的基团的化学部分。在通式1-16中,X可为与可聚合的部分连接的任何基团,包括氢或甲基。虽然X用于代表聚合物中的侧基,应理解的是,在相同的化学式中X可不同,其中?#26434;?#27599;一个单体基团,独立地选择X。术语取代或未取代的用于描述本身可被一个或多个另外的取代基取代的化学官能团。这些另外的取代基可包括杂原子,例如O、N或S。然而,除非另外说明,否则不特别限制键合的取代基的数量、取代位置和类型。R1、R2和R3各自独立地表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的烯基。R’表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基、或取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的烯基。R’’表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基、或取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的环烯基、或取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的烯基。在通式1-16中,m和p表示在烃链中碳的数量,其值在0-13?#27573;В?#20854;中烃链可被取代或者可不被取代。在通式1-16中,n、r和s代表在共聚物骨架中每个单体单元的数量,并且可为本领域已知的任何合理的数字。在一些实施方案中,单体的数量n、r或s在10-1,000,000个重复单元?#27573;А?#22312;相同的化学式中,单体数量n、r和s可相同或不同。共聚单体可与本文公开的两性电解质化合物一起使用。共聚单体的实例包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸2-?#19988;?#37231;、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、聚盐酸己双胍甲基丙烯酸酯、聚盐酸己双胍聚?#36153;?#20057;烷甲基丙烯酸酯、或烷基衍生的聚盐酸己双胍甲基丙烯酸酯)、肝素衍生的聚?#36153;?#20057;烷、乙烯基磺酸、聚(乙二醇)、N-乙烯基?#37327;?#28919;酮和4-苯甲酰基苯基甲基丙烯酸酯。
通过以下流程来举例说明通用的合成方法。在实施例1-3中制备的化合物采用流程I。在实施例4中制备的化合物采用流程II。可修改流程,以生产在通式1A、1B和1C中描述的两性电解质化合物的实施方案。
流程I

流程II

实施例5-8详述含有各种两性电解质的材料和聚合物的聚合。在实施例5-7中,在各种浓度和条件下,磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯)与甲基丙烯酸正丁酯共聚。在实施例8中,磷酸2-((3 (甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯与甲基丙烯酸正丁酯聚合。在实施例9中,得自实施例3的磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯与甲基丙烯酸己酯(30摩尔%)和甲基丙烯酸甲氧基乙酯共聚。在实施例10中,得自实施例3的磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(30摩尔%)与甲基丙烯酸己酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯共聚。在实施例11和12中,得自实施例3的磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯在各种条件下与甲基丙烯酸己酯和甲基丙烯酸羟丙酯共聚。实施例13描述包含本文描述的两性电解质化合物的接触透镜材料的实施方案。制备所有这些聚合物,以证明在多种条件下两性电解质化合物的性质。
实施例14-18详述含两性电解质的材料的测试。在实施例16中的表1汇总与未涂布的聚苯乙烯相比,含两性电解质的材料的改进的血液相容的性质,这?#19978;?#33879;?#26723;?#30340;血小板和聚集体数表示。在实施例17中的表2A和2B汇总与相关的对照材料相比,显示含两性电解质的材料吸附较少蛋白质的结果。?#26723;?#30340;蛋白质吸附指向材料的改进的生物相容性的基础。在一系列共聚物和一系列共聚条件观察到?#26723;?#30340;吸附,证明存在两性电解质?#36879;?#36827;的生物相容性之间的相关性。实施例18将多种含两性电解质的材料暴露于细胞,并且证明细胞粘着非常低或不存在,这进一步证明存在两性电解质?#36879;?#36827;生物相容性之间的相关性。
含两性电解质的聚合物的一个应用是在医疗领域,其中医疗装置由含两性电解质的聚合物制成、含有至少一些所述聚合物或至少部分涂布所述聚合物。所述装置可例如为血液-接触装置、可移植的装置、完全移植的装置(是?#35813;?#26377;装置的部分留在身体外部)、部分移植的装置(是指一部分装置在患者内部而一部分在患者外部)、接触患者的血液或体液的装置、导管、血液-接触管线(?#33041;?#35013;置、心肺机器、透析管线)、透析机器、透析膜。完全可移植的装置的实例为人造血管、斯滕特固定膜(stent)(?#33041;唷?#38745;脉、动脉、肾脏、输尿管)、瓣膜(?#33041;唷?#38745;脉、动脉)、?#33041;?#29923;膜叶状体、分流、?#33041;?#35013;置(起搏器、除纤颤器)。部分移植的装置的实例为经皮导管、透析孔、用于化疗的孔。完全或至少部分由含两性电解质的聚合物制成的装置为例如接触透镜、眼内透镜、导管和生物医疗瓣膜。
医疗装置或其它?#30772;?#21487;由两性电解质、包含两性电解质的聚合物或包含两性电解质和/或含有两性电解质的聚合物的涂层材料制成或至少部分涂布。两性电解质、涂层材料或包含两性电解质的聚合物可与表面吸附、与表面?#24067;?#36830;接或者表面材料可至少部分由聚合物和/或两性电解质制成。所述方法包括例如其中将含两性电解质的化合物溶解于溶液中,并且使用以下在医疗装置上涂布的那些方法:浸涂、喷涂、超声喷涂、静电喷涂、热喷涂、使用UV固化的浸涂、浸涂并用多官能交联?#20004;?#32852;。涂层可不含?#24067;?#20132;联。或者,可将交联剂放置在涂层中。实施方案包括其中化合物与多官能交联剂?#24067;?#20132;联的涂层和/或材料,所述多官能交联剂包含聚氮丙啶、聚异氰酸酯、聚碳二亚胺或它们的组合。
实施例
以下通过实施例来更详细地描述本发明的某些实施方案。
实施例1 使用SCHOTT Duran压力瓶合成磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯
先前描述了提供2-氯-1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物的头两步,并根据Lucas和Edmundson的方法进?#23567;?
在用氮气吹扫的烘干的圆底烧瓶中,使新蒸馏的2-甲氧基乙?#21152;?#26080;水四氢呋喃和新蒸馏的三乙胺共混。将混合物在氮气下搅拌10分钟,并且冷却至-20℃。经20分钟的时间段,在-20℃下,缓慢加入2-氯-1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物在无水四氢呋喃中的溶液。一旦加入完?#26705;?#23558;混合物在-10/-20℃下再搅拌2小时,接着在0/5℃下搅拌2小时,并且经1小时缓慢使之温热至室温。通过硅藻土和玻璃棉过滤三乙?#36153;?#37240;盐沉淀物,通过蒸馏除去THF。中间产物最后在真空下?#31245;?0分钟,以除去过量的三乙胺,并?#19994;?#21040;甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物的中间体油(81%)。
在烘干的玻璃瓶(SCHOTT Duran 100mL)中,将中间体油与新蒸馏的2-(二甲基氨基)?#19968;?#30002;基丙烯酸酯(Aldrich) (1当量)和2000 ppm的2-甲氧基苯酚(Aldrich)与新蒸馏的乙腈(0.3摩尔)共混。混合物在60℃下搅拌42小时。?#20174;?#23436;成后,在氮气流中除去大多数乙腈。将剩余的黄/褐色油溶解于最少量的无水甲醇中,并且从无水乙醚再次沉淀。将该过程重复3次。使用分别为4/1/1比率的乙腈/甲醇/水的混合物,通过硅胶柱层析法纯化粗品油,得到透明的粘性油。当溶解于少量的乙腈中并且经MgSO4?#31245;?小时,油完全?#31245;?#19981;含水。将化合物在氮气流下?#31245;錚?#24182;且最后在高真空下?#31245;?收率=9%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 1.85 (s, 3H, CH3-C=CH2-), 3.19 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3.31 (s, 3H, CH3-O-), 3.56-3.59 (m, 2H, -CH2-O-), 3.68-3.71 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.77-3.82 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.91-3.95 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4.25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.57 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 5.69 (d, J=4, 1H, CH2=C-)和6.07 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ ppm: -0.34 ; 13C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 17.23 (CH3-C=CH2-), 52.14 (CH3-N+-CH3), 58.07 (CH3-O-CH2-), 58.40 (-CH2-O-C=O), 59.12 (-CH2-O-P=O), 63.60 (CH2-N+-CH2), 64.70和64.76 (CH2-N+-CH2和-CH2-O-P=O), 71.38 (CH3-O-CH2-), 127.67 (CH2=C-), 135.11 (CH2=C-CH3), 168.36 (O-C=O); FT-IR ?max / cm-1: 1718 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1320 (CH3 def.), 1296 (P=O st.), 1217 (C-O-C st.), 1158 (C-N弯曲), 1042 (P-O-C st.), 949 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 789 (CH2); ESI LCMS?#26434;贑13H27O7NP实测值m/z 340.1520[M+H]+ (计算值340.1525)和?#26434;贑13H26O7NPNa实测值362.1338 m/z [M+Na]+ (计算值362.1345)。
实施例2 使用SCHOTT Duran压力瓶和提高的?#32422;?#22312;溶剂中的浓度,合成磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯
先前描述了提供2-氯-1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物的头两步,并根据Lucas7和Edmundson8的方法进?#23567;?
甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物如实施例1所述制备。在烘干的玻璃瓶(SCHOTT Duran 100mL)中,将甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物(1当量)与新蒸馏的2-(二甲基氨基)?#19968;?#30002;基丙烯酸酯(Aldrich) (1当量)和2000 ppm的2-甲氧基苯酚(Aldrich)与新蒸馏的乙腈(2摩尔)共混。将混合物在120℃下搅拌24小时。?#20174;?#23436;成后,在氮气流中除去大多数乙腈。将剩余的黄/褐色油溶解于最少量的无水甲醇中,并且从无水乙醚再次沉淀。将该过程重复3次。使用分别为4/1/1比率的乙腈/甲醇/水的混合物,通过硅胶柱层析法纯化粗品油,得到透明的粘性油。当溶解于少量的乙腈中并且经MgSO4?#31245;?小时,油完全?#31245;?#19981;含水。将化合物在氮气流下?#31245;錚?#24182;且最后在高真空下?#31245;?收率=65%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 1.85 (s, 3H, CH3-C=CH2-), 3.19 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3.31 (s, 3H, CH3-O-), 3.56-3.59 (m, 2H, -CH2-O-), 3.68-3.71 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.77-3.82 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.91-3.95 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4.25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.57 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 5.69 (d, J=4, 1H, CH2=C-)和6.07 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ ppm: -0.34 ; 13C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 17.23 (CH3-C=CH2-), 52.14 (CH3-N+-CH3), 58.07 (CH3-O-CH2-), 58.40 (-CH2-O-C=O), 59.12 (-CH2-O-P=O), 63.60 (CH2-N+-CH2), 64.70和64.76 (CH2-N+-CH2和-CH2-O-P=O), 71.38 (CH3-O-CH2-), 127.67 (CH2=C-), 135.11 (CH2=C-CH3), 168.36 (O-C=O); FT-IR ?max / cm-1: 1718 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1320 (CH3 def.), 1296 (P=O st.), 1217 (C-O-C st.), 1158 (C-N弯曲), 1042 (P-O-C st.), 949 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 789 (CH2); ESI LCMS?#26434;?nbsp;C13H27O7NP实测值m/z 340.1520[M+H]+ (计算值340.1525)和?#26434;贑13H26O7NPNa实测值362.1338 m/z [M+Na]+ (计算值362.1345)。
实施例3 使用微波能量,合成磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯
先前描述了提供2-氯-1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物的头两步,并根据Lucas7和Edmundson8的方法进?#23567;?
甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物如实施例1所述制备。在烘干的微波厚壁容器中,将得到的甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物(1当量)与新蒸馏的2-(二甲基氨基)?#19968;?#30002;基丙烯酸酯(Aldrich) (1当量)和2000 ppm的2-甲氧基苯酚(Aldrich)与新蒸馏的乙腈(2M)共混。将?#20174;?#28151;合物放置在CEM Discover微波中,使用150瓦特功率,于125℃下搅拌4小时。?#20174;?#23436;成后,在氮气流中除去大多数乙腈。将剩余的褐色油溶解于最少量的无水甲醇中,并且从无水乙醚再次沉淀。将该过程重复3次。使用分别为4/1/1比率的乙腈/甲醇/水的混合物,通过硅胶柱层析法纯化粗品油,得到透明的粘性油。当溶解于少量的乙腈中并且经MgSO4?#31245;?小时,油完全?#31245;?#19981;含水。将化合物在氮气流下?#31245;錚?#24182;且最后在高真空下?#31245;?收率=73%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 1.85 (s, 3H, CH3-C=CH2-), 3.19 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3.31 (s, 3H, CH3-O-), 3.56-3.59 (m, 2H, -CH2-O-), 3.68-3.71 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.77-3.82 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.91-3.95 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4.25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.57 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 5.69 (d, J=4, 1H, CH2=C-)和6.07 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ ppm: -0.34 ; 13C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 17.23 (CH3-C=CH2-), 52.14 (CH3-N+-CH3), 58.07 (CH3-O-CH2-), 58.40 (-CH2-O-C=O), 59.12 (-CH2-O-P=O), 63.60 (CH2-N+-CH2), 64.70和64.76 (CH2-N+-CH2和-CH2-O-P=O), 71.38 (CH3-O-CH2-), 127.67 (CH2=C-), 135.11 (CH2=C-CH3), 168.36 (O-C=O); FT-IR ?max / cm-1: 1718 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1320 (CH3 def.), 1296 (P=O st.), 1217 (C-O-C st.), 1158 (C-N弯曲), 1042 (P-O-C st.), 949 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 789 (CH2); ESI LCMS?#26434;贑13H27O7NP实测值m/z 340.1520[M+H]+ (计算值340.1525)和?#26434;贑13H26O7NPNa实测值362.1338 m/z [M+Na]+ (计算值362.1345)。
实施例4 合成磷酸2-((3-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯
先前描述了提供2-氯-1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物的头两步,并根据Lucas7和Edmundson8的方法进?#23567;?
甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物如实施例1所述制备。3-(二甲基氨基)丙基甲基丙烯酸酯根据在流程II中描述的程序合成。
在用氮气吹扫的烘干的圆底烧瓶中,将3-(二甲基氨基)丙醇(0.02 mol)与无水乙醚(60mL)和三乙胺(0.04 mol)共混。将混合物冷却至-10℃。在氮气下,经30分钟,向?#20174;?#28151;合物中逐滴加入在7ml无水乙醚中的甲基丙烯酰氯(0.02 mol),保持温度在-10℃。加入后,搅拌混合物,并且使之缓慢温热至室温过夜(20小时)。通过硅藻土和玻璃棉过滤三?#19968;?#27695;化铵盐,用乙醚充分?#21561;印?#32463;由旋转蒸发除去溶剂,产物通过减压蒸馏(40℃,0.5 mm Hg)纯化,以得到75%的收率。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.85 (dt, J=8和J=8, 2H, -CH2-CH2-CH2-), 1.95 (s, 3H, CH3-C=CH2), 2.22 (s, 6H, -N(CH3)2), 2.36 (t, J=8, 2H, -N-CH2-), 4.20 (t, J=8, 2H, -CH2-O-C=O), 5.55 (d, J=4, 1H, CH2=C-)和6.10 (d, J=4, 1H, CH2=C-) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 18.30 (CH3-C=CH2-), 27.00 (-CH2-CH2-CH2-), 45.47 (CH3-N-CH3), 56.30 (CH2-N-(CH3)2), 63.02 (-CH2-O-C=O), 125.24 (CH2=C-), 136.43 (CH2=C-CH3), 167.40 (O-C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2934 (CH3, CH2 st.), 1732 (O-C=O st.), 1677 (C=C st), 1154 (C-C-N弯曲), 1036 (C-O-C st.); ESI LCMS?#26434;贑9H18O2N实测值m/z 172.1329  [M+H]+ (计算值172.1338)。
在烘干的玻璃瓶(SCHOTT Duran 100mL)中,将得到的甲氧基?#19968;?1,3,2-二氧杂?#33258;?#29615;戊烷氧化物(1当量)与先前合成的3-(二甲基氨基)丙基甲基丙烯酸酯(1当量)和2000 ppm的2-甲氧基苯酚(Aldrich)与新蒸馏的乙腈(2.6摩尔)共混。将混合物在120℃下搅拌24小时。?#20174;?#23436;成后,在氮气流中除去大多数乙腈。将剩余的黄/褐色油溶解于最少量的无水甲醇中,并且从无水乙醚再次沉淀。将该过程重复3次。使用分别为4/1/1比率的乙腈/甲醇/水的混合物,通过硅胶柱层析法纯化粗品油,得到透明的粘性油。当溶解于少量的乙腈中并且经MgSO4?#31245;?小时,油完全?#31245;?#19981;含水。将化合物在氮气流下?#31245;錚?#24182;且最后在高真空下?#31245;?收率=46%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 1.81 (s, 3H, CH3-C=CH2-), 2.11-2.18 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-), 3.08 (s, 6H, CH3-N+-CH3), 3.28 (s, 3H, CH3-O-), 3.42-3.46 (m, 2H, -CH2-N+-), 3.53-3.58 (m, 4H, -CH2-O和-CH2-N+-), 3.87-3.91 (m, 2H, -CH2-O-P=O), 4.16-4.18 (m, 4H, -CH2-O-P=O和-CH2-O-C=O), 5.62 (d, J=4, 1H, CH2=C-)和6.03 (d, J=4, 1H, CH2=C-); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ ppm: -0.32 ; 13C NMR (100 MHz, D2O) δ ppm: 17.27 (CH3-C=CH2-), 21.76 (CH2-CH2-CH2-), 51.45 (CH3-N+-CH3), 58.06 (CH3-O-CH2-), 59.13 (-CH2-O-C=O), 61.85 (-CH2-O-P=O), 62.78 (-CH2-N+-CH2-), 64.67 (-CH2-N+-CH2-), 64.73 (-CH2-O-P=O), 71.46 (CH3-O-CH2-), 127.01 (CH2=C-), 135.60 (CH2=C-CH3), 169.44 (O-C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2959 (CH2 st.), 1717 (O-C=O st.), 1637 (C=C st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1298 (P=O st.), 1239 (C-O-C st.), 1160 (C-N弯曲), 1059 (P-O-C st.), 950 (-N(CH3)2 st.), 842 (CH2), 786 (CH2); ESI LCMS?#26434;贑14H29NO7P实测值m/z 354.1679[M+H]+ (计算值354.1682)和?#26434;贑14H28NO7PNa实测值m/z 376.1497 [M+Na]+ (计算值376.1501)。
在实施例1-4中合成的单体的聚合条件如以下实施例5-13所述。
实施例5 新的两性离子材料的聚合
将在实施例2中描述的两性离子(磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯)与甲基丙烯酸正丁酯共聚。
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(10摩尔%)在甲醇中与甲基丙烯酸正丁酯(90摩尔%)共混。单体在溶剂中的浓度为5.7M。通过使氮气鼓泡通过10分钟,将混合物脱气。快速加入2,2'-偶氮双-(2-甲基丁腈) (AMBN) (2.3×10-2 M),在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、125℃下剧?#21307;?#25292;60分钟。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于两倍用量的甲醇中,并且在?#21644;?#20013;沉淀两次,接着在水中沉淀,以得到67%的白色聚合物。将聚合物以48.2 g/L的浓度溶解于异丙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.91 (br. s, 6H, CH3-C), 1.01 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1.48 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.67 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.88-2.23 (m, 4H, CH2-C-), 3.35 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.39 (s, 3H, CH3-O- ), 3.60 (br. s, 2H, -CH2-O-), 3.78 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.87 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 4.00 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 4.34 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.40 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 13.08 (-CH2-CH3), 15.97 (-C-CH3), 18.37 (-C-CH3), 19.27 (CH3-CH2-), 30.12 (-CH2-CH2-), 44.64 (-C-CH3), 44.95 (-C-CH3), 51.75 (CH3-N+-CH3), 54.58 (-CH2-C-CH3-), 57.86 (CH3-O-), 58.80 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 64.60-64.70 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 71.91 (-CH2-O-CH3), 176.73 (C=O), 177.62 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2959 (CH2 st.), 1723 (O-C=O st.), 1466 (-N+(CH3)2 def.), 1240 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1144 (C-N弯曲), 1063 (P-O-C st.), 946 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); DSC: Tg= 40°C (± 0.5°C); 元素分析:实测值C: 61.16, H: 9.35, N: 0.86和P: 1.48 (计算值C: 64.06, H: 9.57, N: 0.67和P: 1.48)。
实施例6 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(20摩尔%)在乙醇中与甲基丙烯酸正丁酯(80摩尔%)共混。单体在溶剂中的浓度为1M。通过使氮气鼓泡通过10分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封,并且在85℃的油浴中加热13分钟。快速加入AMBN (4×10-3 M),将混合物脱气2分钟并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、120℃下剧?#21307;?#25292;3小时15分钟。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于乙醇中,并且在?#21644;?#20013;沉淀两次。在水中,聚合物变得稍微可溶,因此渗析过夜,并且冷冻?#31245;?天,以得到45%的白色粉末。以30 g/L的浓度将聚合物溶解于乙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.90 (br. s, 6H, CH3-C), 1.00 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1.47 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.66 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.88-2.15 (m, 4H, CH2-C-), 3.36 (s, 6H, -N+(CH3)2), 3.37 (s, 3H, CH3-O- ), 3.58 (br. s, 2H, -CH2-O-), 3.80 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.88 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.99 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 4.34 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.37 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 12.93 (-CH2-CH3), 15.93 (-C-CH3), 17.05 (-C-CH3), 19.22 (CH3-CH2-), 30.06 (-CH2-CH2-), 44.62 (-C-CH3), 44.93 (-C-CH3), 51.68 (CH3-N+-CH3), 54.60 (-CH2-C-CH3-), 57.67 (CH3-O-), 58.82 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 64.18-64.79 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 71.84 (-CH2-O-CH3), 176.81 (C=O), 177.89 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2959 (CH2 st.), 1724 (O-C=O st.), 1466 (-N+(CH3)2 def.), 1238 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1146 (C-N弯曲), 1060 (P-O-C st.), 947 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); DSC: Tg= 69°C (± 0.5°C)。
实施例7 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(30摩尔%)在乙醇中与甲基丙烯酸正丁酯(70摩尔%)共混。单体在溶剂中的浓度为1.7M。通过使氮气鼓泡通过10分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封,并且在85℃的油浴中加热10分钟。快速加入AMBN (6×10-3 M),将混合物脱气2分钟,并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、120℃下剧?#21307;?#25292;2小时45分钟。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于乙醇中,并且在乙醚中沉淀两次。在水中,聚合物变得可溶,因此,渗析过夜,并且冷冻?#31245;?天,以得到53%的白色粉末。以30g/L的浓度将聚合物溶解于乙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.81 (br. s, 6H, CH3-C), 0.91 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1.37 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.56 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.68-2.10 (m, 4H, CH2-C-), 3.25 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.29 (s, 3H, CH3-O- ), 3.50 (br. s, 2H, -CH2-O-), 3.72 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.80 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.91 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 4.25 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.39 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.53 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 12.96 (-CH2-CH3), 15.93 (-C-CH3), 17.05 (-C-CH3), 19.22 (CH3-CH2-), 30.05 (-CH2-CH2-), 44.63 (-C-CH3), 44.93 (-C-CH3), 51.69 (CH3-N+-CH3), 54.70 (-CH2-C-CH3-), 57.82 (CH3-O-), 58.83 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 64.57和64.82 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 71.93 (-CH2-O-CH3), 177.00 (C=O), 177.51 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2959 (CH2 st.), 1723 (O-C=O st.), 1467 (-N+(CH3)2 def.), 1236 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1147 (C-N弯曲), 1059 (P-O-C st.), 947 (-N(CH3)2 st.), 749 (CH2); DSC: Tg= 84°C (± 2.0°C); 元素分析:实测值C: 51.87, H: 8.51, N: 1.99和P: 4.32 (计算值C: 57.31, H: 8.88, N: 1.96和P: 4.34)。
实施例8 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将得自实施例4的磷酸2-((3-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(30摩尔%)在乙醇中与甲基丙烯酸正丁酯(70 mol%)共混。单体在溶剂中的浓度为1.7M。通过使氮气鼓泡通过10分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封并且在80℃的油浴中加热10分钟。快速加入AMBN (6×10-3 M),将混合物脱气2分钟,并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、110℃下剧?#21307;?#25292;3小时。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于最少量的乙醇中,并且从?#21644;?#27785;淀两次。随后将聚合物溶解于水中,渗析过夜,最后冷冻?#31245;?天,以41%收?#23454;?#21040;白色聚合物。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.89 (br. s, 6H, CH3-C-), 1.00 (br. s, 3H, CH3-CH2-), 1.40 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.66 (br. s, 2H, CH3-CH2-CH2-), 1.86-2.09 (m, 4H, CH2-C-), 2.24 (br. s, 2H, -CH2-CH2-CH2-), 3.31 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.39 (s, 3H, CH3-O-), 3.60 (br. s, 4H, -CH2-O-和-CH2-N+-), 3.72 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 4.00 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O),  4.12 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O),  4.32 (br. s, 4H, -CH2-O-P=O和-CH2-O-C=O); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.30; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 13.90 (-CH2-CH3), 16.80 (-C-CH3), 18.37 (-C-CH3), 18.37 (CH3-CH2-), 22.04 (-N+-CH2-CH2-CH2-O-), 30.06 (-CH2-CH2-), 44.64 (-C-CH3), 44.93 (-C-CH3), 51.03 (CH3-N+-CH3), 54.50 (-CH2-C-CH3-), 57.70 (CH3-O-), 58.73和58.82 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 61.94 (-CH2-O-P=O), 64.26 (-CH2-N+(CH3)2), 64.54和64.57 (CH2-O-C=O和-CH2-N+(CH3)2), 71.94 (-CH2-O-CH3), 176.91 (C=O), 177.67 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2959 (CH2 st.), 1723 (O-C=O st.), 1467 (-N+(CH3)2 def.), 1236 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1154 (C-N弯曲), 1058 (P-O-C st.), 948 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); DSC: Tg= 79°C (± 1.0°C)。
实施例9 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(20摩尔%)在甲醇中与甲基丙烯酸己酯(30摩尔%)和甲基丙烯酸甲氧基乙酯(50%)共混。单体在溶剂中的浓度为4.9M。通过使氮气鼓泡通过10分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封,并且在85℃的油浴中加热10分钟。快速加入AMBN (2×10-2 M),将混合物脱气2分钟,并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、120℃下剧?#21307;?#25292;3小时。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于甲醇中,并且在乙醚中沉淀两次。聚合物稍微可溶于水中,并渗析过夜。冷冻?#31245;?天后,以31%收?#23454;?#21040;?#31245;?#30340;聚合物。以30g/L的浓度将白色粉末溶解于乙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.85-1.18 (m, 12H, CH3-C-和CH3-CH2-), 1.39 (br. s, 6H, -CH2-CH2-CH2-和 CH3-CH2-CH2-), 1.68 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1.88-2.16 (m, 6H, CH2-C-), 3.31 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.37 (s, 6H, CH3-O-), 3.63 (br. s, 4H, -CH2-O-), 3.78 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.87 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.99 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 4.13 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 4.34 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.49 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 14.02 (CH3-CH2-), 16.00-18.02 (-C-CH3), 22.40 (-CH2-CH2-CH2-), 25.73 (-CH2-CH2-CH2-), 27.93 (-O-CH2-CH2-), 31.34 (CH3-CH2-), 44.64 (-C-CH3), 44.95 (-C-CH3), 51.57 (CH3-N+-CH3), 54.33 (-CH2-C-CH3), 57.74 (CH3-O-), 57.87 (CH3-O-), 58.78 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 63.73-64.97 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 69.69 (-CH2-O-CH3), 71.82 (-CH2-O-CH3), 176.05 (C=O), 177.69 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2932 (CH2 st.), 1724 (O-C=O st.), 1455 (-N+(CH3)2 def.), 1239 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1151 (C-N弯曲), 1061 (P-O-C st.), 959 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); DSC: Tg= 54°C (± 2.0°C)。
实施例10 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(30摩尔%)在乙醇中与甲基丙烯酸己酯(30摩尔%)和甲基丙烯酸甲氧基乙酯(40%)共混。单体在溶剂中的浓度为1.05M。通过使氮气鼓泡通过13分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封,并且在85℃的油浴中加热10分钟。快速加入AMBN (3.9×10-3 M),将混合物脱气2分钟,并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、120℃下剧?#21307;?#25292;3小时30分钟。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于乙醇中,并且在?#21644;?#20013;沉淀两次。聚合物稍微可溶于水中,并渗析过夜。冷冻?#31245;?天后,以71%收?#23454;?#21040;?#31245;?#30340;聚合物。以30g/L的浓度将白色粉末溶解于乙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.88-1.20 (m, 12H, CH3-C-和CH3-CH2-), 1.39 (br. s, 6H, -CH2-CH2-CH2-和 CH3-CH2-CH2-), 1.61 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1.80-2.16 (m, 6H, CH2-C-), 3.36 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.39 (s, 6H, CH3-O-), 3.61 (br. s, 4H, -CH2-O-), 3.81 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 3.91 (br. s, 2H, -CH2-N+-), 4.01 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 4.14 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 4.36 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.48 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.42 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 14.00 (CH3-CH2-), 16.12-18.20 (-C-CH3), 22.36 (-CH2-CH2-CH2-), 25.70 (-CH2-CH2-CH2-), 27.88 (-O-CH2-CH2-), 31.29 (CH3-CH2-), 44.62 (-C-CH3), 44.94 (-C-CH3), 51.70 (CH3-N+-CH3), 53.24-56.07 (-CH2-C-CH3), 57.64 (CH3-O-), 57.70 (CH3-O-), 58.53和58.82 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 63.26-64.94 (-CH2-O-C=O, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 69.66 (-CH2-O-CH3), 71.93 (-CH2-O-CH3), 176.82 (C=O), 177.67 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 2932 (CH2 st.), 1725 (O-C=O st.), 1456 (-N+(CH3)2 def.), 1236 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1151 (C-N弯曲), 1059 (P-O-C st.), 952 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); DSC: Tg= 66°C (± 0.5°C)。
实施例11 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(11%)在甲醇中与甲基丙烯酸己酯(31摩尔%)和甲基丙烯酸羟丙酯(58%)共混。单体在溶剂中的浓度为5.4M。通过使氮气鼓泡通过15分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封,并且在85℃的油浴中加热10分钟。快速加入AMBN (2.6×10-2 M),将混合物脱气2分钟,并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、120℃下剧?#21307;?#25292;1小时20分钟。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于中甲醇,并且在冷水中沉淀,?#21561;?次。聚合物最终溶解于水中,并渗析过夜。冷冻?#31245;?天后,以36%收?#23454;?#21040;?#31245;?#30340;聚合物。以30g/L的浓度将白色粉末溶解于乙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.96-1.18 (br. s, 12H, CH3-和CH3-CH2), 1.23 (br. s, 6H, -CH-CH3), 1.38 (br. s, 6H, -CH2-CH2-CH2-和 CH3-CH2-CH2-), 1.67 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1.80-2.16 (m, 6H, -CH2-C-), 3.35 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.37 (s, 3H, CH3-O-), 3.61 (br. s, 4H, -CH2-O-和-CH-CH2-), 3.85 (br. s, 7H, -CH2-N+-, O=C-O-CH2-和-O-CH2-CH-), 3.99 (br. s, 4H, -CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 4.34 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.47 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 4.76 (br. s, 1H, CH3-CH-CH2-); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.37 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 14.80 (CH3-CH2-), 15.94 (-C-CH3), 16.05 (-C-CH3), 16.25 (-C-CH3), 18.87 (-CH-CH3), 22.37 (-CH2-CH2-CH2-), 25.71 (-CH2-CH2-CH2-), 27.91 (-O-CH2-CH2-), 31.31 (CH3-CH2-), 44.63 (-C-CH3), 44.97 (-C-CH3), 51.79 (CH3-N+-CH3), 54.25 (-CH2-C-CH3), 57.73 (CH3-O-), 58.81 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 63.24-65.03 (-CH2-O-C=O, -CH-CH3, -CH-CH2-, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 69.72 (-CH2-O-C=O), 71.94 (-CH2-O-CH3), 176.86 (C=O), 177.77 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 3379 (OH st.), 2932 (CH2 st.), 1722 (O-C=O st.), 1453 (-N+(CH3)2 def.), 1239 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1148 (C-N弯曲), 1058 (P-O-C st.), 962 (-N(CH3)2 st.), 748 (CH2); DSC: Tg= 95°C (± 0.5°C); 元素分析:实测值C: 55.87, H: 8.88, N: 0.91和P: 2.13 (计算值C: 59.83, H: 8.98, N: 0.79和P: 1.74)。
实施例12 新的两性离子材料的聚合
在SCHOTT Duran压力瓶中,将磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)?#19968;?二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯(20摩尔%)在乙醇中与甲基丙烯酸己酯(30摩尔%)和甲基丙烯酸羟丙酯(50%)共混。单体在溶剂中的浓度为1M。通过使氮气鼓泡通过13分钟,将混合物脱气。随后将压力瓶密封,并且在85℃的油浴中加热10分钟。快速加入AMBN (4×10-3 M),将混合物脱气2分钟,并且在氮气下将?#23380;用?#23553;。将混合物在400rpm、120℃下剧?#21307;?#25292;2小时45分钟。混合物变得非常粘性,并冷却至室温。将粘性聚合物溶解于乙醇中,并且在?#21644;?#20013;沉淀,?#21561;?#20004;次。将聚合物溶解于水,并渗析过夜。冷冻?#31245;?天后,以62%收?#23454;?#21040;?#31245;?#30340;聚合物。以30g/L的浓度将白色粉末溶解于乙醇中。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 0.89-1.19 (br. s, 12H, CH3-和CH3-CH2-), 1.24 (br. s, 6H, -CH-CH3), 1.39 (br. s, 6H, -CH2-CH2-CH2-和 CH3-CH2-CH2-), 1.68 (br. s, 2H, -O-CH2-CH2-), 1.80-2.16 (m, 6H, -CH2-C-), 3.36 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.40 (s, 3H, CH3-O-), 3.61 (br. s, 4H, -CH2-O-和-CH-CH2-), 3.86 (br. s, 5H, -CH2-N+-, CH3-CH-OH), 4.01 (br. s, 6H, -CH2-O-P=O和-CH2-O-C=O), 4.36 (br. s, 2H, -CH2-O-P=O), 4.49 (br. s, 2H, -CH2-O-C=O), 4.79 (br. s, 1H, CH3-CH-CH2-); 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ ppm: -0.40 ; 13C NMR (176 MHz, MeOD) δ ppm: 14.80 (CH3-CH2-), 15.92 (-C-CH3), 16.03 (-C-CH3), 18.88 (-CH-CH3), 22.35 (-CH2-CH2-CH2-), 25.69 (-CH2-CH2-CH2-), 27.89 (-O-CH2-CH2-), 31.29 (CH3-CH2-), 44.63 (-C-CH3), 44.94 (-C-CH3), 51.75 (CH3-N+-CH3), 54.17 (-CH2-C-CH3), 57.67 (CH3-O-), 58.45和58.82 (-CH2-O-C=O和-CH2-O-P=O), 63.24, 64.58, 64.80和65.02 (-CH2-O-C=O, -CH-CH3, -CH-CH2-, -CH2-N+(CH3)2和-CH2-O-P=O), 69.72 (-CH-CH2-), 71.94 (-CH2-O-CH3), 176.86 (C=O), 177.77 (C=O); FT-IR ?max / cm-1: 3357 (OH st.), 2932 (CH2 st.), 1722 (O-C=O st.), 1455 (-N+(CH3)2 def.), 1234 (O-P=O st.和C-O-C st.), 1148 (C-N弯曲), 1057 (P-O-C st.), 951 (-N(CH3)2 st.), 749 (CH2); DSC: Tg= 99°C (± 2.5°C)。
实施例13 接触透镜形成
在实施例4中合成的两性离子(磷酸2-((3-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯)用于制备接触透镜。
将甲基丙烯酸?#19988;?#37231;(Cognis)与乙二醇二甲基丙烯酸酯(Aldrich) (0.2摩尔%)共混。将混合物?#36763;鰨?#24182;且通过3个循环的冷冻-泵抽-融化而脱气。加入Perkadox16 (AkzoNobel) (0.1摩尔%),溶解,并且通过一个循环的冷冻-泵抽-融化使混合物脱气。
将含有甲基丙烯酸?#19988;?#37231;、乙二醇二甲基丙烯酸酯和Perkadox16的前述混合物(80% w/w)与(磷酸2-((3-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯) (实施例4,20% w/w)共混,以形成可聚合的接触透镜制剂。通过一个循环的冷冻-泵抽-融化,使可聚合的接触透镜制剂脱气。将脱气的可聚合的接触透镜制剂(60μL)放置在聚丙烯阴模(凹的光学品质表面)中,并且用聚丙烯阳模(凸的光学品质表面)密封。
将含有可聚合的接触透镜制剂的接触透?#30340;?#20855;在80℃的烘箱中放置2小时,以使可聚合的接触透镜制剂完全固化。在固化过程后,将模具从真空烘箱中取出,并且放置冷却至室温(20℃)。将接触透?#30340;?#20855;机械打开,以分离阳模构件和阴模构件。小心地从模具除去聚合的接触透镜,并且立即浸没在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)溶液中。
元素分析:实测值C:50.93,H:7.83,N:0.70和P:1.35 (计算值C:55.81,H:7.79,N:0.79和P:1.75)。
实施例14 接触透镜中的水含量
在PBS溶液中浸没1小时后,在纸巾上轻拍由实施例13生产的透镜,以除去过量的水,并且记录水合的透镜的重量。随后,将水合的透镜放置在特氟龙片上,并且在60℃的烘箱中?#31245;?#33267;恒重(~2小时)。记录?#31245;?#30340;透镜的重量。使用以下等式计算水含量百分比并?#39029;?#20026;EWC (平衡水含量):

与含有甲基丙烯酸2-?#19988;?#37231;的制剂的透镜(其显示水含量为38%)相比,透镜的EWC更高,为59%。?#31245;?#30340;透镜成功地在PBS?#24615;?#27700;合并?#19968;指?#20854;完全的透明度。
实施例15 在透镜的表面上的溶菌酶和白蛋白吸附
在37℃下,将在实施例13中制备的透镜在4 mL的2 mg/mL的白蛋白的PBS溶液或4 mL的2 mg/mL的溶菌酶的PBS溶液中温育2小时。随后通过在新的PBS中的3次?#21561;?#28418;洗透镜,随后在1% (w/w)的PBS中的十二烷基硫酸钠中声波处理30分钟。在硼硅酸盐管中,将1 mL的声波处理的溶液与1 mL的microBCA?#32422;?Pierce,Thermo Scientific)混合,并且在60℃下温育1小时。一旦将管冷却,读取它们在562 nm下的吸光度。由拟合多项式曲线的每一个具体蛋白质的标准曲线计算在透镜上吸附的蛋白质的量。以下给出在实施例13中制备的透镜上吸附的蛋白质的量:
牛血清白蛋白:0.38 (±0.18) μg/cm2
鸡蛋白溶菌酶:0.61 (±0.06) μg/cm2。
随后以2 mg/mL,在溶菌酶溶液中,将透镜连续温育15天时间段。溶液每天更换,15天后,通过在新的PBS中的3次?#21561;?#28418;洗透镜,随后在1% (w/w)的PBS中的十二烷基硫酸钠中声波处理30分钟。在硼硅酸盐管中,将1 mL的声波处理的溶液与1 mL的microBCA?#32422;?Pierce,Thermo Scientific)混合,并且在60℃下温育1小时。一旦将管冷却,读取它们在562 nm下的吸光度。15天后,在透镜上吸附的溶菌酶的量为1.95 (±0.05) μg/cm2。
实施例16 在涂布的盖玻片(聚苯乙烯)上的血小板粘着
从健康的志愿者供体收集人血液。将14mL的CPD (柠檬酸盐磷酸盐右旋糖)在PBS (磷酸盐缓冲的盐水)中的溶液加入到100mL的新鲜血液中。100mL CPD溶液含有柠檬酸三钠(三碱价) (2.63g)、柠檬酸(0.377g)、磷酸二氢钠(0.222g)右旋糖/葡萄糖(2.55g)和水至100mL。CPD用作抗凝剂,特别是与血小板一起用作右旋糖/葡萄糖进料血小板。将含有CPD的血液在800G下离心5分钟,以分离PRP (富含血小板的血浆)。分离后,将其余的血液在3000G下进一步离心10分钟,以得到PPP (贫血小板的血浆)。随后,PRP用PPP稀释,以将血小板的数量调节至1×105血小板/μL,以形成经调节的PRP。将在实施例5-12中描述的每一个聚合物在醇溶液中浸涂在聚苯乙烯盖玻片(琼脂22×22mm)的表面上,并且在50℃的烘箱中?#31245;?小时。特别是,在含有共聚物在乙醇中的3%溶液中浸涂盖玻片。将盖玻片引入溶液中,放置10秒,并且从溶液缓慢除去。随后将盖玻片在60℃的烘箱中?#31245;?小时。
将经调节的PRP溶液(200μL,1×105血小板/μL)滴在涂布的盖玻片上,并且在室温下放置30分钟。使用PBS的溶液将样品漂洗两次,并且经1小时,使用2.5% (体积%)戊二醛的PBS溶液,将血小板固定在涂布的圆盘上。在反相显微镜(Motic AE31×400)下观察涂布的盖玻片。结果呈现于下表1。与未涂布的盖玻片相比,涂布的盖玻片看起来具有改进的血液相容的性质,这由盖玻片上发现的显著?#26723;?#30340;血小板和聚集体表示。
表1。
聚合物涂层涂层组成(摩尔%)血小板/mm2聚集体的数量%?#26723;?/ENTRY>未涂布的聚苯乙烯圆盘12184200实施例5甲基丙烯酸正丁酯90% 新的两性电解质10%2441480实施例6甲基丙烯酸正丁酯80% 新的两性电解质20%1915184实施例7甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%968092实施例8甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%1832185实施例9甲基丙烯酸己酯30% 新的两性电解质20% 甲基丙烯酸甲氧基乙酯50%1471288实施例10甲基丙烯酸己酯30% 新的两性电解质30% 甲基丙烯酸甲氧基乙酯40%N/AN/AN/A实施例11甲基丙烯酸己酯31% 新的两性电解质11% 甲基丙烯酸羟丙酯58%1540087实施例12甲基丙烯酸己酯30% 新的两性电解质20% 甲基丙烯酸羟丙酯50%958192
实施例17 在涂布的孔上的蛋白质吸附
24-?#35013;?#30340;孔涂布有5 mg/mL的实施例5、6、7、8、9和11的聚合的溶液。在PBS中制备0.3 mg/mL的牛血浆?#23435;?#34507;?#33258;?#21644;4.5 mg/mL的牛血清白蛋白的溶液,蛋白质浓度?#26434;?#20110;10%的血浆蛋白质水平。在37℃下,将涂布的孔在指定的蛋白质溶液中温育2小时。含有溶液的孔用新的PBS漂洗两次,将孔用1% (w/w)的十二烷基硫酸钠在PBS中的溶液声波处理30分钟。在硼硅酸盐管中,将1 mL的声波处理的溶液与1 mL的microBCA?#32422;?Pierce,Thermo Scientific)混合,并且在60℃下温育1小时。一旦将管冷却,读取它们在562 nm下的吸光度。由拟合多项式曲线的每一个具体蛋白质的标准曲线计算在孔上吸附的蛋白质的量。以下给出在实施例5、6、7、8、9和11中制备的孔和对照物上吸附的蛋白质的量。
表2A。
孔涂层组成牛血浆?#23435;?#34507;?#33258;?μg/cm2±标?#35745;?#24046;%?#26723;?/ENTRY>未涂布的未涂布的聚苯乙烯孔1.92 (± 0.19)-聚(BMA)聚(甲基丙烯酸丁酯)2.80 (± 0.29)-实施例5甲基丙烯酸正丁酯90% 新的两性电解质10%0.58 (± 0.02)79%实施例6甲基丙烯酸正丁酯80% 新的两性电解质20%0.46 (± 0.14)84%实施例7甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%0.21 (± 0.14)93%实施例8甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%0.38 (± 0.14)86%实施例9甲基丙烯酸己酯30% 甲基丙烯酸甲氧基乙酯50% 新的两性电解质20%0.79 (± 0.13)72%实施例11甲基丙烯酸己酯31% 甲基丙烯酸羟丙酯58% 新的两性电解质11%0.54 (± 0.18)81%
表2B。
孔涂层组成牛血清白蛋白 μg/cm2±标?#35745;?#24046;%?#26723;?/ENTRY>未涂布的未涂布的聚苯乙烯孔1.38 (± 0.48)-聚(BMA)聚(甲基丙烯酸丁酯)1.54 (± 0.37)-实施例5甲基丙烯酸正丁酯90% 新的两性电解质10%0.15 (± 0.15)90%实施例6甲基丙烯酸正丁酯80% 新的两性电解质20%0.10 (± 0.09)94%实施例7甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%0.10 (± 0.09)94%实施例8甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%0.16 (± 0.01)90%实施例9甲基丙烯酸己酯30% 新的两性电解质20% 甲基丙烯酸甲氧基乙酯50%0.18 (± 0.13)88%实施例11甲基丙烯酸己酯31% 新的两性电解质11% 甲基丙烯酸羟丙酯58%0.07 (± 0.06)96%
实施例18 在含有新的两性电解质的涂层上的透镜上皮细胞生长
在涂布得自实施例5、6、7、9和11的各种聚合的溶液和得自聚(甲基丙烯酸丁酯)的溶液的24-?#35013;?#20013;,以1×104细胞/cm2的浓度在最低必要培养基eagle中,接种来自兔子的透镜上皮细胞。在甲醇或异丙醇中,以0.5% (w/v)调节溶液,并且在24-?#35013;?#30340;表面上涂布,以提供均质涂层。随后将含有细胞的孔在37℃下温育1、4和7天,并且评价在这些时间点的细胞生长。
在不同的时间点,在反相显微镜下观察孔,并且使用毒伞素和DAPI (4',6-二脒基-2-苯基吲哚)处理,用于荧光评价。计数细胞,并且结果在表3中报道。
表3。
涂布的24-孔组成在第1天的细胞计数±标?#35745;?#24046;在第4天的细胞计数±标?#35745;?#24046;在第7天的细胞计数±标?#35745;?#24046;未涂布 110.83±8.14110.25±74.081369.42±22.42聚(甲基丙烯酸丁酯)聚(甲基丙烯酸丁酯)4.50±1.75495.58±120.32766.00±206.35实施例5甲基丙烯酸正丁酯90% 新的两性电解质10%0.92±1.4200实施例6甲基丙烯酸正丁酯80% 新的两性电解质20%000实施例7甲基丙烯酸正丁酯70% 新的两性电解质30%88.17±18.51495.50±275.37816.08±378.30实施例9甲基丙烯酸己酯30% 甲基丙烯酸甲氧基乙酯50% 新的两性电解质20%2.58±2.504.00±3.5421.67±31.21实施例11甲基丙烯酸己酯31% 甲基丙烯酸羟丙酯58% 新的两性电解质11%000
本文描述的实施方案旨在说明性而不是限制性的。另外的实施方案在权利要求的?#27573;?#20869;。
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