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1,2,3三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法.pdf

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三氮唑醇类 衍生 化布洛芬 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201910083474

申请日:

20190129

公开号:

CN109535090A

公开日:

20190329

当前法律?#21050;?/td>

实质审查的生效

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 实质审查的生效
IPC分类号: C07D249/04;C07D249/06 主分类号: C07D249/04;C07D249/06
申请人: 吉林大学
发明人: 宋志光;于炜玮;赵凯;鞠东原;任爱民;刘志辉;史晓东
地址: 130012 吉林省长春市前进大街2699号
优先权:
专利代理机构: 22201 代理人: 王恩远
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法律?#21050;?/div>
申请(专利)号:

CN201910083474

授权公告号:

法律?#21050;?#20844;告日:

20190423

法律?#21050;?#31867;型:

实质审查的生效

摘要

本发明的1,2,3?三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法属于有机合成的技术领域。所述的1,2,3?三氮唑醇类衍生化布洛芬,具有如下的结构式:其制备方法为:将布洛芬溶解在二氯甲烷中,加入草酰氯,以DMF作催化剂,反应4小时,将溶?#21015;?#24178;,除去过量的草酰氯,所得产物重新溶解在三氯甲烷中,并加入三乙胺和苄基保护三氮唑醇类化合物,反应3小时,萃取,干燥、柱层析提纯产物。本发明操作简单,原料易得,产物溶解性好,稳定性好,有利于临床用药。

权利要求书

1.一种1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬,其特征在于,具有如下的结构式: 2.一种权利要求1所述的1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬的制备方法,其特征在于,将1.0当量的布洛芬在0℃条件下溶解在二氯甲烷中,在惰性气氛下向其中加入1.1当量的草酰氯,滴加N,N-二甲基甲酰胺作催化剂,反应4小时,将溶?#21015;?#24178;,除去过量的草酰氯,所得产物重新溶解在三氯甲烷中,并加入3.0当量的三乙胺,再加入1.2当量?#33021;?#22522;保护三氮唑醇类化合物,反应3小时,调节反应体系至中性,乙酸乙酯萃取,经干燥、柱层析提纯产物,得到1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物。

说明书


1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法
技术领域


本发明属于有机合成的技术领域,特别涉及1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬及其
制备方法。


背景技术


布洛芬是临床上广泛应用的非甾体抗炎药,许多临床研究表明,布洛芬相对于其
他类型的退烧药物,退热效果好,不良反应少,而且能相?#36816;?#30701;病程。布洛芬虽然具有良好
的安全性,但长期使用布洛芬仍会引起肠胃黏膜的刺激、溃疡以及肾功能损害等不良反应。
有关布洛芬酯衍生物的研究表明,布洛芬酯化后的产物在胃中不会被水解,从而有效地降
低了对胃的刺激。而布洛芬的抗炎作用是通过抑制花生四烯酸的?#36153;?#21512;酶
(cyclooxygenase,COX),以减少前列腺素的合成,从而使前列腺素所导致的局部组织充血、
肿胀、发热得到减轻。COX存在三种同工酶:COX-1、COX-2和COX-3。其中COX-1有保护胃肠道、
维持正常的肾功能和凝血的作用;COX-2参与炎症、细胞增生和神经退行性疾病的过程;
COX-3具有介导疼痛的作用。目前布洛芬结构修饰的主要方向是通过结构改造提升布洛芬
对COX-2的选择性。利用前药原理将?#20154;?#22522;修饰成其他基团,从而减小对肠胃道的刺激,以
及利用?#26149;?#21407;理将布洛芬与具有相似或不同药理作用的药物通过?#24067;?#38190;相连,以增强布洛
芬的抗炎活性或产生新的药理活性。但传统的布洛芬酯化所设计的1,2,4-三氮唑构筑基团
繁杂,耗时耗力。


发明内容


本发明要解决的技术问题是,克服背景技术存在的不足,提供一类新型的布洛芬
酯衍生物及其制备方法。


本发明的技术问题通过以下技术方案解决:


一种1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬,其特征在于,具有如下的结构式:






一种1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬的制备方法,其特征在于,将1.0当量的布洛
芬在0℃条件下溶解在二氯甲烷中,在惰性气氛下向其中加入1.1当量的草酰氯,滴加N,N-
二甲基甲酰胺(DMF)作催化剂,反应4小时,将溶?#21015;?#24178;,除去过量的草酰氯,所得产物重新
溶解在三氯甲烷中,并加入3.0当量的三乙胺,再加入1.2当量?#33021;?#22522;保护三氮唑醇类化合
物,反应3小时,调节反应体系至中性,乙酸乙酯萃取,经干燥、柱层析提纯产物,得到1,2,3-
三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物。


有益效果:


1、本发明在结构式中引用单环1,2,3-三氮唑,使得产物在代谢转化、氧化还原、酸
碱环境及热条件下均具有相当强的稳定性。


2、本发明利用三氮唑独特的性质,再通过苄基保护,提高分子的溶解性,继而再进
行布洛芬酯化反应后,制备的产物的吸收速?#30465;?#26368;大血药浓度和生物利用度都得到了全面
的改善,更加有利于该药物的临床用药。


3、本发明的1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物合成方法简单,原料易得,
在很大程度上扩展了布洛芬酯化的合成方法。


4、本发明的1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物的溶解性好,易溶解在二氯
甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、石油?#36873;?#20057;醚等有机溶剂。


具体实施方式


下面通过具体实施例进一步说明本发明的制备方法及产物的特征。


实施例1:2,4,5-三取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备方法:






化合物a的制备:在25mL圆底烧瓶中,加入苯丙炔酸乙酯(0.5g,2.87mmol),加入
13mL的DMSO(二甲基亚砜)搅拌均匀,缓慢加入NaN
3(0.280g,4.3mmol),加热至60℃,反应6
小时,冰浴下加入饱和的NH
4Cl水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,无水Na
2SO
4干燥,柱层析提
纯,乙酸乙酯和石油醚(1/2,v/v)为洗脱剂进行分离,产物为白色固体,记为化合物a,收率
99%。


化合物b的制备:在50mL圆底烧瓶中,加入化合物a(0.5g,2.3mmol),溶解在15mL的
丙酮中,充分溶解后,加入K
2CO
3(0.636g,4.6mmol),滴加苄溴(0.414mL,3.45mmol),室温下
反应8小时,TLC监测反应完全,减压旋转旋去溶剂,硅胶炒样,柱层析提纯,洗脱剂为石油醚
和乙酸乙酯(5/1,v/v),得到无色油状产物,记为化合物b,收率为83%。


化合物c的制备:在25mL圆底烧瓶中,加入化合物b(0.5g,1.64mmol),在惰性气体
和冰浴保护下加入无水乙醚10mL,通过?#25105;?#28431;斗加入LiAlH
4(0.125g,3.28mmol)的7mL无水
乙醚溶液,回流反应2小时,TLC监测反应完全,滴加几滴甲醇淬灭反应,乙酸乙酯萃取,无水
Na
2SO
4干燥,柱层析提纯,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(2/1,v/v),最后得到白色固体化合
物,记为化合物c,收率为95%。


2,4,5-三取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备:在25mL圆底烧瓶中,加入布洛芬
(0.5g,2.42mmol),在冰浴条件下溶解在12mL的二氯甲烷中,搅拌均匀后,氮气保护下滴加
草酰氯(2.66mmol),滴加几滴DMF作催化剂,反应体系有小气泡冒出,TLC监测反应,4小时
后,将上述溶液旋干,除去过量的草酰氯,加入10mL三氯甲烷,在冰浴下再加入1.035mL
(7.25mmol)的三乙胺,氮气保护滴加5mL化合物c(0.764g,2.904mmol)的二氯甲烷溶液,室
温下反应,TLC监测反应完全,三小时后加入5%的NaHCO
3溶液处理反应调节反应体系至中
性,乙酸乙酯萃取,无水Na
2SO
4干燥,柱层析提纯,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(4/1,v/v),最
后得到无色油状化合物即为2,4,5-三取代三氮唑醇衍生化布洛芬,收率为78%。


实施例2:1,4-二取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备方法:






化合物d的制备:在25mL圆底烧瓶中,加入苄基叠氮(0.5g,3.77mmol),加入16mL的
叔丁醇和水混合溶剂(v/v=3/1)搅拌均匀,加入L-抗坏血酸钠(0.094g,20%mmol),五水硫
酸铜(0.094g,10%mmol)在冰浴下搅拌三十分钟,缓慢加入丙炔酸乙酯(0.406g,
4.147mmol),室温下反应8小时,TLC监测反应完全,加入饱和的NH
4Cl水溶液淬灭反应,乙酸
乙酯和氨水萃取,无水Na
2SO
4干燥,柱层析提纯,乙酸乙酯和石油醚(1/8,v/v)为洗脱剂进行
分离,产物为白色固体,记为化合物d,收率78%。


化合物e的制备:在25mL圆底烧瓶中,加入化合物d(0.5g,2.16mmol),在惰性气体
和冰浴保护下加入无水乙醚10mL,通过?#25105;?#28431;斗加入7mL LiAlH
4(0.164g,4.32mmol)的无
水乙醚溶液,回流反应2小时,TLC监测反应完全,滴加几滴甲醇淬灭反应,乙酸乙酯萃取,无
水Na
2SO
4干燥,柱层析提纯,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(2/1,v/v),最后得到白色固体化合
物,记为化合物e,收率为91%。


1,4-二取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备:在25mL圆底烧瓶中,加入布洛芬
(0.5g,2.42mmol),在冰浴条件下溶解在12mL的二氯甲烷中,搅拌均匀后,氮气保护下滴加
草酰氯(2.66mmol),滴加几滴DMF作催化剂,反应体系有小气泡冒出,TLC监测反应,4小时
后,将上述溶液旋干,除去过量的草酰氯,加入10mL三氯甲烷,在冰浴下再加入1.035mL
(7.25mmol)的三乙胺,氮气保护滴加5mL化合物e(0.549g,2.904mmol)的二氯甲烷溶液,室
温下反应,TLC监测反应完全,三小时后加入5%的NaHCO
3溶液调节反应体系至中性,乙酸乙
酯萃取,无水Na
2SO
4干燥,柱层析提纯,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(4/1,v/v),最后得到无
色油状化合物即为1,4-二取代三氮唑醇衍生化布洛芬,收率为82%。


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