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一种 制备 硫酸钠 新方法
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摘要
申请专利号:

CN201910083215

申请日:

20190129

公开号:

CN109651238A

公开日:

20190419

当前法律?#21050;?/td>

公开

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 公开
IPC分类号: C07D213/30 主分类号: C07D213/30
申请人: 杭州新博思生物医药有限公司
发明人: 陈德宝;丁建圣;刘艳华
地址: 310000 浙江省杭州市余杭区仓前杭师大科技园文一西路1378号A座3楼
优先权:
专利代理机构: 代理人:
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法律?#21050;?/div>
申请(专利)号:

CN201910083215

授权公告号:

法律?#21050;?#20844;告日:

20190419

法律?#21050;?#31867;型:

公开

摘要

本发明涉及一种制备式(V)所示的匹可硫酸钠的方法,该方法包括以下步骤:(a)以式(I)所示的2?吡啶甲酸酯为起始原料,与式(II)所示的4?卤代苯基烷基醚发生格氏反应生成式(III)所示的4’,4”?二烷氧基二苯基?(2?吡啶)?甲醇(化合物III)。(b)4’,4”?二烷氧基二苯基?(2?吡啶)?甲醇(化合物III)在路易斯酸作用下脱去一分子水和烷氧基中的烷基,得到式(IV)所示的4’,4”?二羟苯基?(2?吡啶)?甲烷(化合物IV)。(c)4’,4”?二羟苯基?(2?吡啶)?甲烷与氯磺酸发生硫酸酯化反应,用氢氧化钠后处理,得到匹可硫酸钠?#21046;罰?#20877;通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠(化合物V)。本发明提供了一种与现有技术不同的匹可硫酸钠制备新方法,该方法操作简单,原子经济性高,适用于工业化生产。

权利要求书

1.一种制备匹可硫酸钠(化合物V)的新方法,其特征在于,包括以下步骤: (a)式(I)所示的2-吡啶甲酸酯和式(II)所示的4-卤代苯基烷基醚发生格氏反应,得到4’,4”-二烷氧基二苯基-(2-吡啶) -甲醇(化合物III), ; (b)化合物III在还原剂氢碘酸或氢溴酸作用?#36335;?#24212;,得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷(化合物IV), ; (c)化合物IV与氯磺酸发生硫酸酯化反应,用氢氧化钠后处理,得到匹可硫酸钠?#21046;罰?#20877;通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠(化合物V), 。 2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应步骤(a)中,式(I)所示的2-吡啶甲酸酯和式(II)所示的4-卤代苯基烷基醚的摩尔比为1:2.0-3.0。 3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应步骤(a)中,所用溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙?#36873;?4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应步骤(a)中,反应温度为5-75℃;反应时间为1-6小时。 5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应步骤(b)中,化合物III与还原试剂的摩尔比为1:3.0-5.0。 6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应步骤(b)中,反应温度为80-110℃;反应时间为4-8小时。 7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应步骤(c)中,所用溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。 8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,反应步骤(c)中,反应温度为0-30℃;反应时间为4-10小时。 9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,反应步骤(c)中,重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇。

说明书


一种制备匹可硫酸钠的新方法
技术领域


本发明涉及药物化学合成领域,具体涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。


背景技术


匹可硫酸钠,?#27493;?#21305;克硫酸钠,是意大利De Angeli公司开发的缓泻药。它的作用
部位为结肠,经结肠菌群产生的酶水解后产生活性成分二酚类物质,可?#33519;?#21050;激肠道粘膜,
促进肠道蠕动并?#31181;?#32928;道中水分的吸收,显?#38236;?#27899;的作用。匹可硫酸钠适用于各种便秘症、
术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处
置,肠管内容物排除等。匹可硫酸钠的化学名称为:4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸
酯钠,其结构式如下:






目前文献报道的匹可硫酸钠的制备方法主要有以下几种:


方法一(专利CN105884678A,US3558643):






现有技术通常以苯酚、2-氯(溴)苯酚或2,6-二氯(溴)苯酚为原料,通过和2-吡啶甲醛
进行缩合反应,然后再通过镍铝合金还原得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷,最后用氯
磺酸进行硫酸酯化反应,加入氢氧化钠后处理形成匹可硫酸钠。然而以苯酚或2-氯(溴)苯
酚和2-吡啶甲醛缩合后均无可避免地形成4’,4”-[(吡啶-2-基)甲撑]双酚的同分异构体副
产物,且很难去除,导致最终产物纯度较低。而用2,6-二氯(溴)苯酚反应,因为空间位阻效
应的影响,缩合过程需要使用大量浓硫酸作反应催化剂和溶剂,反应完成后形成极为粘稠
的反应物,后处理非常困难,造成大量废水。所以该路线总收率不高、纯度不高,同?#24065;不?#24433;
响最终匹可硫酸钠的纯度。


方法二(专利US2827465):






以4’,4”-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料,发生亲核取代反应得到4’,4”-二甲
氧基二苯基-(2-吡啶) -乙腈;再用48%的氢溴酸回流反应,使氰基发生水解并脱掉甲基,得
到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -乙酰胺;后又在碳酸钾水溶液中加热回流,得到4’,4”-二羟
苯基-(2-吡啶) -甲烷;最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应,加入氢氧化钠后处理形成匹可硫
酸钠。该合成方法,操作复杂,原料不易得到,不适合工业化生产。


方法三(专利US3528986A):






该路线?#33519;?#20197;4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷为原料,一步制备匹可硫酸钠,但原料
?#33519;?#36141;买成本过高,不适合工业化生产。


因此有必要发明一种原料便宜易得,工艺操作简单,产品纯度高的匹可硫酸钠制
备方法。本发明提供了一种匹可硫酸钠的新制备方法:以2-吡啶甲酸酯为起始原料,与4-卤
代苯基烷基醚发生格氏试剂反应,得到4’,4”-二烷基氧基二苯基- (2-吡啶) -甲醇。后在
路易斯酸作用下同时脱去一分子水和烷氧基中的烷基,得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -
甲烷。最终与氯磺酸发生硫酸酯化反应,用氢氧化钠后处理,得到匹可硫酸钠。此路线原料
廉价易得,原子利用率高,更有利于工业化大生产。


发明内容


本发明的目的是提供一种原料便宜易得,工艺操作简单,产品纯度高,适用于工业
化生产的制备匹可硫酸钠的方法。


为实现本发明的目的,采用如下技术方案:


一种制备匹可硫酸钠(化合物V)的方法,包括以下步骤:


(a)式(I)所示的2-吡啶甲酸酯和式(II)所示的4-卤代苯基烷基醚发生格氏反应,得到
4’,4”-二烷氧基二苯基-(2-吡啶) -甲醇(化合物III)。






(b)化合物III在还原剂氢碘酸或氢溴酸作用?#36335;?#24212;,得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡
啶) -甲烷(化合物IV)。






(c)化合物IV与氯磺酸发生硫酸酯化反应,用氢氧化钠后处理,得到匹可硫酸钠粗
品,再通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠(化合物V)。






所述的制备方法,反应步骤(a)中,所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙?#36873;?#24335;
(I)所示的2-吡啶甲酸酯和式(II)所示的4-卤代苯基烷基醚的摩尔比为1:2.0-3.0;反应温
度为5-75℃;反应时间为1-6小时。


反应步骤(b)中,化合物III与还原试剂的摩尔比为1:3.0-5.0;反应温度为80-110
℃;反应时间为4-8小时。


反应步骤(c)中,所用反应试剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为0-30℃;
反应时间为4-10小时。重结晶所用溶剂为甲醇或乙醇。


与现有技术相比,本发明具有以下效益:克服现有技术中原子经济性差,环境污染
大,原料成本高?#28909;?#28857;;提供了一种操作简单,原子经济性高,适用于工业化生产的匹可硫
酸钠的制备方法。


具体实施方式


下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容,这些?#36947;?#21482;是进一步详细说明本
发明的特征,而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。


实施例1:匹可硫酸钠的制备


(1)氮气保护下,500ml四口瓶下加入镁粉(9.0g,375mmol,5.0eq)和50ml四氢呋喃。室
温条件下再加入4-溴代苯甲醚(41.8g,225 mmol,3.0eq)的四氢呋喃溶液200ml,加完再升
温至65℃搅拌1h。降温至10℃后,缓慢滴加 2-吡啶甲酸甲酯(10.3g,75mmol,1.0eq)的四氢
呋喃溶液50ml。加完升温至室温搅拌4h。反应液中加入200ml饱和氯化铵淬灭,用2×100ml
乙酸乙酯萃取后,有机相合并,用100ml饱和食盐水洗涤;有机相于40~50℃下浓缩得黄色油
状物30g,收?#39135;?#36807;100%。


2)将上述黄色油状物加入至200ml乙酸中,加入57%氢碘酸50ml(225mmol,3.0eq),
升温至100℃搅拌4小时。降温至0℃左右,用10%氢氧化钠水溶液调节pH=9.0左右,共消耗
325ml。再加入2×300ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,用200ml饱和食盐水洗涤;合并有机相,
加入25g无水硫酸钠干燥,后置于40~50℃下浓缩得18g深黄色固体。


(3)将上述深黄色固体溶解于100ml吡啶中,降温至10℃以下,缓慢滴加氯磺酸
20g,滴加总耗时20min。滴完于10℃以下搅拌1h,后升温至25℃搅拌6小时。将反应物倒入
300ml冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH=11.0左右,共消耗65ml。再用2×200ml乙酸乙
酯提取两次,水相置于50~60℃下浓缩至干。浓缩物加入95ml乙醇和5ml水,升温至75度左
右,保温搅拌1小时后降温至20度以下析晶,过滤,滤饼置于烘箱50度减压干燥,得26g白色
固体,纯度为99.5%,三步总收率为72%。


实施例2:匹可硫酸钠的制备


(1)氮气保护下,在洁净干燥的100L搪玻璃反应釜中加入镁粉(792g,33mol,5.0eq)和
5L四氢呋喃。在另一50L反应釜中加入4-溴代苯甲醚(3.7kg,19.8mol,3.0eq)和四氢呋喃溶
液20L,室温条件下用隔膜泵泵入100L反应釜中,加完再升温至65℃搅拌1h。降温至10℃后,
在另一10L容器中加入2-吡啶甲酸乙酯(1.0kg,6.6mol,1.0eq)和5L四氢呋喃,混合后用蠕
动泵缓慢滴加至100L反应釜中,加完升温至室温搅拌4h。反应液中加入20L饱和氯化铵淬
灭,用2×10L乙酸乙酯萃取后,有机相合并,用10L饱和食盐水洗涤;有机相在100L反应釜中
?#33519;?#20110;40~50℃下浓缩得黄色油状物2.5kg,收?#39135;?#36807;100%。


(2)往上述黄色油状物中加入20L乙酸,再加入57%氢碘酸7L(31.2mol,4.7eq),升
温至100℃搅拌6小时。降温至0℃左右,用10%氢氧化钠水溶液调节pH=9.0左右,共消耗28L。
向反应釜中分别加入30L乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用20L饱和食盐水洗涤;合并有机
相,加入1kg无水硫酸钠干燥,后置于40~50℃下浓缩得1.6kg深黄色固体。


(3)氮气保护下,在洁净干燥的100L搪玻璃反应釜中加入15L吡啶,冷冻降温至10
℃左右,滴加氯磺酸2.0kg,耗时10min。滴完保温搅拌30min。另一10L容器中加入上述1.6kg
深黄色固体和5L吡啶混合,蠕动泵缓慢滴加至100L反应釜中;滴加完毕后保温2h,后缓慢升
温至25℃搅拌10小时。反应完毕后于50~60℃左?#25233;苯?#20943;压浓缩蒸馏吡啶至干。浓缩完将体
?#21040;?#28201;至0℃左右,滴加20%氢氧化钠水溶液调节pH=11.0左右,共消耗19kg。加入10kg乙酸
乙酯提取两次后,水相置于50~60℃下浓缩至干。残余物加入15kg甲醇,升温至30℃搅拌至
溶解后,加入100g活性炭搅拌1h。过滤后滤液置于50~60℃下浓缩至干。向反应釜中浓缩物
加入10kg乙醇和300g水,升温至75℃左右,保温搅拌2小时后降温至20℃以下析晶。离心,滤
饼置于烘箱50℃减压干燥,得2.1kg白色固体,纯度为99.6%,三步总收率66%。


实施例3:匹可硫酸钠的制备


(1)氮气保护下,250ml四口瓶下加入镁粉(4.0g,165mmol,5.0eq)和30ml乙?#36873;?#23460;温条
件下再加入4-氯代苯乙醚(15.5g,99 mmol,3.0eq)的乙醚溶液100ml,加完再升温至35℃搅
拌1h。降温至10℃后,缓慢滴加 2-吡啶甲酸乙酯(5.0g,33mmol,1.0eq)的乙醚溶液30ml。加
完升温至室温搅拌4h。反应液中加入100ml饱和氯化铵淬灭,用2×50ml乙酸乙酯萃取后,有
机相合并,用50ml饱和食盐水洗涤;有机相于30~40℃下浓缩得黄色油状物13g,收?#39135;?#36807;
100%。


(2)将上述黄色油状物加入至100ml乙酸中,加入48%氢溴酸22ml(132mmol,
4.0eq),升温至100℃搅拌5小时。降温至0℃左右,用10%氢氧化钠水溶液调节pH=10.0左右,
共消耗150ml。再加入2×100ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,用100ml饱和食盐水洗涤;合并
有机相,加入10g无水硫酸钠干燥,后置于40~50℃下浓缩得8g深黄色固体。


(3)将上述深黄色固体溶解于80ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入3.0g吡啶,


降温至10℃以下,缓慢滴加氯磺酸8.4g,滴加总耗时15min。滴完于10℃以下搅拌1h,后
升温至25度搅拌4小时。将反应物倒入200ml冰水中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH=11.0左
右,共消耗25ml。加入100ml二氯甲烷提取三次,后水相置于50~60℃下浓缩至干。浓缩物加
入50ml甲醇和1ml水,升温至65℃左右,保温搅拌1小时后降温至20℃以下析晶,过滤,滤饼
置于烘箱50℃减压干燥,得9.0g白色固体,纯度为99.4%,三步总收率为56%。(HPLC法:色谱
柱为C8柱(4.6mm×250mm,5μm),流动相?#26477;?#37255;/水(V:V=60:40),检测波长263nm,柱温40℃,
进样量40μl;流速1.0L/min)。


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