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一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法.pdf

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一种 碳酸氢铵 热敏 脂质体 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201910082554

申请日:

20190128

公开号:

CN109620803A

公开日:

20190416

当前法律状态:

公开

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 公开
IPC分类号: A61K9/127;A61K47/04;A61K31/704;A61P35/00 主分类号: A61K9/127;A61K47/04;A61K31/704;A61P35/00
申请人: 中国人民解放军总医院
发明人: 于杰;梁萍;侯启迪;张东云;窦健萍;孟宪伟
地址: 100000 北京市海淀区复兴路28号
优?#28909;ǎ?/td>
专利代理机构: 51224 代理人: 左正超
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法律状态
申请(专利)号:

CN201910082554

授权公告号:

法律状态公告日:

20190416

法律状态类型:

公开

摘要

本发明属于热敏脂体载药技术领域,公开了一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物;B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体膜溶?#28023;籆、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。本发明极大的提高了药物的包封率,本发明的方法制作流程稳定可控、操作简便、节省时间、利于工业转化。

权利要求书

1.一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:包括步骤: A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物; B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体膜溶?#28023;?C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。 2.根据权利要求1所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。 3.根据权利要求2所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例900-1200:400-600:400-600:1-3称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙胺后震荡混匀、静置,得到脂溶性药物。 4.根据权利要求3所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤A中的盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺的重量比例为1000:474:597:1.452。 5.根据权利要求4所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤B包括: S1.将DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000按照重量比例50-60:18-26:15-22称取后溶于氯仿中,得到DPPC脂?#28023;?S2.将DPPC脂液与脂溶性药物混匀、避光密封旋蒸后得到包载药物的脂质体膜溶液。 6.根据权利要求5所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤B中DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000的重量比例为58:22:20。 7.根据权利要求6所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤C包括: S1.一次超声乳化:将浓度为1.0-1.4mmol/mL的碳酸氢铵溶液与包载药物的脂质体膜溶液进行一次超声乳化、旋蒸后得到一次脂质体膜溶?#28023;?S2.二次超声乳化:将一次脂质体膜溶液在冰浴下进行二次超声乳化、旋蒸后二次脂质体膜溶?#28023;?S3.将二次脂质体膜溶液?#36153;?#25104;膜,得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。 8.根据权利要求7所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤C还包括S4.将碳酸氢铵载药热敏脂质体通过200nm无菌滤膜过滤器后得到纳米碳酸氢铵载药热敏脂质体。 9.根据权利要求8所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述DPPC与盐酸水溶性药物的重量比为8-12:1。 10.根据权利要求9所述的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤C的S1的一次超声乳化的条件:超声清洗器功率100%,时间15min;所述步骤C的S2的二次超声乳化的条件:超声清洗器功率40%,10sOn10soff,时间为2min;所述步骤B的S2的旋蒸条件:旋转速度60rpm/min;加热温度为40℃。

说明书


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法
技术领域


本发明属于热敏脂质体载药技术领域,具体涉及一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的
制备方法。


背景技术


热敏脂质体?#27425;?#24230;敏感脂质体,它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治
疗效果,?#26723;?#27602;副作用。


在正常的体温下,脂质体膜呈致密排列的胶晶态,亲水性药物很难透过脂质体膜
而扩散出来。当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时,局部的高?#29575;?#30967;脂分子运动加
强,脂质体膜的结构发生变化,原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变
成疏松混乱的液晶态。


脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度(Tm)时,其磷脂的脂酰?#27425;?#20081;度及
活动度增加,膜的流动性也增大,这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变,脂质体
内部包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中,在靶部位形成较高的药物浓
度,对周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用,从而达到局部化疗的作用;而偏出相变温度时
药物释放则缓慢。因此,根据这个原理?#23391;?#21464;温度较低的类脂制备的脂质体,在未加热的器
官中药物浓度比较低,对正常细胞产生的杀伤作用很小,使化疗药物所致的恶心、呕吐等副
作用明显?#26723;停?#20943;轻了病人的痛苦,增加了用药的顺应性;而当机体全身或局部温度升高到
41℃~42℃时,就可以引起脂质体迅速释放内含药物,发挥药效。


天然磷脂也可作为制备热敏脂质体的材料,但是由于组成天然磷脂的脂酰基的烃
链长短不一,形成脂质体时这些烃链容易互相嵌合,亦会排列成致密整齐的磷脂双分子膜,
阻碍内水相中小分子物质的跨膜扩散。当脂质体周围环境的温度升高时,磷脂分子运动加
速,各大小不一的烃链分子从整齐排列的脂质体膜中逃逸出来的临界温度不一,因此天然
磷脂没有固定的相变温度,仅有一个较宽的“相变矩?#34180;?#22522;于此,可以选择在脂质体膜中加入
一些烃链长度适宜的合成高分子材料,?#32435;?#33026;质体膜的通透性,调节整体的相变温度,使热
敏脂质体膜“相变矩”的最低点高于体温,以保证热敏脂质体的靶向释药。


热敏脂质体能够扩大消融热场,辅助微波消融提高肿瘤局?#23458;?#20840;灭活能力。目前
已有热敏脂质体的相关制备研发,多数采取调整脂质体膜成分?#26723;?#33026;质体相变温度?#36842;?#33647;
物热触发释放。


目前现有技术存在的问题是,利?#23391;?#21464;原理热敏释药过程较为缓慢,磷脂成分烃
链分子运动从体膜逃逸过程不可预测和掌控,流动相磷脂彼此之间还具有疏水吸引聚集倾
向,不利于药物完全彻?#36164;?#25918;。近期有采用碳酸氢铵作为热敏物质,利用pH梯度法包载盐酸
阿霉素;pH梯度法是利用碳酸氢铵作为脂质体内水相,通过脂质体内外铵离子浓度梯度,产
生pH梯度,NH
3分子与阿霉素形成弱碱性药物进入内水相,遇到酸性环境变成离子态,并与
碳酸氢根形成碳酸氢盐,阻止其返回外水相,进而包载阿霉素。同时,碳酸氢铵遇热分解产
生气体体现热敏特性。但运用此方法制备载药碳酸氢铵热敏脂质体?#28304;?#22312;不少缺陷,如药
物包载率低,无法包载脂溶性药物、制备过程不稳定常出?#31181;?#36136;体损失和药物提?#38774;?#28431;。故
急需研发新型工艺流程制备载药碳酸氢铵热敏脂质体,克服上述弊端,促进工业转化和临
床应用。


发明内容


为了解决现有技术存在的上述问题,本发明目的在于提供一种碳酸氢铵载药热敏
脂质体的制备方法。


本发明所采用的技术方案为:


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


进一步的,所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例
900-1200:400-600:400-600:1-3称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液
中,再加入三乙胺后震荡混匀、静置,得到脂溶性药物。


进一步的,所述步骤A中的盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺的重量比例为
1000:474:597:1.452。


进一步的,所述步骤B包括:


S1.将DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000按照重量比例50-60:18-26:15-22称取后溶于
氯仿中,得到DPPC脂?#28023;?br>

S2.将DPPC脂液与脂溶性药物混匀、避光密封旋蒸后得到包载药物的脂质体膜溶
液。


进一步的,所述步骤B中DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000的重量比例为58:22:20。


进一步的,所述步骤C包括:


S1.一次超声乳化:将浓度为1.0-1.4mmol/mL的碳酸氢铵溶液与包载药物的脂质
体膜溶液进行一次超声乳化、旋蒸后得到一次脂质体膜溶?#28023;?br>

S2.二次超声乳化:将一次脂质体膜溶液在冰浴下进行二次超声乳化、旋蒸后二次
脂质体膜溶?#28023;?br>

S3.将二次脂质体膜溶液?#36153;?#25104;膜,得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述步骤C还包括S4.将碳酸氢铵载药热敏脂质体通过200nm无菌滤膜
过滤器后得到纳米碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述DPPC与盐酸水溶性药物的重量比为8-12:1。


进一步的,所述步骤C的S1的一次超声乳化的条件:超声清洗器功率100%,时间
15min;所述步骤C的S2的二次超声乳化的条件:超声清洗器功率40%,10sOn10soff,时间为
2min;所述步骤B的S2的旋蒸条件:旋转速度60rpm/min;加热温度为40℃。


本发明的有益效果为:本发明的一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法针对目
前碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法中存在的弊端,借助三乙胺脱盐酸法将盐酸盐药物
还原为脂溶性原药包载于碳酸氢铵热敏脂质体双分子层中,大幅提高药物包载率,本发明
将盐酸盐药物包载进脂质体双分子层中,然后用碳酸氢铵溶液将其超声乳化形成壳膜载药
核心载碳酸氢铵热敏脂质体,避免二者接触?#20174;?未载进脂质体膜疏水药物可通过过滤方
法简单方便除去,不会造成脂质体浪费损失,而脂质体外?#21355;?#30899;酸氢则不用除去,因其安全
无毒可直接注射生物体内,从而节约成本。从而本发明极大的提高了药物的包封率,本发明
的方法制作流程稳定可控、操作简便、节省时间、利于工业转化。


具体实施方式


下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。


与现有技术相比,本发明具有以下优点:


1.极大提高药物包封率:目前碳酸氢铵热敏脂质体制备均使用pH梯度法,但该法
常温下包封率极低,达到脂质体相变温度以上?#21482;?#23548;致碳酸氢铵分解失去热敏特性。本发
明利用三乙胺脱盐酸方法将盐酸阿霉素等盐酸盐水溶性药物转变为脂溶性药物与磷脂成
?#21482;?#21248;一同旋蒸制备包载药物的脂质体膜,最后用碳酸氢铵水溶液超声乳化形成脂质体,
?#19978;?#33879;提高药物包封率;


2.制备流程稳定可控、操作简便、时长缩短,利于工业转化:pH梯度法首先制备包
载碳酸氢铵脂质体,为避免?#21355;?#30899;酸氢铵与盐酸阿霉素盐酸根?#20174;?#24418;成药物沉淀和碳酸氢
铵分解需经过凝胶柱除去未包载?#21355;?#30899;酸氢铵,过程?#24444;鑾也?#21487;避免产生脂质体吸附于凝
胶柱,后期未包载进脂质体?#21355;?#30416;酸阿霉素需经过不间断换水透析24小时除去,可能导致
透析袋胀破和脂质体内盐酸阿霉素泄漏。本发明改变碳酸氢铵和药物投料顺序,先包载药
物于脂质体膜再形成碳酸氢铵脂质体。通过优化药脂比将盐酸阿霉素几乎全部包裹在脂质
体双分子层中。因此,本发明的方法制得的产品载药率极高,简便易行。极少量?#21355;?#38463;霉素
因其疏水特性形成沉淀可通过滤膜除去,最后形成的载药碳酸氢铵热敏脂质体溶液中?#21355;?br>碳酸氢铵因其无毒无害?#20063;?#23545;脂质体膜内阿霉素产生影响无需除去,可直接应用临?#30149;?br>

实施例1


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


进一步的,所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例
900:400:400:1称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙胺
后震荡混匀、静置,得到脂溶性药物。


实施例2


一种载盐酸阿霉素碳酸氢铵热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


1.称取1mg盐酸阿霉素加入0.6ml甲醇和0.4ml氯仿混合溶液中,再加入2ul三乙胺
震荡1?#31181;?#21518;静?#38665;?#22812;;


2.取5.8mgDPPC、2.2mg胆固醇、2mgDSPE-PEG2000溶于2ml氯仿中,加入步骤(1)制
备的溶液后混匀置于旋蒸瓶中,旋蒸?#23458;?#21253;裹锡纸避光,瓶口封口膜封口,静置;


3.撕掉封口膜将旋蒸瓶与旋蒸仪密封连接,设置旋转速度60rpm/min,旋蒸时间
180min,加热温度40℃;


4.称取碳酸氢铵47.4mg,溶于2ml三蒸水中;


5.用上述碳酸氢铵溶液第一次超声乳化步骤3得到的旋蒸后脂质体膜,超声清洗
器功率100%,时间15min;


6.冰浴下第二次超声乳化步骤(5)脂质体溶?#28023;?0%功率,10sOn10soff,总时间
2min;


7.脂质体挤出仪?#36153;?#36229;声乳化步骤6得到的脂质体溶?#28023;?#23558;步骤6得到的脂质体溶
液依次通过400nm、200nm、100nm聚碳酸酯膜,每膜反复?#36153;?0?#25105;?#19978;,得到载阿霉素碳酸氢
铵热敏脂质体;


8.将载阿霉素碳酸氢铵热敏脂质体通过200nm无菌滤膜过滤器,得到纳米载阿霉
素碳酸氢铵热敏脂质体。


优选地,磷脂(DPPC)?#21644;?#30416;酸前盐酸阿霉素的质量比为10:1;碳酸氢铵溶?#21495;?#24230;
0.6mmol/mL。


优选地,盐酸阿霉素:甲醇:氯仿:三乙胺的质量比为1:474:597:1.452;脱盐酸阿
霉素与磷脂成?#21482;?#21512;旋蒸成膜。


实施例3


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


进一步的,所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例
1200:600:600:3称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙
胺后震荡混匀、静置,得到脂溶性药物。


实施例4


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例1000:474:
597:1.452称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙胺后震
荡混匀、静置,得到脂溶性药物。


所述步骤B包括:S1.将DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000按照重量比例50:18:15称取后
溶于氯仿中,得到DPPC脂?#28023;?br>

S2.将DPPC脂液与脂溶性药物混匀、避光密封旋蒸后得到包载药物的脂质体膜溶
液。


所述步骤C包括:


S1.一次超声乳化:将浓度为1.0mmol/mL的碳酸氢铵溶液与包载药物的脂质体膜
溶液进行一次超声乳化、旋蒸后得到一次脂质体膜溶?#28023;?br>

S2.二次超声乳化:将一次脂质体膜溶液在冰浴下进行二次超声乳化、旋蒸后二次
脂质体膜溶?#28023;?br>

S3.将二次脂质体膜溶液?#36153;?#25104;膜,得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述步骤C还包括S4.将碳酸氢铵载药热敏脂质体通过200nm无菌滤膜
过滤器后得到纳米碳酸氢铵载药热敏脂质体。


进一步的,所述DPPC与盐酸水溶性药物的重量比为8:1。


进一步的,所述步骤C的S1的一次超声乳化的条件:超声清洗器功率100%,时间
15min;所述步骤C的S2的二次超声乳化的条件:超声清洗器功率40%,10sOn10soff,时间为
2min;所述步骤B的S2的旋蒸条件:旋转速度60rpm/min;加热温度为40℃。


实施例5


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例1000:474:
597:1.452称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙胺后震
荡混匀、静置,得到脂溶性药物。


所述步骤B包括:S1.将DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000按照重量比例60:26:22称取后
溶于氯仿中,得到DPPC脂?#28023;籗2.将DPPC脂液与脂溶性药物混匀、避光密封旋蒸后得到包载
药物的脂质体膜溶液。


所述步骤C包括:S1.一次超声乳化:将浓度为1.4mmol/mL的碳酸氢铵溶液与包载
药物的脂质体膜溶液进行一次超声乳化、旋蒸后得到一次脂质体膜溶?#28023;?br>

S2.二次超声乳化:将一次脂质体膜溶液在冰浴下进行二次超声乳化、旋蒸后二次
脂质体膜溶?#28023;?br>

S3.将二次脂质体膜溶液?#36153;?#25104;膜,得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


S4.将碳酸氢铵载药热敏脂质体通过200nm无菌滤膜过滤器后得到纳米碳酸氢铵
载药热敏脂质体。


所述DPPC与盐酸水溶性药物的重量比为12:1。


所述步骤C的S1的一次超声乳化的条件:超声清洗器功率100%,时间15min;所述
步骤C的S2的二次超声乳化的条件:超声清洗器功率40%,10sOn10soff,时间为2min;所述
步骤B的S2的旋蒸条件:旋转速度60rpm/min;加热温度为40℃。


实施例6


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例1000:474:
597:1.452称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙胺后震
荡混匀、静置,得到脂溶性药物。


所述步骤B包括:S1.将DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000按照重量比例58:22:20称取后
溶于氯仿中,得到DPPC脂?#28023;?br>

S2.将DPPC脂液与脂溶性药物混匀、避光密封旋蒸后得到包载药物的脂质体膜溶
液。


所述步骤C包括:S1.一次超声乳化:将浓度为1.1mmol/mL的碳酸氢铵溶液与包载
药物的脂质体膜溶液进行一次超声乳化、旋蒸后得到一次脂质体膜溶?#28023;?br>

S2.二次超声乳化:将一次脂质体膜溶液在冰浴下进行二次超声乳化、旋蒸后二次
脂质体膜溶?#28023;?br>

S3.将二次脂质体膜溶液?#36153;?#25104;膜,得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


S4.将碳酸氢铵载药热敏脂质体通过200nm无菌滤膜过滤器后得到纳米碳酸氢铵
载药热敏脂质体。


所述DPPC与盐酸水溶性药物的重量比为10:1。


所述步骤C的S1的一次超声乳化的条件:超声清洗器功率100%,时间15min;所述
步骤C的S2的二次超声乳化的条件:超声清洗器功率40%,10sOn10soff,时间为2min;所述
步骤B的S2的旋蒸条件:旋转速度60rpm/min;加热温度为40℃。


实施例7


一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤:


A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物:利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物
转变为脂溶性药物;


B、制备脂质体膜:将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体
膜溶?#28023;?br>

C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体:将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜
溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


所述盐酸水溶性药物为盐酸阿霉素。


所述步骤A包括:将盐酸水溶性药物:甲醇:氯仿:三乙胺按照重量比例1100:450:
450:2称取后,将盐酸水溶性药物加入至甲醇和氯仿的混合溶液中,再加入三乙胺后震荡混
匀、静置,得到脂溶性药物。


所述步骤B包括:


S1.将DPPC:胆固醇:DSPE-PEG2000按照重量比例54:21:18称取后溶于氯仿中,得
到DPPC脂?#28023;?br>

S2.将DPPC脂液与脂溶性药物混匀、避光密封旋蒸后得到包载药物的脂质体膜溶
液。


进一步的,所述步骤C包括:


S1.一次超声乳化:将浓度为1.3mmol/mL的碳酸氢铵溶液与包载药物的脂质体膜
溶液进行一次超声乳化、旋蒸后得到一次脂质体膜溶?#28023;?br>

S2.二次超声乳化:将一次脂质体膜溶液在冰浴下进行二次超声乳化、旋蒸后二次
脂质体膜溶?#28023;?br>

S3.将二次脂质体膜溶液?#36153;?#25104;膜,得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。


所述步骤C还包括S4.将碳酸氢铵载药热敏脂质体通过200nm无菌滤膜过滤器后得
到纳米碳酸氢铵载药热敏脂质体。


所述DPPC与盐酸水溶性药物的重量比为11:1。


所述步骤C的S1的一次超声乳化的条件:超声清洗器功率100%,时间15min;所述
步骤C的S2的二次超声乳化的条件:超声清洗器功率40%,10sOn10soff,时间为2min;所述
步骤B的S2的旋蒸条件:旋转速度60rpm/min;加热温度为40℃。


本发明不局限于上述可选的实施方式,任何人在本发明的启示下都可得出其他各
种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制,本发明的保护
范围应?#24065;?#26435;利要求书中界定的为准,并且说明书可以用于解释权利要求书。


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