3马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910043250.6 (22)申请日 2019.01.17 (71)申请人 苏州昊帆生物股份有限公司 地址 215219 江苏省苏州市高新区鸿禧路 32号12栋 (72)发明人 孙豪义 孙跃 顾耿峰 (74)专利代理机构 苏州国卓知识产权代理有限 公司 32331 代理人 明志会 (51)Int.Cl. C07D 207/46(2006.01) (54)发明名称 3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制 备方法 (57)摘要 本发明公开了一种3-马来酰亚胺基苯甲酸 琥珀酰亚胺酯的制备方法， 其特征在于， 其包括 以下步骤： 步骤一： 配制间氨基苯甲酸溶于DMF的 溶液； 步骤二： 向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中 加入马来酸酐； 步骤三： 向上述反应体系中加入 N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂； 步骤四： 后 处理， 得到?#21046;罰?经合适的溶剂重结晶， 精制后得 到纯品。 本发明产品无论纯度、 熔点还是收?#36866;?据?#21058;?#20154;满意。 该法操作简便， 生产周期短， 安全 性好， 适合工业化生产， 同时原料易得， 成本较 低。 权利要求书1页 说明书4页 CN 109574901 A 2019.04.05 CN 109574901 A 1.一种3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法， 其特征在于， 其包括以下步 骤： 步骤一： 配制间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液； 步骤二： 向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐； 步骤三： 向上述反应体系中加入N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂； 步骤四： 后处理， 得到?#21046;罰?经合适的溶剂重结晶， 精制后得到纯品。 2.如权利要求1所述的3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法， 其特征在于， 所述步骤三的合适的缩合剂是二环己基碳二亚胺或N,N -二异丙基碳二亚胺或1-乙基- （3- 二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐。 3.如权利要求1所述的3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法， 其特征在于， 所述步骤四的合适的溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109574901 A 2 3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法 [0001] 技术领域 [0002] 本发明涉及一种制备方法， 特别是涉及一种3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯 的制备方法。 [0003] 背景技术 [0004] 3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯是一个在药物、 农业化学品、 染料和高分子 化合物等方面具有广泛用途的中间体。 五十岚喜雄等报道N-取代苯马来酰亚胺类化合物具 有抗微生物活性的作用。 特别是该化合物含有酰亚胺环及较活泼的端酯基， 以其作为单体 与其它化合物进行反应所得到的高分子化合物,在绝缘材料及耐热高分子材料的研制和开 发上具有十分突出的作用。 [0005] 韩国的Park等用丙酮法， 即用丙酮作溶剂， 反应生成中间产物酰胺酸, 经分离、 干 燥后， 再将酰胺酸在无水乙酸和醋酸钠的作用下， 加热脱水关环得到马来酰亚胺基苯甲酸， 最后再用其与N-羟基琥珀酰亚胺缩合成酯， 制得产物。 该法操作烦琐， 反应周期较长， 溶剂 及物料消耗量大， ?#26131;?#25910;率不高， 三步收率仅有40%左右。 为了避免分离出中间产物酰胺酸， 亦可用强极性溶剂二甲基甲酰胺 （DMF） ， 如梁国正等报道的DMF法。 该法以DMF作溶剂， 生成 中间产物酰胺酸后, 不经分离， ?#33519;?#21152;入脱水剂， 经过加热脱水， 得到产物马来酰亚胺基苯 甲酸， 最后再用其与N-羟基琥珀酰亚胺缩合成酯， 制得产物。 该方法比丙酮法有改进， 但是 在DMF中关环后的中间体， 非常难提纯， 缩合后的收率只有45%左右。 [0006] 发明内容 [0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的 制备方法， 其提高纯度、 熔点还是收?#30465;?[0008] 本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的： 一种3-马来酰亚胺基苯甲酸 琥珀酰亚胺酯的制备方法， 其特征在于， 其包括以下步骤： 步骤一： 配制间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液； 步骤二： 向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐； 步骤三： 向上述反应体系中加入N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂； 步骤四： 后处理， 得到?#21046;罰?经合适的溶剂重结晶， 精制后得到纯品。 [0009] 优选地， 所述步骤三的合适的缩合剂是二环己基碳二亚胺或N,N -二异丙基碳二 亚胺或1-乙基- （3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亚胺盐酸盐。 [0010] 优选地， 所述步骤四的合适的溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮。 [0011] 本发明的积极进步效果在于： 本发明能够制备高纯度的3-马来酰亚胺基苯甲酸琥 珀酰亚胺酯， 产品无论纯度、 熔点还是收?#36866;?#25454;都大幅提高且令人满意。 该方法操作简便， 说 明 书 1/4 页 3 CN 109574901 A 3 生产周期短， 安全性好， 适合工业化生产， 同时原料易得， 成本?#31995;汀?具体实施方式 [0012] 下面给出本发明较佳实施例， 以详细说明本发明的技术方案。 [0013] 本发明包括以下步骤： 步骤一： 配制间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液； 步骤二： 向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐； 步骤三： 向上述反应体系中加入N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂， 缩合剂?#28909;?#26159;比 如二环己基碳二亚胺DCC或N,N -二异丙基碳二亚胺DIC或1-乙基- （3-二甲基氨基丙基） 碳 酰二亚胺盐酸盐； 步骤四： 后处理 （主要是降温和抽滤） ， 得到?#21046;罰?经合适的溶剂 （?#28909;?#20108;氯甲烷或乙酸 乙酯或丙酮） 重结晶， 精制后得到纯品。 [0014] 实施例1： 10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF （浓度不宜超过20%） 。 搅拌溶 清， 降温至15℃左右， 向其中加入马来酸酐497g， 放热比较明显， 体系控温在20℃左右加料 完毕， 撤冰， 室?#36335;?#24212;2小时左右。 [0015] 向体系中加入599g N-羟基琥珀酰亚胺HOSU， 接着降温至15℃左右， 滴加2060g DCC和500ml DMF的混合液， 反应放热， 控温在20℃左?#19994;?#21152;， 过程中有大量二环己基脲DCU 析出。 滴加完毕， 室?#36335;?#24212;8小时左右。 [0016] 停止反应， 降温体系至5℃左右， 搅拌2小时。 抽滤， 滤饼用少量DMF洗涤。 得到的滤 液减压蒸干， 回收DMF， 有大量固体析出， 加乙腈搅拌均匀后抽滤。 [0017] 得到的湿固体用2L左右的二氯甲烷加热溶清， 冷却结晶， 析出大量固体， 冰浴下搅 拌打浆1-2小时， 抽滤， 真空干燥， 得类白色固体1030g （摩尔收率： 65.0%， 液相含量： 98.9%， 熔点： 176-179℃） 。 [0018] 对反应产物进行核磁共振实验， 数据如下： HNMR (400MHz, DMSO)： δ 2.78-2.92(m,4H, CH2CH2)， δ 6.9(m,2H, CHCH)， δ 7.62-8.18 (m,4H, CH)。 [0019] 实施例2： 10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF （浓度不宜超过20%） 。 搅拌溶 清， 降温至15℃左右， 向其中加入马来酸酐497g， 放热比较明显， 体系控温在20℃左右加料 完毕， 撤冰， 室?#36335;?#24212;2小时左右。 [0020] 向体系中加入599g HOSU， 接着降温至15℃左右， 分批加入1936g 1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐， 反应放热， 控温在20℃左右加完， 加料完毕， 室?#36335;?#24212;8小 时左右。 [0021] 停止反应， 降温体系至5℃左右， 搅拌半小时。 向体系中缓慢的加入10L的冰水， 控 制温度不超过30℃。 有大量固体析出， 抽滤， 得到湿的?#21046;貳?[0022] 湿固体用2L左右的二氯甲烷加热溶清， 冷却结晶， 析出大量固体， 冰浴下搅拌打浆 1-2小时， 抽滤， 真空干燥， 得类白色固体1090g （摩尔收率： 68.8%， 液相含量： 98.6%， 熔点： 177-179℃） 。 说 明 书 2/4 页 4 CN 109574901 A 4 [0023] 对反应产物进行核磁共振实验， 数据如下： HNMR (400MHz, DMSO)： δ 2.78-2.92(m,4H, CH2CH2)， δ 6.9(m,2H, CHCH)， δ 7.62-8.18 (m,4H, CH)。 [0024] 实施例3： 10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF （浓度不宜超过20%） 。 搅拌溶 清， 降温至15℃左右， 向其中加入马来酸酐497g， 放热比较明显， 体系控温在20℃左右加料 完毕， 撤冰， 室?#36335;?#24212;2小时左右。 [0025] 向体系中加入599g HOSU， 接着降温至15℃左右， 缓慢滴加1276g DIC， 反应放热， 控温在20℃左?#19994;?#21152;， 过程中有大量DIU析出。 滴加完毕， 室?#36335;?#24212;8小时左右。 [0026] 停止反应， 降温体系至5℃左右， 搅拌2小时。 抽滤， 滤饼用少量DMF洗涤。 得到的滤 液减压蒸干， 回收DMF， 有大量固体析出， 加乙腈搅拌均匀后抽滤。 [0027] 湿固体用2L左右的二氯甲烷加热溶清， 冷却结晶， 析出大量固体， 冰浴下搅拌打浆 1-2小时， 抽滤， 真空干燥， 得类白色固体1143g （摩尔收率： 72.1%， 液相含量： 98.6%， 熔点： 178-180℃） 。 [0028] 对反应产物进行核磁共振实验， 数据如下： HNMR (400MHz, DMSO)： δ 2.78-2.92(m,4H, CH2CH2)， δ 6.9(m,2H, CHCH)， δ 7.62-8.18 (m,4H, CH)。 [0029] 实施例4： 10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF （浓度不宜超过20%） 。 搅拌溶 清， 降温至15℃左右， 向其中加入马来酸酐497g， 放热比较明显， 体系控温在20℃左右加料 完毕， 撤冰， 室?#36335;?#24212;2小时左右。 [0030] 向体系中加入599g HOSU， 接着降温至15℃左右， 缓慢滴加1276g DIC， 反应放热， 控温在20℃左?#19994;?#21152;， 过程中有大量DIU析出。 滴加完毕， 室?#36335;?#24212;8小时左右。 [0031] 停止反应， 降温体系至5℃左右， 搅拌2小时。 抽滤， 滤饼用少量DMF洗涤。 得到的滤 液减压蒸干， 回收DMF， 有大量固体析出， 加乙腈搅拌均匀后抽滤。 [0032] 湿固体用2L左右的乙酸乙酯加热溶清， 冷却结晶， 析出大量固体， 冰浴下搅拌打浆 1-2小时， 抽滤， 真空干燥， 得类白色固体1153g （摩尔收率： 72.9%， 液相含量： 98.6%， 熔点： 178-180℃） 。 [0033] 对反应产物进行核磁共振实验， 数据如下： HNMR (400MHz, DMSO)： δ 2.78-2.92(m,4H, CH2CH2)， δ 6.9(m,2H, CHCH)， δ 7.62-8.18 (m,4H, CH)。 [0034] 实施例5： 10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF （浓度不宜超过20%） 。 搅拌溶 清， 降温至15℃左右， 向其中加入马来酸酐497g， 放热比较明显， 体系控温在20℃左右加料 完毕， 撤冰， 室?#36335;?#24212;2小时左右。 [0035] 向体系中加入599g HOSU， 接着降温至15℃左右， 缓慢滴加1276g DIC， 反应放热， 控温在20℃左?#19994;?#21152;， 过程中有大量DIU析出。 滴加完毕， 室?#36335;?#24212;8小时左右。 [0036] 停止反应， 降温体系至5℃左右， 搅拌2小时。 抽滤， 滤饼用少量DMF洗涤。 得到的滤 液减压蒸干， 回收DMF， 有大量固体析出， 加乙腈搅拌均匀后抽滤。 说 明 书 3/4 页 5 CN 109574901 A 5 [0037] 湿固体用2L左右的丙酮加热溶清， 冷却结晶， 析出大量固体， 冰浴下搅拌打浆1-2 小时， 抽滤， 真空干燥， 得类白色固体1212g （摩尔收率： 76.6%， 液相含量： 98.6%， 熔点： 178- 181℃） 。 [0038] 对反应产物进行核磁共振实验， 数据如下： HNMR (400MHz, DMSO)： δ 2.78-2.92(m,4H, CH2CH2)， δ 6.9(m,2H, CHCH)， δ 7.62-8.18 (m,4H, C。 [0039] 本发明各个实施例的收?#30465;?纯度、 熔点?#28909;?#19979;表1所示。 [0040] 表1 收率纯度熔点步骤 实施例165.0% 98.9%176-179℃两步一锅法 实施例268.8% 98.6%177-179℃两步一锅法 实施例372.1% 98.6%178-180℃两步一锅法 实施例472.9% 98.6%178-180℃两步一锅法 实施例576.6% 98.6%178-181℃两步一锅法 Park等 （以前的技?#37232;?0.1%95.6%172-176℃三步三锅法 梁国正等 （以前的技?#37232;?5.6%97.3%175-178℃两步两锅法 以上所述的具体实施例， 对本发明的解决的技术问题、 技术方案和有益效果进行?#31169;?一步详细说明， 所应理解的是， 以上所述仅为本发明的具体实施例而已， 并不用于限制本发 明， 凡在本发明的精神和原则之内， 所做的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明 的保护范围之内。 说 明 书 4/4 页 6 CN 109574901 A 6