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3马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法.pdf

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马来 胺基 苯甲酸 琥珀 亚胺 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201910043250

申请日:

20190117

公开号:

CN109574901A

公开日:

20190405

当?#33018;?#24459;状态:

公开

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 公开
IPC分类号: C07D207/46 主分类号: C07D207/46
申请人: 苏州昊帆生物股份有限公司
发明人: 孙豪义;孙跃;顾耿峰
地址: 215219 江苏省苏州市高新区鸿禧路32号12栋
优先权:
专利代理机构: 32331 代理人: 明志会
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法律状态
申请(专利)号:

CN201910043250

授权公告号:

法律状态公告日:

20190405

法律状态类?#20572;?/td>

公开

摘要

本发明公开了一种3?马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤:步骤一?#21495;?#21046;间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液;步骤二:向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐;步骤三:向上述反应体系中加入N?羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂;步骤四:后处理,得到?#21046;罰?#32463;合适的溶剂重结晶,精制后得到纯品。本发明产品无论纯度、熔点还是收?#36866;?#25454;?#21058;?#20154;满意。该法操作简便,生产周期短,安全性好,适合工业化生产,同时原料易得,成本?#31995;汀?/p>

权利要求书

1.一种3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤: 步骤一?#21495;?#21046;间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液; 步骤二:向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐; 步骤三:向上述反应体系中加入N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂; 步骤四:后处理,得到?#21046;罰?#32463;合适的溶剂重结晶,精制后得到纯品。 2.如权利要求1所述的3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法,其特征在于,所述步骤三的合适的缩合剂是二环己基碳二亚胺或N,N\u0027-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。 3.如权利要求1所述的3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法,其特征在于,所述步骤四的合适的溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮。

说明书


3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的制备方法



技术领域


本发明涉及一种制备方法,特别是涉及一种3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯
的制备方法。





背景技术


3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯是一个在药物、农业化学品、染料和高分子
化合物等方面具有广泛用途的中间体。五十岚喜雄等报道N-取代苯马来酰亚胺类化合物具
有抗微生物活性的作用。特别是该化合物含有酰亚胺环及较活泼的端酯基,以其作为单体
与其它化合物进行反应所得到的高分子化合物,在绝缘材料及耐热高分子材料的研制和开
发上具有十分突出的作用。


韩国的Park等用丙酮法,即用丙酮作溶剂,反应生成中间产物酰胺酸, 经分离、干
燥后,再将酰胺酸在无水乙酸和醋酸钠的作用下,加热脱水关环得到马来酰亚胺基苯甲酸,
最后再用其与N-羟基琥珀酰亚胺缩合成酯,制得产物。该法操作烦琐,反应周期较长,溶剂
及物料消耗量大,?#26131;?#25910;率不高,三步收率仅有40%左右。为了避免分离出中间产物酰胺酸,
亦可用强极性溶剂二甲基甲酰胺(DMF),如梁国正等报道的DMF法。该法以DMF作溶剂,生成
中间产物酰胺酸后, 不经分离,?#33519;?#21152;入脱水剂,经过加热脱水,得到产物马来酰亚胺基苯
甲酸,最后再用其与N-羟基琥珀酰亚胺缩合成酯,制得产物。该方法比丙酮法有改进,但是
在DMF中关环后的中间体,非常难提纯,缩合后的收率只有45%左右。





发明内容


本发明所要解决的技术问题是提供一种3-马来酰亚胺基苯甲酸琥珀酰亚胺酯的
制备方法,其提高纯度、熔点还是收?#30465;?br>

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的:一种3-马来酰亚胺基苯甲酸
琥珀酰亚胺酯的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤:


步骤一?#21495;?#21046;间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液;


步骤二:向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐;


步骤三:向上述反应体系中加入N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂;


步骤四:后处理,得到?#21046;罰?#32463;合适的溶剂重结晶,精制后得到纯品。


优选地,所述步骤三的合适的缩合剂是二环己基碳二亚胺或N,N\u0027-二异丙基碳二
亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。


优选地,所述步骤四的合适的溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮。


本发明的积极进步效果在于:本发明能够制备高纯度的3-马来酰亚胺基苯甲酸琥
珀酰亚胺酯,产品无论纯度、熔点还是收?#36866;?#25454;都大幅提高且令人满意。该方法操作简便,
生产周期短,安全性好,适合工业化生产,同时原料易得,成本?#31995;汀?br>

具体实施方式


下面给出本发明较佳实施例,以详细说明本发明的技术方案。


本发明包括以下步骤:


步骤一?#21495;?#21046;间氨基苯甲酸溶于DMF的溶液;


步骤二:向具有间氨基苯甲酸的DMF溶液中加入马来酸酐;


步骤三:向上述反应体系中加入N-羟基琥珀酰亚胺和合适的缩合剂,缩合剂?#28909;?#26159;比
如二环己基碳二亚胺DCC或N,N\u0027-二异丙基碳二亚胺DIC或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳
酰二亚胺盐酸盐;


步骤四:后处理(主要是降温和抽滤),得到?#21046;罰?#32463;合适的溶剂(?#28909;?#20108;氯甲烷或乙酸
乙酯或丙酮)重结晶,精制后得到纯品。


实施例1:


10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF(浓度不宜超过20%)。搅拌溶
清,降温至15℃左右,向其中加入马来酸酐497g,放热比较明显,体系控温在20℃左右加料
完毕,撤冰,室?#36335;?#24212;2小时左右。


向体系中加入599g N-羟基琥珀酰亚胺HOSU,接着降温至15℃左右,滴加2060g
DCC和500ml DMF的混合液,反应放热,控温在20℃左?#19994;?#21152;,过程中有大量二环己基脲DCU
析出。滴加完毕,室?#36335;?#24212;8小时左右。


停止反应,降温体系至5℃左右,搅拌2小时。抽滤,滤饼用少量DMF洗涤。得到的滤
液减压蒸干,回收DMF,有大量固体析出,加乙腈搅拌均匀后抽滤。


得到的湿固体用2L左右的二氯甲烷加热溶清,冷却结晶,析出大量固体,冰浴下搅
拌打浆1-2小时,抽滤,真空干燥,得类白色固体1030g(摩尔收率:65.0%,液相含量:98.9%,
熔点:176-179℃)。


对反应产物进行核磁共振实验,数据如下:


HNMR (400MHz, DMSO):δ2.78-2.92(m,4H, CH
2CH
2),δ6.9(m,2H, CHCH),δ7.62-8.18
(m,4H, CH)。


实施例2:


10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF(浓度不宜超过20%)。搅拌溶
清,降温至15℃左右,向其中加入马来酸酐497g,放热比较明显,体系控温在20℃左右加料
完毕,撤冰,室?#36335;?#24212;2小时左右。


向体系中加入599g HOSU,接着降温至15℃左右,分批加入1936g 1-乙基-(3-二甲
基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,反应放热,控温在20℃左右加完,加料完毕,室?#36335;?#24212;8小
时左右。


停止反应,降温体系至5℃左右,搅拌半小时。向体系中缓慢的加入10L的冰水,控
制温度不超过30℃。有大量固体析出,抽滤,得到湿的?#21046;貳?br>

湿固体用2L左右的二氯甲烷加热溶清,冷却结晶,析出大量固体,冰浴下搅拌打浆
1-2小时,抽滤,真空干燥,得类白色固体1090g(摩尔收率:68.8%,液相含量:98.6%,熔点:
177-179℃)。


对反应产物进行核磁共振实验,数据如下:


HNMR (400MHz, DMSO):δ2.78-2.92(m,4H, CH
2CH
2),δ6.9(m,2H, CHCH),δ7.62-8.18
(m,4H, CH)。


实施例3:


10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF(浓度不宜超过20%)。搅拌溶
清,降温至15℃左右,向其中加入马来酸酐497g,放热比较明显,体系控温在20℃左右加料
完毕,撤冰,室?#36335;?#24212;2小时左右。


向体系中加入599g HOSU,接着降温至15℃左右,缓慢滴加1276g DIC,反应放热,
控温在20℃左?#19994;?#21152;,过程中有大量DIU析出。滴加完毕,室?#36335;?#24212;8小时左右。


停止反应,降温体系至5℃左右,搅拌2小时。抽滤,滤饼用少量DMF洗涤。得到的滤
液减压蒸干,回收DMF,有大量固体析出,加乙腈搅拌均匀后抽滤。


湿固体用2L左右的二氯甲烷加热溶清,冷却结晶,析出大量固体,冰浴下搅拌打浆
1-2小时,抽滤,真空干燥,得类白色固体1143g(摩尔收率:72.1%,液相含量:98.6%,熔点:
178-180℃)。


对反应产物进行核磁共振实验,数据如下:


HNMR (400MHz, DMSO):δ2.78-2.92(m,4H, CH
2CH
2),δ6.9(m,2H, CHCH),δ7.62-8.18
(m,4H, CH)。


实施例4:


10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF(浓度不宜超过20%)。搅拌溶
清,降温至15℃左右,向其中加入马来酸酐497g,放热比较明显,体系控温在20℃左右加料
完毕,撤冰,室?#36335;?#24212;2小时左右。


向体系中加入599g HOSU,接着降温至15℃左右,缓慢滴加1276g DIC,反应放热,
控温在20℃左?#19994;?#21152;,过程中有大量DIU析出。滴加完毕,室?#36335;?#24212;8小时左右。


停止反应,降温体系至5℃左右,搅拌2小时。抽滤,滤饼用少量DMF洗涤。得到的滤
液减压蒸干,回收DMF,有大量固体析出,加乙腈搅拌均匀后抽滤。


湿固体用2L左右的乙酸乙酯加热溶清,冷却结晶,析出大量固体,冰浴下搅拌打浆
1-2小时,抽滤,真空干燥,得类白色固体1153g(摩尔收率:72.9%,液相含量:98.6%,熔点:
178-180℃)。


对反应产物进行核磁共振实验,数据如下:


HNMR (400MHz, DMSO):δ2.78-2.92(m,4H, CH
2CH
2),δ6.9(m,2H, CHCH),δ7.62-8.18
(m,4H, CH)。


实施例5:


10L三口烧瓶中?#26469;?#21152;入间氨基苯甲酸692g和3.5L的DMF(浓度不宜超过20%)。搅拌溶
清,降温至15℃左右,向其中加入马来酸酐497g,放热比较明显,体系控温在20℃左右加料
完毕,撤冰,室?#36335;?#24212;2小时左右。


向体系中加入599g HOSU,接着降温至15℃左右,缓慢滴加1276g DIC,反应放热,
控温在20℃左?#19994;?#21152;,过程中有大量DIU析出。滴加完毕,室?#36335;?#24212;8小时左右。


停止反应,降温体系至5℃左右,搅拌2小时。抽滤,滤饼用少量DMF洗涤。得到的滤
液减压蒸干,回收DMF,有大量固体析出,加乙腈搅拌均匀后抽滤。


湿固体用2L左右的丙酮加热溶清,冷却结晶,析出大量固体,冰浴下搅拌打浆1-2
小时,抽滤,真空干燥,得类白色固体1212g(摩尔收率:76.6%,液相含量:98.6%,熔点:178-
181℃)。


对反应产物进行核磁共振实验,数据如下:


HNMR (400MHz, DMSO):δ2.78-2.92(m,4H, CH
2CH
2),δ6.9(m,2H, CHCH),δ7.62-8.18
(m,4H, C。


本发明各个实施例的收?#30465;?#32431;度、熔点?#28909;?#19979;表1所示。


表1
















收率


纯度


熔点


步骤




实施例1


65.0%


98.9%


176-179℃


两步一锅法




实施例2


68.8%


98.6%


177-179℃


两步一锅法




实施例3


72.1%


98.6%


178-180℃


两步一锅法




实施例4


72.9%


98.6%


178-180℃


两步一锅法




实施例5


76.6%


98.6%


178-181℃


两步一锅法




Park等(以前的技?#37232;?br>

40.1%


95.6%


172-176℃


三步三锅法




梁国正等(以前的技?#37232;?br>

45.6%


97.3%


175-178℃


两步两锅法






以上所述的具体实施例,对本发明的解决的技术问题、技术方案和有益效果进行?#31169;?br>一步详细说明,所应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施例而已,并不用于限制本发
明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明
的保护范围之内。


关于本文
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