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2氨基3羟基吡啶及其制备方法和精制方法.pdf

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氨基 羟基 吡啶 及其 制备 方法 精制
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摘要
申请专利号:

CN201910039919

申请日:

20190116

公开号:

CN109535071A

公开日:

20190329

当前法律状态:

实质审查的生效

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 实质审查的生效
IPC分类号: C07D213/73 主分类号: C07D213/73
申请人: 成家钢
发明人: 成家钢
地址: 435000 湖北省黄石市阳新县龙港镇石下村十六组
优先权:
专利代理机构: 11371 代理人: 侯小锋
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法律状态
申请(专利)号:

CN201910039919

授权公告号:

法律状态公告日:

20190423

法律状态类型:

实质审查的生效

摘要

一种2?氨基?3?羟基吡啶及其制备方法和精制方法,涉及化学试剂合成领域。2?氨基?3?羟基吡啶的制备方法包括如下步骤:将氯气或溴通入糠醛的水溶液中进行开环反应,将得到的混合液剂与氨基磺酸氨溶液反应,得到2?氨基?3?羟基吡啶磺酸盐;将2?氨基?3?羟基吡啶磺酸盐在碱性条件下水解,得到棕色的2?氨基?3?羟基吡啶且其收率大于75%,有效提高其收率,并且采用糠醛作为原料,有效节省成本。通过本申请提供的精制方法进行精制,得到白色的2?氨基?3?羟基吡啶,且白色的2?氨基?3?羟基吡啶的收率大于等于70%,纯度高于99%。

权利要求书

1.一种2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤: 将氯气或溴通入糠醛的水溶液中进行开环反应,将得到的混合液剂与氨基磺酸氨溶液反应,得到2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐; 将所述2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐在碱性条件下水解,得到棕色的所述2-氨基-3-羟基吡啶。 2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述混合液剂的pH为1.5~2; 优选地,所述氨基磺酸氨溶液的pH为1.5~2。 3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氯气与所述糠醛的添加量的质量比为(34~40):(47~53); 优选地,所述将氯气或溴通入糠醛的水溶液中的步骤包括:在含有部分糠醛的水溶液中?#20013;?#36890;入氯气或溴,同时分步加入余量的糠醛; 优选地,将所述含有部分糠醛的水溶液降温至不超过0℃时开始通入氯气或溴。 4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述开环反应的温度为0~10℃; 优选地,所述氯气的通入速率为2.5~3g/10min。 5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氨基磺酸氨溶液由以下方法制得,其包括: 将氨基磺酸分批加入氨水中,且使得到的所述氨基磺酸氨溶液的pH为1.5~2。 6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,将所述2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐在碱性条件下水解的步骤包括: 将所述2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐溶解于水中后在80~90℃保温25~40min,加入液碱调节至pH为8~9后,降温至35~40℃搅拌0.5~1.5h; 优选地,所述2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐在碱性条件下水解后过滤、干燥。 7.一种棕色的2-氨基-3-羟基吡啶的精制方法,其特征在于,其包括: 将所述棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺反应后,将得到白色固体经甲醇解吸,得到白色的2-氨基-3-羟基吡啶。 8.根据权利要求7所述的精制方法,其特征在于,将所述棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与所述二甲基甲酰胺反应的条件包括:将所述棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与所述二甲基甲酰胺混合,加热至98~102℃保温0.4~1h; 优选地,将所述棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与所述二甲基甲酰胺反应后热过滤,将得到的滤液冷却小于等于-5℃,过滤,得所述白色固体; 优选地,所述棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与所述二甲基甲酰胺的添加量之比为g:ml=(40-50):(150-250)。 9.根据权利要求7所述的精制方法,其特征在于,所述解吸包括: 将所述白色固体溶解于所述甲醇中,升温回流0.5-1.5h,降温至小于等于-5℃,过滤、烘干。 10.一种2-氨基-3-羟基吡啶,其特征在于,所述2-氨基-3-羟基吡啶呈白色,白色的所述2-氨基-3-羟基吡啶由权利要求7~9?#25105;?#19968;项所述的2-氨基-3-羟基吡啶的精制方法精制所得。

说明书


2-氨基-3-羟基吡啶及其制备方法和精制方法
技术领域


本申请涉及化学试剂合成领域,具体而言,涉及一种2-氨基-3-羟基吡啶及其制备
方法和精制方法。


背景技术


2-氨基-3-羟基吡啶用途广泛,主要用作医药中间体,例如制备前列腺合成酶抑制
素、抗炎症药、止痛药、解热止痛片以及抗菌药原料等;还用作制备兽药甲基吡啶磷;用于制
备2-(BOC-氨基)-3-羟基吡啶;其也是染发剂的主要成分。


目前关于2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法主要有两种:2-硝基-3-羟基吡啶加氢还
原法,以及3-羟基吡啶高压氨比法,这两种方法共同的特点是原料的价格高,反应的收率较
低,无法满足实际的需求。


发明内容


本申请实施例提供一种2-氨基-3-羟基吡啶及其制备方法和精制方法,以改善背
景技术中,存在的原料价格高以及收率低的问题。


根据本申请第一方面实施例的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法,其包括如下步骤:


将氯气或溴通入糠醛的水溶液中进行开环反应,将得到的混合液剂与氨基磺酸氨
溶液反应,得到2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐;


将2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐在碱性条件下水解,得到棕色的2-氨基-3-羟基吡
啶。


根据本申请实施例的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法,采用价格低廉的糠醛作为
原料,通过开环、与氨基磺酸氨溶液反应以及碱性条件下水解,有效得到棕色的2-氨基-3-
羟基吡啶,其中,棕色的2-氨基-3-羟基吡啶的收率大于75%,?#19994;?#21040;的纯度为96%左右。


另外,根据本申请实施例的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法还具有如下附加的技
术特征:


结合第一方面,本申请示出的一些实施例中,混合液剂的pH为1.5~2,例如混合液
剂的pH为1.5、1.7或2中的?#25105;?#28857;或?#25105;飭降?#20043;间的范围值。经发明人研究发现,混合液剂
的pH值对于最后的2-氨基-3-羟基吡啶的收率具有较大的影响,在pH为1.5~2的范围内,2-
氨基-3-羟基吡啶的收率保持较佳的范围内。


同理,由于混合液与氨基磺酸氨溶液反应,用于得到2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐,
因此可选地,氨基磺酸氨溶液的pH为1.5~2,例如氨基磺酸氨溶液的pH为1.5、1.7或2中的
?#25105;?#28857;或?#25105;飭降?#20043;间的范围值。


结合第一方面,本申请示出的一些实施例中,氯气与糠醛的添加量的质量比为(34
~40):(47~53);例如氯气与糠醛的添加量的质量比为34:47、35:47、36:50、40:53、40:47、
40:53中的?#25105;?#19968;点或?#25105;飭降?#20043;间的范围值,该质量比条件下,可以使糠醛与氯气充分的
反应。


可选地,将氯气或溴通入糠醛的水溶液中的步骤包括:在含有部分糠醛的水溶液
中?#20013;?#36890;入氯气或溴,同时分步加入余量的糠醛。分步的混合,可以使氯气或溴通入糠醛
后,可以充分的与糠醛反应,提高开环率,进而提高后续的产品收?#30465;?br>

由于糠醛在温度较高的时候容易发生副反应,影响最后的收率以及纯度,因此,可
选地,将含有部分糠醛的水溶液降温至不超过0℃时开始通入氯气或溴,该温度条件下可以
有效避免发生副反应。


结合第一方面,本申请示出的一些实施例中,开环反应的温度为0~10℃,例如开
环反应的温度为0℃、2℃、3℃、5℃、7℃、8℃、10℃中的?#25105;?#19968;点或?#25105;飭降?#20043;间的范围值,
该温度条件下,可以有效促进开环反应的效率,同?#21271;?#20813;发生副反应。


为了保证较佳的反应效率,同?#21271;?#35777;开环的稳定性,可选地,氯气的通入速率为
2.5~3g/10min,例如,氯气的通入速率为2.5g/10min、2.6g/10min、2.8g/10min、3g/10min
中的?#25105;?#19968;点或?#25105;飭降?#20043;间的范围值。


结合第一方面,本申请示出的一些实施例中,氨基磺酸氨溶液由以下方法制得,其
包括:


将氨基磺酸分批加入氨水中,且使得到的氨基磺酸氨溶液的pH为1.5~2。需要说
明的是,配置的过程中,若氨基磺酸氨溶液的pH大于2,需要添加少量的氨基磺酸调节pH,使
最后的氨基磺酸氨溶液保持pH为1.5~2;若氨基磺酸氨溶液的pH小于2,需要添加少量的氨
水调节pH,最后的氨基磺酸氨溶液保持pH为1.5~2。


结合第一方面,本申请示出的一些实施例中,将2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐在碱性
条件下水解的步骤包括:


将2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐溶解于水中后在80~90℃保温25~40min,加入液碱
调节至pH为8~9后,降温至35~40℃搅拌0.5~1.5h;该步骤水解效果佳,可以尽可能的提
高水解效率,提高最后的收?#30465;?br>

可选地,2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐在碱性条件下水解后过滤、干燥,便于保存,干
燥的方式例如为烘干等,在此不做限定。


根据本申请第二方面实施例的棕色的2-氨基-3-羟基吡啶的精制方法,其包括:


将棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺反应后,将得到白色固体经甲醇解
吸,得到白色的2-氨基-3-羟基吡啶。


需要说明的是,棕色的2-氨基-3-羟基吡啶包括根据本申请第一方面实施例制得
的棕色的2-氨基-3-羟基吡啶,也包括如背景技术的2-硝基-3-羟基吡啶加氢还原法以及3-
羟基吡啶高压氨比法制得的棕色的2-氨基-3-羟基吡啶。


根据本申请第二方面实施例的精制方法,可有效将棕色2-氨基-3-羟基吡啶变为
白色的2-氨基-3-羟基吡啶,满足不同客户的使用需求,同时价格更高,市场更好。


结合第二方面,本申请示出的一些实施例中,将棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲
基甲酰胺反应的条件包括:将棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺混合,加热至98~
102℃保温0.4~1h;该条件下,可以有效将棕色的2-氨基-3-羟基吡啶溶解于二甲基甲酰
胺,同时进行反应。


可选地,将棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺(简写为DMF)反应后热过
滤,将得到的滤液冷却小于等于-5℃,过滤,得白色固体。


此处的热过滤是指保温后趁热过滤,而不是等到降温至室温(25℃)后再进行过
滤,有效避免低温析出的杂质的干扰,同时两级过滤的设置,可以有效保证白色固体的纯
度。


需注意的是,此处的白色固体并非2-氨基-3-羟基吡啶,而是2-氨基-3-羟基吡啶
与二甲基甲酰胺反应得到的络合物,该络合反应,可以有效去除棕色的2-氨基-3-羟基吡啶
的颜色,使其呈白色。


可选地,棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺的添加量之比为g:ml=(40-
50):(150-250),2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺的添加量之比为g:ml=40:140、40:
230、43:180、45:200、46:170、46:230、48:220中的至少一点或?#25105;飭降?#20043;间的范围值,该范
围条件下,可以保证棕色的2-氨基-3-羟基吡啶与二甲基甲酰胺可以充分的反应。


结合第二方面,本申请示出的一些实施例中,解吸包括:


将白色固体溶解于甲醇中,升温回流0.5-1.5h,降温至小于等于-5℃,过滤、烘干。
通过解吸的设置,可以将白色的2-氨基-3-羟基吡啶从白色固体中进行分离,进而得到白色
的2-氨基-3-羟基吡啶。


根据本申请第三方面实施例的2-氨基-3-羟基吡啶,其呈白色,白色的2-氨基-3-
羟基吡啶由第二方面提供的2-氨基-3-羟基吡啶的精制方法精制所得。


本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变
得明显,或通过本申请的实践?#31169;?#21040;。


具体实施方式


为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本申请实施例中
的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建
议的条件进?#23567;?#25152;用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产
品。


2-硝基-3-羟基吡啶加氢还原法,以及3-羟基吡啶高压氨比法制得的2-氨基-3-羟
基吡啶?#39318;?#33394;,但是实际的使用过程中,不满足实际的客户需求,同时实际的生产过程中发
现,大多数客户要求产品的外观为白色,棕色的2-氨基-3-羟基吡啶的市场竞争力低,因此,
如何保证得到白色的2-氨基-3-羟基吡啶非常重要。基于此,申请人提出了棕色的2-氨基-
3-羟基吡啶的精制方法,其尤其适用于本申请提供的棕色的2-氨基-3-羟基吡啶。


具体地,本申请提供的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法以及精制方法的化学反应
原理如下所示。







以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详?#35813;?#36848;。


实施例1


一种棕色的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法,其包括:


将350g水加入第一反应容器中,加入20g糠醛,搅拌降温至0℃开始通入氯气进行
开环反应。开环反应的条件包括:在?#20013;?#25605;拌的条件下通入氯气,同?#21271;3址?#24212;温度为0-10
℃,氯气的通入速率为2.5~3g/10min,其中,通氯气后每间隔20min加一次糠醛,共添加三
次,每次添加10g,期间,共通入氯气37g。


将开环反应后得到的混合液剂转移至第二反应容器,降温至0℃后,滴加液碱,调
节混合液剂的pH保持在1.5-2,调节混合液剂的pH的期间,保?#21482;?#21512;液剂的温度为0-10℃,
同时滴加的时间约为2h,滴加完毕,搅拌15min复测pH应?#21271;?#25345;在1.5-2,若复测pH大于2,则
采用稀盐酸调回。


然后将pH为1.5~2的氨基磺酸氨溶液加入第二反应容器中,在5-10℃的条件下搅
拌反应3.5h,过滤干燥,得到2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐。其中,得到干燥的2-氨基-3-羟基
吡啶磺酸盐的重量为90g。


最后,将制得的2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐加入第三反应容器中,加入200g水,混
合后加热至80-90℃,保温30min,滴加液碱调节pH值为8-9后,降温至35-40℃搅拌1h,过滤,
即得2-氨基-3-羟基吡啶,烘干,得到干燥的棕色2-氨基-3-羟基吡啶45g。


其中,氨基磺酸氨溶液由以下方法制得:


将66g质量分数28%的氨水经水稀释后,?#20013;?#25605;拌的条件下,分批加入氨基磺酸,
使得到的氨基磺酸氨溶液的pH为1.5~2。


综上,采用实施例1的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法,以糠醛计,制得的棕色2-氨
基-3-羟基吡啶的收率78.7%,纯度为96%。


实施例2


一种白色2-氨基-3-羟基吡啶,其采用如下精制方法对实施例1提供的棕色的2-氨
基-3-羟基吡啶精制所得,该精制方法包括:


将实施例1得到的45g棕色2-氨基-3-羟基吡啶加入第四反应容器中,加入200ml二
甲基甲酰胺,升温至100℃±2℃保温30min,趁热过滤,将滤液加入第五反应容器中,采用冰
盐浴快速降温至-5℃,过滤,得白色固体。


将白色固体全部加入至第六反应容器中,加入200ml甲醇升温回流1h,降温至-5
℃,过滤,烘干,得到干燥的白色的2-氨基-3-羟基吡啶。


其中,干燥的白色的2-氨基-3-羟基吡啶40g,其熔点为172-174℃,经高效?#21512;?#33394;
谱法测定,白色的2-氨基-3-羟基吡啶的纯度为99.9%,以糠醛计,收率为70%。


实施例3


一种棕色的2-氨基-3羟基吡啶的制备方法,其包括:


将370g水加入第一反应容器中,加入19g糠醛,搅拌降温至0℃开始通入氯气进行
开环反应。开环反应的条件包括:在?#20013;?#25605;拌的条件下通入氯气,同?#21271;3址?#24212;温度为0-8
℃,氯气的通入速率为2.6~3g/10min,其中,通氯气后每间隔20min加一次糠醛,共添加四
次,每次添加8g,期间,共通入氯气39g。


将开环反应后得到的混合液剂转移至第二反应容器,降温至0℃后,滴加液碱,调
节混合液剂的pH保持在1.5-2,调节混合液剂的pH的期间,保?#21482;?#21512;液剂的温度为0-8℃,同
时滴加的时间约为2h,滴加完毕,搅拌15min复测pH应?#21271;?#25345;在1.5-2,若复测pH大于2,则采
用稀盐酸调回。


然后将实施例1提供的pH为1.5~2的氨基磺酸氨溶液加入第二反应容器中,在5-
10℃的条件下搅拌反应4h,过滤干燥,得到2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐。其中,得到干燥的2-
氨基-3-羟基吡啶磺酸盐。


最后,将制得的2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐加入第三反应容器中,加入220g水,混
合后加热至85-90℃,保温30min,滴加液碱调节pH值为8-9后,降温至35-40℃搅拌1h,过滤,
即得2-氨基-3-羟基吡啶,烘干,得到干燥的棕色2-氨基-3-羟基吡啶,以糠醛计,制得的棕
色2-氨基-3-羟基吡啶的收率79%。


实施例4


一种白色2-氨基-3-羟基吡啶,其采用如下精制方法对实施例3提供的棕色的2-氨
基-3-羟基吡啶精制所得,该精制方法包括:


将实施例3得到的40g棕色2-氨基-3-羟基吡啶加入第四反应容器中,加入170ml二
甲基甲酰胺,升温至100℃±1℃保温30min,趁热过滤,将滤液加入第五反应容器中,采用冰
盐浴快速降温至-5℃,过滤,得白色固体。


将白色固体全部加入至第六反应容器中,加入210ml甲醇升温回流1h,降温至-7
℃,过滤,烘干,得到干燥的白色的2-氨基-3-羟基吡啶。


其中,经高效?#21512;?#33394;谱法测定,白色的2-氨基-3-羟基吡啶的纯度为99.9%,以糠
醛计,收率为70.5%。


实施例5


一种棕色的2-氨基-3-羟基吡啶的制备方法,其包括:


将400g水加入第一反应容器中,加入30g糠醛,搅拌降温至0℃开始通入氯气进行
开环反应。开环反应的条件包括:在?#20013;?#25605;拌的条件下通入氯气,同?#21271;3址?#24212;温度为0-8
℃,氯气的通入速率为2.6~3g/10min,其中,通氯气后每间隔20min加一次糠醛,共添加三
次,每次添加10g,期间,共通入氯气42g。


将开环反应后得到的混合液剂转移至第二反应容器,降温至0℃后,滴加液碱,调
节混合液剂的pH保持在1.5-2,调节混合液剂的pH的期间,保?#21482;?#21512;液剂的温度为0-8℃,同
时滴加的时间约为2h,滴加完毕,搅拌15min复测pH应?#21271;?#25345;在1.5-2,若复测pH大于2,则采
用稀盐酸调回。


然后将pH为1.5~2的氨基磺酸氨溶液加入第二反应容器中,在5-10℃的条件下搅
拌反应4h,过滤干燥,得到2-氨基-3-羟基吡啶磺酸盐。最后,将制得的2-氨基-3-羟基吡啶
磺酸盐加入第三反应容器中,加入230g水,混合后加热至85-90℃,保温30min,滴加液碱调
节pH值为8-9后,降温至35-40℃搅拌1h,过滤,即得2-氨基-3-羟基吡啶,烘干,得到干燥的
棕色2-氨基-3-羟基吡啶,以糠醛计,制得的棕色2-氨基-3-羟基吡啶的收率77%。


实施例6


一种白色2-氨基-3-羟基吡啶,其采用如下精制方法对实施例3提供的棕色的2-氨
基-3-羟基吡啶精制所得,该精制方法包括:


将实施例3得到的45g棕色2-氨基-3-羟基吡啶加入第四反应容器中,加入200ml二
甲基甲酰胺,升温至100℃±1℃保温30min,趁热过滤,将滤液加入第五反应容器中,采用冰
盐浴快速降温至-8℃,过滤,得白色固体。


将白色固体全部加入至第六反应容器中,加入200ml甲醇升温回流1h,降温至-8
℃,过滤,烘干,得到干燥的白色的2-氨基-3-羟基吡啶。


其中,白色的2-氨基-3-羟基吡啶的纯度为99.9%,以糠醛计,收率为70.3%。


实施例7


一种白色2-氨基-3-羟基吡啶,其采用实施例2提供的精制方法对市面购买的40g
棕色的2-氨基-3-羟基吡啶精制所得,其中,市面购买的棕色的2-氨基-3-羟基吡啶?#39318;?#33394;,
经2-硝基-3-羟基吡啶加氢还原法制得。


综上,本申请提供的2-氨基-3-羟基吡啶及其制备方法和精制方法,可以改善现有
的原料价格高以及收率低的问题,同时精制后的2-氨基-3-羟基吡啶呈白色,且纯度高,有
效提高产品的市场竞争力。


以上仅为本申请的优选实施例而已,并不用于限制本申请,对于本领域的技术人
员来说,本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内,所作的任何修改、
等同替换、改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。


关于本文
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