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一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物及其制备方法.pdf

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一种 治疗 特发性 间质 性肺炎 药物 组合 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201910040322

申请日:

20190116

公开号:

CN109513008A

公开日:

20190326

当前法律状态:

实质审查的生效

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 实质审查的生效
IPC分类号: A61K45/06;A61K31/7032;A61K31/7048;A61P11/00 主分类号: A61K45/06;A61K31/7032;A61K31/7048;A61P11/00
申请人: 温州医科大学
发明人: 孔晓霞;张宏宇;肖健;吴疆;杨莉
地址: 325006 浙江省温州市瓯海区东方南路38号温州市国家大学科技园孵化器温州医科大学
优先权:
专利代理机构: 11756 代理人: 杨磊
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

CN201910040322

授权公告号:

法律状态公告日:

20190419

法律状态类型:

实质审查的生效

摘要

本发明涉及一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物及其制备方法,所述治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,包括苯乙?#26550;?#31867;化合物、任选的第二活性成分和药学上可接受的载体,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物优选为管花肉苁蓉苷B2,与优选为地黄苷A的第二活性成?#21482;?#20855;有协同增效的治疗特发性间质性肺炎的效果,可广泛应用于特发性间质性肺炎的预防和治疗。

权利要求书

1.一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,包括苯乙?#26550;?#31867;化合物、任选的第二活性成分和药学上可接受的载体。 2.根据权利要求1所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、肉苁蓉苷B、肉苁蓉苷C、盐生肉苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉苷C2中的一种或几种。 3.根据权利要求2所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉苷C2中的一种或几种。 4.根据权利要求3所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物为管花肉苁蓉苷B2。 5.根据权利要求1-4任一项所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,所述第二活性成分选自:糖皮质激素、免疫?#31181;?#21058;或环烯醚萜类化合物;优选的,所述第二活性成分选自糖皮质激素或环烯醚萜类化合物,更优选的,所述第二活性成?#27835;?#29615;烯醚萜类化合物。 6.根据权利要求5所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,所述环烯醚萜类化合物选自:地黄苷A、地黄苷B及其混合物;优选的,所述环烯醚萜类化合物为地黄苷A。 7.根据权利要求1-6任一项所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,其特征在于,所述治疗特发性间质性肺炎的药物组合物?#21015;?#36873;自:片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、粉末吸入剂、喷雾剂或气雾剂。 8.根据权利要求1-7任一项所述的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: (1)粉碎:按量称取各原料后,将苯乙?#26550;?#31867;化合物及任选的第二活性成?#22336;?#21035;粉碎过40-100?#21487;?#21518;混合均匀得混合粉,备用; (2)制剂:在混合粉中加入药学上可接受的辅料后制备成可经胃肠道或肺部给药的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物。 9.苯乙?#26550;?#31867;化合物与任选的第二活性成分在制备治疗特发性间质性肺炎的药物组合物中的用途。 10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、肉苁蓉苷B、肉苁蓉苷C、盐生肉苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉苷C2中的一种或几种,所述第二活性成分选自:糖皮质激素、免疫?#31181;?#21058;或环烯醚萜类化合物。

说明书


一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物及其制备方法
技术领域


本发明属于药物领域,具体涉及一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物及其制
备方法。


背景技术


特发性间质性肺炎(Idiopathic interstitial pneumonia,IIP),又称特发性肺
间质?#23435;?#21270;,是一种原因不明的间质性肺炎,主要累及肺间部,以肺泡内的炎症渗出和肺泡
壁炎症、增厚和进行性?#23435;?#22686;生和?#23435;?#21270;形成为特征,常见的可引起特发性间质性肺炎的
诱因包括:吸烟、粉尘、长期吸入有毒有害气体、过敏、免疫性疾病?#21462;?#30446;前针对特发性间质
性肺炎临床上?#24418;?#26377;效逆转特发性间质性肺炎相关症状的药物及治疗方案,患者进行性呼
吸困难,病死率高。


目前临床上针对特发性间质性肺炎的治疗主要以控制肺泡炎症为主,以延缓肺泡
壁不可逆性的肺?#23435;?#21270;,常用药物为糖皮质激素,或辅助免疫?#31181;?#31867;药物,虽然部?#31181;?#30103;药
物显示了一定的治疗效果,但?#27493;?#33021;延缓病情的进展,且副作用大,?#21248;?#26080;法满足临床治疗
的需要。中医针对特发性间质性肺炎提出了清热、化痰、通络、活血化瘀、软坚散结等治疗方
法,治疗效果也并不理想。


苯乙?#26550;?#26159;由苯乙醇基和糖组成的一类化合物,具有广泛的药理活性,如
CN103622980A公开了肉苁蓉苯乙?#26550;?#31867;化合物具有防治骨质疏松的作用,也有?#21335;?#25253;道苯
乙?#26550;?#31867;化合物具有抗?#23435;?#21270;的作用,如CN102670631A公开了四楞麻总苯乙?#26550;?#32452;合具有
抗肝?#23435;?#21270;的作用;CN105380998A公开了肉苁蓉苯乙?#26550;?#31867;提取物可以防治肝?#23435;?#21270;;
CN108542937A公开了主要包含松果菊苷和毛蕊花糖苷的肉苁蓉苯乙?#26550;?#25552;取物可以较好
的抗肺?#23435;?#21270;的效果。以上?#21335;?#34429;然提示了苯乙?#26550;?#21487;用于防治?#23435;?#21270;,如肝?#23435;?#21270;、肺纤
维化等,但并未有?#21335;?#25253;道苯乙?#26550;?#31867;化合物对特发性间质性肺炎的治疗作用。


本发明发明人在充分调研的基础上,针对苯乙?#26550;?#31867;化合物的抗特发性间质性肺
炎的治疗效果进行了充分研究,获得了具有优异的抗特发性间质性肺炎效果的苯乙?#26550;?#31867;
化合物,从而提供了一种治疗特发性间质性肺炎效果更好的药物组合物及其制备方法。


发明内容


本发明的目的是提供一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物及其制备方法。


一方面,本发明提供一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,包括苯乙?#26550;?#31867;
化合物、任选的第二活性成分和药学上可接受的载体。


优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、肉苁蓉苷B、肉苁蓉苷C、盐生肉
苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉
苷C2中的一种或几种;更优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、
管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉苷C2中的一种或几种;最
优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物为管花肉苁蓉苷B2。


优选的,所述第二活性成分选自:糖皮质激素、免疫?#31181;?#21058;或环烯醚萜类化合物;
更优选的,所述第二活性成分选自糖皮质激素或环烯醚萜类化合物,最优选的,所述第二活
性成?#27835;?#29615;烯醚萜类化合物。


优选的,所述环烯醚萜类化合物选自:地黄苷A、地黄苷B及其混合物;更优选的,所
述环烯醚萜类化合物为地黄苷A。


进一步的,本发明提供了一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,包括苯乙醇
苷类化合物、环烯醚萜类化合物和药学上可接受的载体。


优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物和环烯醚萜类化合物的质量?#20219;?-5∶6-10;更优
选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物和环烯醚萜类化合物的质量?#20219;?-4∶7-9;最优选的,所述苯
乙?#26550;?#31867;化合物和环烯醚萜类化合物的质量?#20219;?∶8。


进一步的,本发明提供了一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物,包括管花肉
苁蓉苷B2、地黄苷A和药学上可接受的载体。


优选的,所述治疗特发性间质性肺炎的药物组合物以管花肉苁蓉苷B2和地黄苷A
为唯一活性成分。


优选的,所述管花肉苁蓉苷B2和地黄苷A的质量?#20219;?-5∶6-10;更优选的,所述管
花肉苁蓉苷B2和地黄苷A的质量?#20219;?-4∶7-9;最优选的,所述管花肉苁蓉苷B2和地黄苷A
的质量?#20219;?∶8。


进一步的,本发明所述治疗特发性间质性肺炎的药物组合物可经胃肠道或肺部给
药,优选的,所述经胃肠道给药的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物的?#21015;?#36873;自:片剂、
胶囊剂、颗粒剂、溶液剂等;所述经肺部给药的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物的?#21015;?br>选自:粉末吸入剂、喷雾剂或气雾剂?#21462;?br>

优选的,所述治疗特发性间质性肺炎的药物组合物经肺部给药,所述经肺部给药
的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物的?#21015;?#20026;粉末吸入剂。


进一步的,本发明治疗特发性间质性肺炎的药物组合物中活性成分的含量占药物
组合物总重量的1-99%;优选的,本发明治疗特发性间质性肺炎的药物组合物中活性成分
的含量占药物组合物总重量的3-50%;更优选的,本发明治疗特发性间质性肺炎的药物组
合物中活性成分的含量占药物组合物总重量的5-30%;最优选的,本发明治疗特发性间质
性肺炎的药物组合物中活性成分的含量占药物组合物总重量的6-15%。


另一个方面,本发明提供了一种制备治疗特发性间质性肺炎的药物组合物的方
法,包括以下步骤:


(1)粉碎:按量称取各原料后,将苯乙?#26550;?#31867;化合物及任选的第二活性成?#22336;?#21035;粉
碎过40-100?#21487;?#21518;混合均匀得混合粉,备用;


(2)制剂:在混合粉中加入药学上可接受的辅料后制备成可经胃肠道或肺部给药
的治疗特发性间质性肺炎的药物组合物。


优选的,所述步骤(1)中,将苯乙?#26550;?#31867;化合物及任选的第二活性成?#22336;?#21035;粉碎过
60?#21487;?#21518;混合均匀得混合粉,备用;所述步骤(2)中,所述经胃肠道给药的治疗特发性间质
性肺炎的药物组合物的?#21015;?#36873;自:片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂等;所述经肺部给药的治疗
特发性间质性肺炎的药物组合物的?#21015;?#36873;自:粉末吸入剂、喷雾剂或气雾剂?#21462;?br>

再一个方面,本发明提供了苯乙?#26550;?#31867;化合物与任选的第二活性成分在制备治疗
特发性间质性肺炎的药物组合物中的用途。


优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、肉苁蓉苷B、肉苁蓉苷C、盐生肉
苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉
苷C2等;更优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物选自:肉苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷
B1、管花肉苁蓉苷B2、管花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉苷C2;最优选的,所述苯乙?#26550;?#31867;化合物
为管花肉苁蓉苷B2。


优选的,所述第二活性成分选自:糖皮质激素、免疫?#31181;?#21058;或环烯醚萜类化合物;
更优选的,所述第二活性成分选自糖皮质激素或环烯醚萜类化合物,最优选的,所述第二活
性成?#27835;?#29615;烯醚萜类化合物。


优选的,所述环烯醚萜类化合物选自:地黄苷A、地黄苷B及其混合物;更优选的,所
述环烯醚萜类化合物为地黄苷A。


进一步的,本发明提供管花肉苁蓉苷B2和地黄苷A在制备治疗特发性间质性非要
的药物组合物中的用途。


优选的,所述管花肉苁蓉苷B2和地黄苷A的质量?#20219;?-5∶6-10;更优选的,所述管
花肉苁蓉苷B2和地黄苷A的质量?#20219;?-4∶7-9;最优选的,所述管花肉苁蓉苷B2和地黄苷A
的质量?#20219;?∶8。


本发明有益效果


本发明发明人深入研究了苯乙?#26550;?#31867;化合物对特发性间质性肺炎的治疗效果,并
筛选得到了具有优异的治疗特发性间质性肺炎效果的苯乙?#26550;?#31867;化合物:肉苁蓉苷A、肉苁
蓉苷B、肉苁蓉苷C、盐生肉苁蓉苷A、盐生肉苁蓉苷B、管花肉苁蓉苷B1、管花肉苁蓉苷B2、管
花肉苁蓉苷C1、管花肉苁蓉苷C2,其中尤其以管花肉苁蓉苷B2治疗效果最优优异。为?#31169;?#19968;
步提高管花肉苁蓉苷B2治疗特发性间质性肺炎的治疗效果,发明人研究了管花肉苁蓉苷B2
与其药物联合治疗特发性间质性肺炎的效果,并发现了管花肉苁蓉苷B2与环烯醚萜类化合
物,尤其是与地黄苷A具有协同增效的治疗特发性间质性肺炎的效果,从而可广泛应用于特
发性间质性肺炎的预防和治疗。


具体实施方式


在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。


实施例1:一种治疗特发性间质性肺炎的胶囊剂


肉苁蓉苷A 13份、糖粉30份、糊精50份、10%淀粉浆10份、硬脂酸镁适量,按照以下
方法制备:


(1)粉碎:按量称取各原料后,将苯肉苁蓉苷粉碎过60?#21487;福?#24471;粉末,备用;


(2)制剂:在步骤(1)所得粉末中加入配方量的糖粉、糊精和10%淀粉浆制软材,湿
法制粒,干燥后整粒,添加硬脂酸镁混合均匀后填充值明胶胶囊壳,即得本发明治疗特发性
间质性肺炎的胶囊剂。


实施例2-10:一种治疗特发性间质性肺炎的胶囊剂












按照实施例1所述方法制备实施例2-10所述的治疗特发性间质性肺炎的胶囊剂。


实施例11:一种治疗特发性间质性肺炎的的粉末吸入剂


管花肉苁蓉苷B2 5份、地黄苷A 8份、?#20107;?#31958;醇50份、乳糖39份、吐温-80 1份、维生
素E 1份,按照以下方法制备:


(1)粉碎:将管花肉苁蓉苷B2、地黄苷A分别过100?#21487;福?#28151;合均匀得混合粉,备用;


(2)制剂:在步骤(1)所得混合物加入?#20107;?#31958;醇、乳糖、吐温-80后,制软材,干燥后
过30?#21487;?#25972;粒,添加维生素E混合均有后,灌装即得本发明治疗特发性间质性肺炎的粉末吸
入剂弥。


效果例1:本发明药物组合物对博来霉素致大鼠肺?#23435;?#21270;的影响


1.1实验药物:


本发明实施例1-10的药物组合物;


地塞米松;


地黄苷A、地黄苷B。


1.2实验方法


1.2.1造模


4周龄雄性SD大鼠75只,体重70-90g,随机?#27835;?2组,每组5只,具体为空白组、模型
组、实施例1-10组,除空白组外,其余各组大鼠由气管注入博来霉素生理盐水溶?#28023;?#21338;来霉
素注入量为5mg/Kg体重,注入体积均为0.3mL,注入后,以大鼠直立位进行左?#20197;?5℃的摇
晃3-4次,空白组注入等体积的生理盐水,并以同样方式进行摇晃。


1.2.2给药


实施例1-10各组药物分别添加1倍量的生理盐水配制为混悬?#28023;?#22320;塞米松、地黄苷
A和地黄苷B灌胃药物组成均为分别使用等量的地塞米松、地黄苷A和地黄苷B替换实施例1
中的肉苁蓉苷A,空白组灌胃药物组成为使用等量糖粉替换实施例1中的肉苁蓉苷A。造模第
2天开始灌胃给药,灌胃体积均为0.4mL,连续给药21天。


1.2.3测量肺重?#29976;?br>

末?#32963;?#33647;2h后,大鼠称重(g)后断颈处死,分离肺组织,清除肺组织表面残留的液
体后称重(mg)计算大鼠的肺重?#29976;?#20855;体实验结果见表1,其中:


肺重?#29976;?#32954;重量(mg)/大鼠体重(g)。


1.3实验结果


应用统计软件SPSS的多因素方差?#27835;?#27169;块进行数据?#27835;觶?#20854;中当P<0.05?#21271;?#31034;
差异有统计学意义。


表1本发明药物组合物对博来霉素致大鼠肺?#23435;?#21270;的影响












组别


体重(g)


肺重量(mg)


肺重?#29976;?br>



空白组


237.54±18.37


1324.31±168.42


5.58




模型组


175.17±11.53##


1469.48±189.57##


8.39




实施例1


193.22±15.43*


1387.52±154.28*


7.18




实施例2


186.43±16.88


1364.72±126.36*


7.32




实施例3


195.05±17.16*


1403.21±186.24


7.19




实施例4


181.52±15.49


1334.19±177.23**


7.35




实施例5


194.83±13.71*


1415.68±177.39


7.27




实施例6


187.94±16.53


1341.94±147.33**


7.14




实施例7


202.37±15.89**


1376.45±167.91*


6.80




实施例8


216.54±13.83**


1368.37±176.54*


6.32




实施例9


221.78±15.46**


1337.28±158.27**


6.03




实施例10


209.53±16.17**


1376.39±167.82*


6.57




地塞米松


199.65±14.83*


1322.17±172.34**


6.62




地黄苷A


181.62±14.32


1417.58±144.82


7.81




地黄苷B


186.44±17.12


1431.54±173.58


7.68






与空白组比较,##P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。


表1实验结果显示了,模型组大鼠经气管注入博来霉素后至验结束,体重增速明显
低于空白组,肺重量明显增加,肺重?#29976;?#22686;加了约50%,显示了气管注入博来霉素导致了大
鼠肺组织的?#23435;?#21270;。


灌胃实施例1-10及地塞米松、地黄苷A和地黄苷B后,相对于模型组大鼠,各实验组
大鼠的肺重?#29976;?#22343;呈现了一定程度的?#26723;停?#20854;?#24615;?#21333;活性成分的实施例1-7及地塞米松、地
黄苷A和地黄苷B中,以地塞米松和实施例7组?#26723;?#25928;果最为明显,显示了地塞米松和管花肉
苁蓉苷B2均具有优异的治疗博来霉素导致的肺组织?#23435;?#21270;的效果;而包含双活成分的实施
例8-10组的肺重?#29976;档?#37327;均优于各单活性组?#26723;?#37327;,显示将官黄肉苁蓉苷B2与地塞米
松、地黄苷A、地黄苷B组合后其?#31181;?#21338;来霉素导致的肺组织?#23435;?#21270;的效果均呈现了一定程
度的增强,其中尤其以实施例9的管花肉苁蓉苷B2与地黄苷A组合的肺重?#29976;档?#25928;果最为
明显,不仅明显优于单独的管花肉苁蓉苷B2、地黄苷A,也明显优于管花肉苁蓉苷B2与地塞
米松和地黄苷B的组合,显示了花肉苁蓉苷B2与地黄苷A具有协同增效的?#31181;?#21338;来霉素导致
的肺组织?#23435;?#21270;的效果。


以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对
在此公开的实施方案可进行并?#40644;?#31163;本发明范畴和精神的改进和变化。


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