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一种邻氟苯甲醛的制备方法.pdf

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一种 邻氟苯 甲醛 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201910033467

申请日:

20190114

公开号:

CN109627154A

公开日:

20190416

当前法律状态:

公开

有效性:

审中

法?#19978;?#24773;: 公开
IPC分类号: C07C47/55;C07C45/00 主分类号: C07C47/55;C07C45/00
申请人: 国药集团化学试剂有限公司
发明人: 郭建国;凌芳;秦建国;宋忠哲
地址: 200072 上海市静安区沪太路801号1幢
优先权:
专利代理机构: 32231 代理人: 高姗
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法律状态
申请(专利)号:

CN201910033467

授权公告号:

法律状态公告日:

20190416

法律状态类?#20572;?/td>

公开

摘要

本发明涉及医药中间体合成技术领域,尤其是一种邻氟苯甲醛的制备方法,包括以下步骤:甲酸丙酯溶于无水四氢呋喃中,得溶液A;邻氟溴苯溶于无水四氢呋喃中,得溶液B;将无水氯化锂和镁?#24230;?#21453;应瓶中,加入无水四氢呋喃,加热至微沸,滴加二溴乙烷引发反应;回流下,将溶液B加入反应瓶中;投料完毕,?#28404;攏?#28982;后滴加溶液A;投料完毕,继续反应一段时间;?#28404;攏?#31232;盐酸淬灭,后处理,真?#29031;?#39311;精制,得1?苯基?2?丁酮。本发明方法在制备格氏试剂时通过加入氯化锂形成稳定?#19968;?#24615;较低苄基镁锂氯化物;甲酸丙酯与其反应可控,只和一个活性较低苄基镁锂氯化物反应,使反应停留在醛阶段,而不是进一步到醇的阶段。

权利要求书

1.一种邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: (1)甲酸丙酯溶于无水四氢呋喃中,得溶液A; (2)邻氟溴苯溶于无水四氢呋喃中,得溶液B; (3)将无水氯化锂和镁?#24230;?#21453;应瓶中,加入无水四氢呋喃,加热至微沸,滴加二溴乙烷引发反应; (4)回流下,将溶液B滴加到反应瓶中; (5)投料完毕,?#28404;攏?#28982;后滴加溶液A;投料完毕,继续反应一段时间; (6)?#28404;攏?#31232;盐酸淬灭,后处理,真?#29031;?#39311;精制,得1-苯基-2-丁酮。 2.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(1)中甲酸丙酯的用量为1~1.5mol,步骤(1)中无水四氢呋喃的用量为100~200ml。 3.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(2)中邻氟溴苯与步骤(1)中甲酸丙酯的摩尔比为1:1~1:1.5;步骤(2)中无水四氢呋喃的用量为150~250ml。 4.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(3)中无水氯化锂与步骤(2)中邻氟溴苯的摩尔比为1:1;步骤(3)中镁与步骤(2)中邻氟溴苯的摩尔比为1:1.15;步骤(3)中无水四氢呋喃的用量为30~70ml。 5.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(3)中微沸的温度为65℃;步骤(3)中滴加二溴乙烷的量为2ml。 6.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(4)中控制温度在63~67℃。 7.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(5)中?#28404;?#21040;20~30℃;溶液A投料完毕,继续反应0.5~1.5h。 8.根据权利要求1所述的邻氟苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(6)中?#28404;?#21040;10℃以下。

说明书


一种邻氟苯甲醛的制备方法
技术领域


本发明涉及医药中间体合成领域,具体领域为一种邻氟苯甲醛的制备方法。


背景技术


邻氟苯甲醛是一种重要的有机合成中间体,在医药、染料、农药等方面有广泛应
用。在医药方面,可用于多种药物如降压药、解?#26085;?#30171;消炎药、抗癌药、肌肉放松药等合成。
在染料合成中,以其为原料合成的新型染料具有光泽艳丽、耐晒、耐水和有机溶剂等优良性
能;在农药生产中,以其为原料合成的农药与传统农药相比具有生物活性高、药效持久、副
作用小等特点。


当前邻氟苯甲醛的工业合成法有以下几种:


(1)邻氟甲苯氯化水解法


在化学方法中,邻氟苯甲醛合成的最传统的工艺,就是邻氟甲苯氯化水解法,它是
在催化剂的作用下将邻氟甲苯侧链氯化制成邻氟二?#28342;校?#28982;后在水解催化剂作用?#28388;?#35299;,
生成邻氟苯甲醛。该方法在生产,由于氯化深度的不同,导致氯化的结果也不同,往往在氯
化时会出现不同程度的副产物。并且,水解反应大多采用浓硫酸催化,收率仅为80%左右,
且产生大量的废酸,严重污染环境。


(2)邻甲苯胺合成法


该方法是以邻甲苯胺为原料,通过西曼反应,再经氯化水解制备邻氟苯甲醛。该方
法虽然原料易得,但是合成步骤繁多,并?#20057;?#28982;回归到邻氟甲苯氯化制备邻氟苯甲醛的路
线上来,使得邻氟苯甲醛的使用?#27573;?#22823;幅缩减,并不适用于大规模的工业化生产。


(3)采用特定结构的管式反应器进行邻氟甲苯连续氧化制备邻氟苯甲醛


以邻氟甲苯为原料,光催化氯代生成邻氟二氯代甲苯,而后水解制备邻氟苯甲醛。


以上方法存在以下问题:首先,大规模的氯化,就使得邻氟苯甲醛的使用?#27573;?#34987;缩
减,一些高端行业就无法使用;其次,大规模水解需要消耗大量的催化剂,并且产生大量的
废酸、废水,对环境造成严重的污染;最后,繁琐的工艺步骤,使得生产成本大幅增加;采用
?#21496;?#27602;的、国家严格管控的氯气,采用了国家限制的重氮化反应和光氯化反应。


发明内容


本发明的目的在于提供一种邻氟苯甲醛的新的制备方法,避免了采用剧毒的、国
家严格管控的氯气,避免了重氮化反应和光氯化反应;使中小型化制备醛类化学品开辟了
一个简便、有效和相对绿色的途?#19969;?br>

为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:


一种邻氟苯甲醛的制备方法,包括以下步骤:


(1)甲酸丙酯溶于无水四氢呋喃中,得溶液A;


(2)邻氟溴苯溶于无水四氢呋喃中,得溶液B;


(3)将无水氯化锂和镁?#24230;?#21453;应瓶中,加入无水四氢呋喃,加热至微沸,滴加二溴
乙烷引发反应;


(4)回流下,将溶液B滴加到反应瓶中;


(5)投料完毕,?#28404;攏?#28982;后滴加溶液A;投料完毕,继续反应一段时间;


(6)?#28404;攏?#31232;盐酸淬灭,后处理,真?#29031;?#39311;精制,得1-苯基-2-丁酮。


其中,步骤(1)中甲酸丙酯的用量为1~1.5mol,优选为1.25mol;步骤(1)中无水四
氢呋喃的用量为100~200ml,优选为150ml。


其中,步骤(2)中邻氟溴苯与步骤(1)中甲酸丙酯的摩尔比为1:1~1:1.5,优选为
1:1.25;步骤(2)中无水四氢呋喃的用量为150~250ml,优选为200ml。


其中,步骤(3)中无水氯化锂与步骤(2)中邻氟溴苯的摩尔比为1:1;步骤(3)中镁
与步骤(2)中邻氟溴苯的摩尔比为1:1.15;步骤(3)中无水四氢呋喃的用量为30~70ml,优
选为50ml。


其中,步骤(3)中微沸的温度为65℃;步骤(3)中滴加二溴乙烷的量为2ml。


其中,步骤(4)中控制温度在63~67℃。


其中,步骤(5)中?#28404;?#21040;20~30℃;溶液A投料完毕,继续反应0.5~1.5h,优选为
1h。


其中,步骤(6)中?#28404;?#21040;10℃以下。


反应方程式如下:







与现有技术相比,本发明的有益效果是:


(1)本发明方法在制备格氏试剂时通过加入氯化锂形成稳定?#19968;?#24615;较低苄基镁锂
氯化物;


(2)甲酸丙酯与其反应可控:只和一个活性较低苄基镁锂氯化物反应,使反应停留
在醛阶段,而不是进一步到醇的阶段。


具体实施方式


下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施
例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通
技术人员在没有做出创造性?#25237;?#21069;提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范
围。


实施例1


一种邻氟苯甲醛的制备方法,包括以下步骤:


(1)1.25摩尔甲酸丙酯溶于150ml无水四氢呋喃中,得溶液A。


(2)1摩尔邻氟溴苯溶于200ml无水四氢呋喃中,的溶液B。


(3)1摩尔无水氯化锂和1.15摩尔镁?#24230;?#21453;应瓶中,加入50ml无水四氢呋喃,加热
至微沸(约65℃),滴加2ml二溴乙烷引发反应。


(4)回流下,溶液B滴加到上述反应瓶中,过程中控制温度在63~67℃。


(5)投料毕,?#28404;?#21040;20~30℃,滴加溶液1;投料毕反应1小时。


(6)?#28404;?#21040;10℃以下,稀盐酸淬灭,后处理,真?#29031;?#39311;精制。


(7)得到邻氟苯甲醛113.5g,含量98.6%,收率90%。


实施例2


一种邻氟苯甲醛的制备方法,包括以下步骤:


(1)1摩尔甲酸丙酯溶于100ml无水四氢呋喃中,得溶液A。


(2)1摩尔邻氟溴苯溶于150ml无水四氢呋喃中,的溶液B。


(3)1摩尔无水氯化锂和1.15摩尔镁?#24230;?#21453;应瓶中,加入30ml无水四氢呋喃,加热
至微沸(约65℃),滴加2ml二溴乙烷引发反应。


(4)回流下,溶液B滴加到上述反应瓶中,过程中控制温度在63~67℃。


(5)投料毕,?#28404;?#21040;20~30℃,滴加溶液1;投料毕反应0.5小时。


(6)?#28404;?#21040;10℃以下,稀盐酸淬灭,后处理,真?#29031;?#39311;精制。


(7)得到邻氟苯甲醛110g,含量98.2%,收率86.9%。


实施例3


一种邻氟苯甲醛的制备方法,包括以下步骤:


(1)1.5摩尔甲酸丙酯溶于200ml无水四氢呋喃中,得溶液A。


(2)1摩尔邻氟溴苯溶于250ml无水四氢呋喃中,的溶液B。


(3)1摩尔无水氯化锂和1.15摩尔镁?#24230;?#21453;应瓶中,加入70ml无水四氢呋喃,加热
至微沸(约65℃),滴加2ml二溴乙烷引发反应。


(4)回流下,溶液B滴加到上述反应瓶中,过程中控制温度在63~67℃。


(5)投料毕,?#28404;?#21040;20~30℃,滴加溶液1;投料毕反应1.5小时。


(6)?#28404;?#21040;10℃以下,稀盐酸淬灭,后处理,真?#29031;?#39311;精制。


(7)得到邻氟苯甲醛115g,含量98.5%,收率91.1%。


尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以
理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换
和变?#20572;?#26412;发明的?#27573;?#30001;所附权利要求及其等同物限定。


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